CN102145003B - 含难溶性药物的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有有效量的难溶性的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物，其包含以下重量比的组分：主药∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶8～7000∶0～460∶0～150∶0～150，其中至少含有增溶剂和吸收促进剂中的一种。有效量是指相当于0.05mg～80mg的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重0.8克～4.2克；本发明的药物组合物通过口服或直肠给药，不但可以克服传统口服给药、注射剂全身给药疗效差、毒副作用大，和局部注射给药副作用大、病人依从性差的缺点，而且可以提高药物作用的持续时间，为医护人员和患者提供更好的治疗手段；生产工艺简单，适合工业化批量生产。

Description

含难溶性药物的药用组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含有α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的(直肠)给药组合物，以及该组合物在制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用。

背景技术

导致排尿障碍的疾病被大致分为：尿道器质性闭塞(包括以良性前列腺增生为首的尿道狭窄)、排尿神经支配异常、下尿路综合征(LUTS，包括前列腺炎、前列腺疼痛、排尿困难症、膀胱颈硬化症、膀胱颈闭塞症、尿道综合征、逼尿肌-括约肌协同障碍、膀胱不稳定、慢性膀胱炎、Hinman综合征、福勒综合征、心理性排尿障碍、药物性排尿障碍、因年龄关系而引起的排尿障碍等，也包括女性的排尿障碍)。

良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy，BPH)是男性老年人排尿障碍的常见原因。随着人口老龄化，BPH发生率随之迅速增加。肉眼所见的BPH(大体BPH)发生率50～59岁为20％，60～69岁为35％，70～79岁为43％。

前列腺增生药物治疗主要包括：α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、或者前二者的联合用药。

α-受体阻滞剂：研究发现前列腺体、包膜及膀胱颈部含有丰富的α-肾上腺素能受体(特别是α1-受体)，人体前列腺对肾上腺素的敏感性比较高，任何引起交感神经兴奋的刺激都可导致前列腺增生的患者发生急性尿潴留。α-受体阻滞剂可以使前列腺及膀胱颈平滑肌松弛、尿道闭合压下降，而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而改善梗阻症状、缓解排尿困难。用药后起效快，一般用药3～5日后很多病人夜尿、尿频、尿急迫等症状会明显得到改善。这类药物只能暂时性改善临床症状，不能抑制前列腺的增生，更不能使增生肥大的前列腺缩小，而且长期使用会出现耐受现象，即药物作用减弱或消失。已批准上市的这类药物较多，难溶于水的包括多沙唑嗪(Doxazosin)、坦索罗辛(Tamsulosin)、西罗多辛(Silodosin)等。

5α-还原酶抑制剂：BPH的病因和发病机制尚未完全阐明，已知雄激素在BPH的发生中起主要作用。睾丸分泌的雄激素为睾酮，BPH的大小与血清睾酮的高低成正比。睾酮在前列腺细胞内经5α-还原酶转化为双氢睾酮，双氢睾酮与雄激素受体结合形成复合物，该复合物可直接调节细胞的基因表达和蛋白质合成，现在认为双氢睾酮在前列腺内的聚积是引起前列腺增生的原因。5α-还原酶抑制剂主要通过抑制5α-还原酶，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化，达到治疗前列腺增生的目的。这类药物的作用特点是起效慢但作用持久，长期使用后可能从根本上抑制前列腺的增生，以5α-还原酶抑制剂为主的药物治疗已代替了前列腺经尿道切除术使患者免于手术痛苦。已批准上市的这类药物较少且基本难溶于水，如非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。

联合用药：有些BPH病人不适合单独使用α-阻滞剂，一是表现为巨大前列腺、二是年龄太大，由于这些病人对药物的耐受性差并且α-阻滞剂对于巨大前列腺而言其作用并不大。其治疗应该首选5α-还原酶抑制剂，为改善症状可联用α-阻滞剂；此外，联合治疗能降低急性尿潴留的长期危险度和手术需求。已批准上市的联合用药均为难溶性药物组合，如：非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+坦索罗辛，较新的组合度他雄胺+西罗多辛。

