CN101559038A - 非那雄胺的固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种非那雄胺的固体脂质纳米粒，它包括如下重量份数的组分：1～10份非那雄胺、3～500份固体脂质材料、10～200份磷脂、10～100份乳化剂。本发明还公开了上述非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法。本发明的非那雄胺固体脂质纳米粒很好地解决了非那雄胺的难溶性、溶出度差、生物利用度低等方面的不足，有利于药物制剂的制备和提高质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种非那雄胺的固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
非那雄胺是一种四氮杂甾体化合物，具有竞争性和选择性抑制5-α还原酶活性，从而抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)而使前列腺消肿。本品临床用于治疗男性脱发，良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流以及改善良性前列腺增生带来的症状。
非那雄胺由美国Merck公司研制开发，我国于1994年批准该药进口，剂型主要为片剂、胶囊。由于非那雄胺水中不溶解，制