上述已批准上市的α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂的化学信息如下：

这些药物或其药用前体、活性代谢产物，和它们可药用的各种异构体和晶型及其盐、酯和水合物等，均具有几乎相同的作用：治疗或缓解因前列腺增生等引起的排尿障碍。

现今α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂的已上市剂型包括硬/软胶囊、片、注射剂，多沙唑嗪缓释片、坦索罗辛缓释胶囊；相关专利，如CN1694867C、CN1726028C、CN101048376A、CN101103961A、CN101108182A中公开的剂型包括胶囊、片、溶液、混悬液，这些剂型的给药方法都仅限于注射、口服，存在明显的局限：

注射给药：如果药物进入体循环，输送到阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织的药量有限、速度较慢、持续时间短，所以分布在这些靶器官/组织的浓度低、疗效差、起效慢、维持时间短；如果是局部注射给药(如前列腺内注射药物、经输精管推注药物)更是给病人带来痛苦，还会有血尿、血精、前列腺脓肿、排尿困难、疼痛等不良后果。

口服给药：全部或部分的药物都要经过消化道尤其是吸收后经过肝脏代谢，所以不可避免地既增加肝脏负担和肝损害，也存在生物利用度问题、毒副作用问题；药物吸收进入体循环后的问题跟注射给药全身作用相同。

口服给药的生物利用度较低。多沙唑嗪、西罗多辛、非那雄胺、度他雄胺的溶解度由难溶至不溶，其生物利用度均较低(西罗多辛的生物利用度就仅为32％)。若要增大剂量、提高疗效，必然会导致毒副作用问题、经济问题。

口服给药的吸收不规则。美国FDA批准的说明书中，说明度他雄胺受食物影响其血药浓度峰值可降低10％～15％，强调西罗多辛的药动学性质严重受食物影响(血药浓度峰值、生物利用度分别改变18～43％、4～49％)且应与食物同服以降低毒副反应。

口服给药的起效较慢。由于药物吸收进入体循环后才“长途”输送到靶器官/组织(如阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织)，所以起效较慢。

口服普通制剂的药效维持时间较短。口服普通制剂使(靶器官/组织)血药浓度维持在治疗窗范围的时间较短。

口服的全身给药，对某些靶器官/组织(如阴茎、前列腺)的疗效更是难以保障。因为一是通过全身体循环输送到靶器官/组织的药物浓度低(西罗多辛、度他雄胺的平均稳态分布容积分别高达49.5L、300～500L，显示其有广泛的组织分布且差异很大)。二是主要靶器官的血流弱。阴茎在没有刺激时的血流较弱。前列腺体则由一层致密且坚韧的被膜包裹，被膜由坚韧的结缔组织和平滑肌组成，其外还有一层前列腺筋膜。腺泡之间的间质由结缔组织和平滑肌组成并与被膜相连，药物先要通过被膜和腺泡之间的间质，然后再通过跨膜转运进人腺泡。由于这层磷脂膜(血-前列腺屏障)的存在，致使大多数药物很难渗透到前列腺液和组织中；又由于前列腺血液灌注本就相对较差，若前列腺体增生或发生炎症后其分泌物引流不畅则体液循环更差。

口服的全身给药，会带来全身性的毒副作用。α-受体阻滞剂也具有舒张血管降低血压作用；5α-还原酶抑制剂也具有全身性的抗雄激素作用。所以，全身给药不可避免地会产生全身性的毒副作用。

因此，单纯的口服全身或局部注射给药并非理想的给药途径和方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种包含有效量的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物。该组合物可以口服，也可以经直肠给药在直肠周围的器官和/或组织产生较高的药物浓度，具有较高的生物利用度和给药靶向性以提高安全性和有效性，可用于制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生引起的排尿障碍)的药物。

根据本发明的一个方面，提供的通过直肠给药的药物组合物包含作为药效成分的α-受体阻滞剂或5α-还原酶抑制剂、或者二者的结合，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明中，α-受体阻滞剂包括多沙唑嗪、西罗多辛、坦索罗辛；5α-还原酶抑制剂包括非那雄胺、度他雄胺；所述二者的结合可以是上述活性化合物的任意结合，包括非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+西罗多辛等。其中，所述作为药效成分的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂还包括上述母体化合物的药用前体、活性代谢产物，以及它们的可药用的各种异构体和各种晶型及其盐、酯、水合物或其他衍生物。其中，药效成分的有效量是指相当于0.05mg～80mg的上述母体化合物，每单位制剂重0.8克～4.2克。优选地，所述药物组合物包含有效量相当于0.25mg～40mg的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重1.2～3克。

为了克服现有给药途径和相应剂型在治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生引起的排尿障碍)时的缺陷，本发明运用高生物利用度的固体分散技术和设计理念，设计了特别适于通过直肠给药的含α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物。

在直肠给药途径中，药效成分到达靶器官/组织发挥作用必须经过如下过程：从制剂中释放----透过直肠粘膜----扩散或通过直肠下静脉和直肠淋巴输送到靶器官/组织周围----透过生物膜进入靶器官/组织。其中药效成分从制剂中释放、扩散到靶器官/组织周围都需要药物在直肠内液体、体液中有较好的溶解度，药物透过直肠粘膜、透过生物膜进入靶器官/组织都需要药物有较好的透过生物膜的能力；然而，由于某些活性成分难溶于水，而且机体器官，如阴茎、前列腺，由于血流弱或被致密且坚韧的被膜包裹，致使大多数药物很难输送到或渗透到前列腺液和组织中。其次，某些α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂(如多沙唑嗪、非那雄胺)需要通过在制剂中缓慢释放来维持药效；而且本发明涉及的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂(如多沙唑嗪、西罗多辛、非那雄胺、度他雄胺)都难溶于水、起效时间长，需要通过在制剂中增溶、速释来提高药效。

本发明提供的药物组合物有效地解决了上述问题，所述组合物中含有的基质除普通基质(含稀释剂、赋形剂)外，还可选择含速融型和/或迟溶型基质；而且为了使活性成分从制剂中释放进入直肠液、透过直肠粘膜、透过生物膜进入靶器官/组织，本发明特别在制剂处方中加入增溶剂和吸收促进剂中的至少一种。

本发明所述的“增溶剂”是指可以促进α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂在体内溶解的物质，不仅包括常规使用的增溶剂，还包括与增溶剂具有相似作用的助溶剂和潜溶剂，其可以为选自聚乙二醇甘油酯(PGG类，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯等)、聚甘油油酸酯、聚乙二醇660-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、苄泽(Brij)、卖泽(Myrj)、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酯、聚维酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、环糊精、尿素、多羟基烃、多羧基酸及其盐中的一种或多种。优选使用的增溶剂为选自聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、吐温、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、水杨酸、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。经反复实验，本发明尤其优选的增溶剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、吐温61、吐温80、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、水杨酸、十二烷基硫酸钠的一种或多种。

本发明的吸收促进剂，可以为选自聚乙二醇甘油酯、EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、(亚)油酸及其盐、水杨酸及其盐、磷脂、双氯芬酸、乙酰胺、亚麻酸、甘氨酸、N-酰基胶原肽、氮酮、薄荷脑中的一种或多种。优选使用的吸收促进剂为油酸聚乙二醇甘油酯、EDTA-2Na、水杨酸、卵磷脂、甘氨酸、氮酮、胆酸、柠檬酸、油酸中的一种或多种。本发明中尤其优选的吸收促进剂为选自油酸聚乙二醇甘油酯、EDTA-2Na、磷脂、氮酮、胆酸、油酸的一种或多种。

作为药物组合物的基质可选择亲脂性基质或亲水性基质中的一种或多种。所述亲脂性基质包括混合脂肪酸甘油酯、半合成脂肪酸甘油酯，油脂如可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、(氢化)植物油，类脂如羊毛脂，烃类如蜡和凡士林，多元醇(酯)，硅酮等；其中低熔点有利于制剂融化、药物迅速释放、使药物快速起效的，本发明称之为速融型基质。所述亲水性基质包括明胶、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、卖泽、吐温、海藻酸、壳聚糖、纤维素类等；其中较高粘度或水化慢有利于制剂缓慢溶化、药物缓慢持续释放、延长药效作用时间的，本发明称之为迟溶型基质；其中有乳化功能有利于药物迅速释放快速起效的，本发明称之为乳化型基质。本发明优选的基质为选自混合脂肪酸甘油酯、半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、(氢化)植物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、卡波姆、卖泽、吐温中的一种或多种，尤其优选的基质为选自混合脂肪酸甘油脂、可可豆脂、香果脂、氢化椰子油、卡波姆974P、Poloxamer215、Myri52、吐温61的一种或多种。

本发明的药物组合物中进一步包含附加剂。所述附加剂可以是二氧化硅、微晶纤维素、叔丁基羟茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸、生育酚、亚硫酸盐、半胱氨酸、没食子酸及其酯、蛋氨酸、羟苯乙酯、水、硬化剂或增稠剂如硬脂酸(铝)中的一种或多种。优选的附加剂为选自二氧化硅、微晶纤维素、BHA、BHT、对羟基苯甲酸乙酯、生育酚、半胱氨酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠中的一种或多种。

此外，本发明的药物组合物还可以进一步含有释放度调节剂、pH调节剂、以及具有增溶、吸收促进作用的其他辅料。

本发明的药物组合物典型地包含以下重量比的组分：α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂(主药)∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶8～7000∶0～460∶0～150∶0～150；优选为1∶8～4000∶0～85∶0～20∶0.005～110。

优选地，当主药为多沙唑嗪时，药物组合物包含以下重量比的组分：多沙唑嗪∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶58～6650∶0～370∶0～150∶0.7～36；当主药为西罗多辛时，药物组合物包含以下重量比的组分：西罗多辛∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶125～735∶15～80∶19～35∶0～150；当主药为非那雄胺时，药物组合物包含以下重量比的组分：非那雄胺∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶8～7000∶0～460∶0～40∶0.005～115；当主药为度他雄胺时，药物组合物包含以下重量比的组分：度他雄胺∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶116～81470∶12～1680∶6.5～840∶8～15。

根据本发明的一方面，还提供上述含有α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物经直肠靶向给药的方法，通过将所述药效成分制备成有利于直肠释放或吸收的制剂形式，在直肠下部距离靶器官/组织就近给药，释放出的药物渗透或通过直肠下静脉和直肠淋巴系统直接进入直肠周围器官/组织，使得药物在这些靶器官/组织集聚较高浓度、产生较好疗效。本发明的药物组合物可制备成栓剂、膏剂、胶囊栓、(口服)颗粒剂等多种剂型，尤其优选制备成栓剂形式。

至于用药剂量，欲起全身作用的栓剂的剂量一般为口服剂量的0.5～2倍(《药剂学》(第三版)，中国药科大学药剂教研室编著，人民卫生出版社，2002年，第878页)。考虑到本专利中栓剂的给药途径离靶器官/组织较近，药物在分布到全身前先在靶器官/组织区域积蓄有较高浓度，因此最低起效剂量可能比欲起全身作用的更小。因此，本发明中所述药用剂量范围为：多沙唑嗪为0.5mg～32mg，优选地为1mg～16mg；西罗多辛为2mg～40mg，优选地为4mg～20mg；非那雄胺为0.5mg～160mg，优选地为1mg～80mg；度他雄胺为0.05mg～10mg，优选地为0.1mg～5mg；它们的药用前体、活性代谢产物，及它们的可药用的各种异构体和各种晶型及其盐、酯和水合物作为药效成分时，剂量范围相当于以上母体的量。

本发明的药物组合物通过直肠给药时，具有以下优势：

1、克服了口服给药时药物要经过消化道尤其是吸收后经过肝脏的代谢，所以避免了药物在消化道的降解和在肝脏的“首过效应”问题、对消化道局部和对全身的毒副作用问题、药物吸收不规则问题；

2、克服了药物进入体循环后才输送到阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织，而是在直肠下部距离靶器官/组织就近靶向给药，释放出的药物渗透或通过直肠下静脉和直肠淋巴系统直接进入直肠周围器官/组织，所以药物在这些靶器官/组织集聚较高浓度、产生较好疗效；

3、克服了口服全身给药、局部注射给药(如阴茎或前列腺内注射药物、经输精管推注药物)给病人带来的痛苦和全身性不良后果，具有速效、长效、高效、携带使用方便(有利于保护患者隐私)、无痛苦等优点，患者的用药顺应性高；

4、运用高生物利用度的长效固体分散技术和设计理念、按照常规方法制备，实用性强、生产效率高、成本较低、有利于工业化生产和环境保护；

5、运用高生物利用度的长效固体分散技术，药物分子在制剂中分散度高，溶解迅速、稳定性好。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。

以下材料如无特别说明，均为市售购买。

实施例1栓剂A的制备

1、处方A(100枚栓剂的量)

2、栓剂A的制法

1)取处方中主药过200目筛，其它固体物料无特别说明则过100目筛；

2)基质在45～80℃熔融、过滤、灭菌；处方量的主药与增(助、潜)溶剂和/或吸收促进剂混溶或适当加热熔融成液体分散体；

3)称取处方量的上述融化的基质于保温45～55℃、搅拌下加入处方量的其它辅料并混合均匀，继续在搅拌下加入上述含主药的液体分散体，在保温条件下充分混匀，得到全料混合物；

4)将上述全料混合物于40～45℃保温下注模，制得的栓剂于5～20℃冷却30分钟，所得栓剂中的药物分子高度分散于固体辅料中；

5)将所得栓剂封口，成品检验、包装、入库。

实施例2栓剂B的制备

1、处方B(100枚栓剂的量)

2、栓剂B的制法

同实施例1。

实施例3栓剂C的制备

1、处方C(100枚栓剂的量)

2、栓剂C的制法

同实施例1。

实施例4栓剂D的制备

1、处方D(100枚栓剂的量)

2、栓剂D的制法

同实施例1。

实施例5栓剂E的制备

1、处方E(100枚栓剂的量)

2、栓剂E的制法

同实施例1。

实施例6栓剂F的制备

1、处方F(100枚栓剂的量)

2、栓剂F的制法

同实施例1。

实施例7栓剂G的制备

1、处方G(100枚栓剂的量)

2、栓剂G的制法

同实施例1。

实施例8栓剂H的制备

1、处方H(100枚栓剂的量)

2、栓剂H的制法

同实施例1。

实施例9栓剂I的制备

1、处方I(100枚栓剂的量)

2、栓剂I的制法

同实施例1。

实施例10栓剂J的制备

1、处方J(100枚栓剂的量)

2、栓剂J的制法

同实施例1。

实施例11颗粒剂Kg和栓剂Ks的制备

1、处方K(100剂的量)

2、颗粒剂Kg的制法

1)取处方中主药过200目筛，其它固体物料无特别说明则过100目筛；

2)处方量的主药先后与增(助、潜)溶剂和吸收促进剂充分混和成分散体，必要时稍温热；

3)在搅拌下加入处方量的附加剂并混合均匀(必要时稍温热)，过25目筛整粒，即得颗粒Kg(所得颗粒中的药物分子高度分散于固体辅料中)；

4)0.5245g(作为1个制剂单元重量)颗粒Kg相当于含度他雄胺0.5mg、西罗多辛8mg，可按常规方法包装，例如装入胶囊或铝塑袋等。

3、栓剂Ks的制法

1)基质在45～80℃熔融、过滤、灭菌；

2)称取处方量的上述融化的基质于保温45～55℃、搅拌下加入上述方法制得的颗粒Kg，在保温条件下充分混匀，必要时均质，得到全料混合物；

3)将上述全料混合物于40～45℃保温下注模，制得的栓剂于5～20℃冷却30分钟(所得栓剂中的药物(分子)高度分散于固体辅料中)；

4)将所得栓剂Ks封口，成品检验、包装、入库。

实施例12栓剂L的制备

1、处方L(100枚栓剂的量)

2、栓剂L的制法

同实施例1。

实施例13药效试验：样品对前列腺增生去势大鼠的治疗作用

将SD雄性大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，在无菌条件下经阴囊手术摘除双侧睾丸。自然恢复7天后，取其中8只大鼠作为手术对照组，连续28天皮下注射橄榄油0.1ml/天；其余大鼠连续28天皮下注射溶解于橄榄油的丙酸睾酮0.5mg/天(0.1ml)，制造前列腺增生及其伴发的排尿障碍大鼠模型。

将造模后的大鼠随机分组，每组8只，按照表中的给药方案连续给药14天，其中手术对照组和模型对照组给予纯基质空白栓。于最后一次给药后禁食24h，称量体重，麻醉后于耻骨联合上缘切开皮肤暴露膀胱，一根导管接压力换能器测量膀胱内压力、另一根导管接灌注泵管测量膀胱容量。测量结束后处死大鼠，分离前列腺称其湿重。以前列腺指数PI值及膀胱内压力为前列腺增生指标，以膀胱内压力和膀胱容量为排尿障碍监测指标。每组大鼠的指标测量结果均以(平均值±标准差)(X±S)表示，采用单因素方差分析和t检验进行数据分析。前列腺指数(PI)＝前列腺湿重(mg)/体重(g)×100％。测量结果如表1所示。

表1：栓剂等样品对前列腺增生去势大鼠的作用(X±S，n＝8)[*1]

注：表示剂量为相当于每千克大鼠体重给予Xmg的主药；

2.*p＜0.01，与对照组相比；^▲p＜0.01，与模型组相比；p＜0.05，与模型组相比；^αp＜0.05，

与样品B对照栓组相比。

3.样品B对照栓：其处方是从样品B处方中将增(助、潜)溶剂和吸收促进剂去掉换

成等量的基质。

从表1可明显看出，对于改善BPH大鼠的症状、减轻前列腺增生的治疗效果，本发明的栓剂A、B、C、D、I、J、Ks、L样品组较接近或优于阳性组，样品Ks栓组接近或优于样品Kg颗粒组，均说明虽然阳性组、样品Kg颗粒组都显示具有一定药效，但栓剂直肠给药对治疗排尿障碍是更有效的给药剂型。

途径和方法；样品I、J、Kg、Ks、L都显示较好的药效，提示复方药物具有较好的治疗潜力；栓剂B优于样品B对照栓，说明栓剂中加入增溶剂和吸收促进剂使治疗效果更优。

需要说明的是，虽然栓剂A中没有专门的增溶剂，但作为栓剂基质的Poloxamer215、Tween-61均有一定的表面活性，在一定程度上充当了增溶剂的角色，两者的组合也很好地提高了主药的药效；栓剂C中虽没有专门的吸收促进剂，但作为基质的Myrj52、作为潜溶剂的TranscutolP均有一定的促进吸收作用，在一定程度上充当了吸收促进剂的角色，两者的组合也很好地提高了主药的药效。

实施例14释放度检查

分别取本发明的栓剂E(实施例5)、络欣平片(广东康美药业股份有限公司)，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/分钟，依法操作，在1小时、2小时、3小时和4小时时分别取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液，并即时在操作容器中补充37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)10ml。另精密称取经105℃干燥至恒重的甲磺酸多沙唑嗪对照品约25mg，置100ml量瓶中，加乙醇适量使溶解并用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在245nm的波长处分别测定吸收度，计算出每粒的溶出量。释放度检测结果见下表2。

分别取本发明的栓剂F(实施例6)、AVODART软胶囊(GlaxoSmithKline公司)，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以37℃含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/分钟，依法操作，在1小时、2小时、3小时和4小时时分别取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液，并即时在操作容器中补充37℃含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)10ml。精密量取供试品溶液100μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定[用150mm×4.6mm C18色谱柱；乙腈-水(6∶4)为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为210nm。调节主峰的保留时间约为10分钟，主峰与内标物峰的分离度应大于12。]；另取经105℃干燥2小时的度他雄胺对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为对照品溶液，依法操作。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。释放度检测结果见下表2。

分别取本发明的栓剂G(实施例7)、RAPAFLO胶囊(WatsonPharmaceuticals，Inc.)，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/分钟，依法操作，在1小时、2小时、3小时和4小时时分别取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液，并即时在操作容器中补充37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)10ml。精密量取供试品溶液100μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定[用Interstil ODS-3色谱柱，柱温约25℃；将3.9g二水合磷酸二氢钠和2.5ml磷酸水溶液(1∶20)溶解于水，用水稀释到1000ml，将此溶液与乙腈以5∶2的比例混合为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为270nm。调节主峰的保留时间约为7分钟。]；另取经60℃真空干燥4小时的西罗多辛对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液，依法操作。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。释放度检测结果见下表2。

分别取本发明的栓剂H(实施例8)、保列治片(杭州默沙东制药有限公司)，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)500ml为溶剂，转速为每分钟75转/分钟，依法操作，在1小时、2小时、3小时和4小时时分别取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液，并即时在操作容器中补充37℃含0.25％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.2)10ml。精密量取供试品溶液100μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定[用4.6mm×15cm填充5-μm L11的色谱柱，柱温约45℃；乙腈∶水(11∶9)为流动相；流速1.5ml/min；检测波长为220nm。]；另取经105℃干燥2小时的非那雄胺对照品适量，精密称定，加乙腈∶水(3∶7)溶解并稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液，依法操作。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。释放度检测结果见下表2。

本发明的颗粒Kg、栓剂Ks(实施例11)的释放度方法参照栓剂F和栓剂G的方法。释放度检测结果见下表2。

表2：释放度检测结果

*样品B对照栓：其处方是从样品B处方中将增(助、潜)溶剂和吸收促进剂除去，替换为等量的基质。

多沙唑嗪已有口服的缓释制剂上市；非那雄胺的消除半衰期只有6～8小时，所以有必要缓释以达到长效(一天一次)的目的。但是，多沙唑嗪、非那雄胺都微溶于水，所以在直肠给药制剂中既要增加其溶解度提高生物利用度又要控制其释放是研制的难点。

西罗多辛微溶于水、度他雄胺更是不溶于水，他们的消除半衰期都较长，所以使其增溶速释速效是其制剂的要点。

从表2的释放度检测结果可看出，栓剂E在1小时释药小于25％而4小时释药较完全，既有速释也有缓释的效果，这得益于处方中含有酸以调低内环境的pH值提高主药溶解度，同时含有增/潜溶剂加快主药释放又含有迟溶型基质具有缓释效果。栓剂H也有速释和缓释的效果，处方成分不同但原理是相似的。

栓剂F、栓剂G中药物溶出快而完全(接近国外上市品)，这得益于处方中含有速融型或乳化型基质和增溶剂；样品A对照栓虽同样含有速融型基质，但除去增(助、潜)溶剂导致释药很慢且不完全，说明处方中的增溶剂能使不易溶于水的主药更好地从栓剂中释放出来。

颗粒Kg、栓剂Ks中两种主药的释放度均较高，而且颗粒Kg的尤为明显。说明该处方设计合理，特别是中处方的增(助、潜)溶剂能同时对两种主药增溶速释，而颗粒Kg也可以作为口服给药。

以上各实施例中虽然主药不同，但各实施例处方有互相参照的功用，本领域技术人员还可根据本发明的描述设计出其他类似处方。

实施例15融变时限检查

将栓剂I、栓剂J、栓剂Ks、栓剂L分别按照融变时限检查法(中国药典2005年版二部附录XB)检查融变时限，每个处方的各3粒栓剂分别是在16～22分钟、8～10分钟、6～8分钟、15～20分钟全部融化或软化，满足了30分钟内融化的要求。栓剂J、特别是栓剂Ks融化快有利于药物速释，这得益于处方中含有速融型基质、增(助、潜)溶剂、微晶纤维素(助悬助崩解)的联合运用；而栓剂I、栓剂L软化慢但无硬心(造成患者的不适感)，可具有一定的缓释、长效作用，这是迟溶型基质、增(助、潜)溶剂等相配合的效果。

Claims (1)

1.一种药物组合物，由有效量的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂或其药学上可接受的药用前体、代谢物、晶型、异构体及其盐、酯、水合物或其衍生物，增溶剂和/或吸收促进剂组成，

所述α-受体阻滞剂为多沙唑嗪、西罗多辛或坦索罗辛；

所述5α-还原酶抑制剂为非那雄胺或度他雄胺；

所述组合物为栓剂，由以重量份计的下述组分组成：

或：

或：

或：

或：

或：

或：

或：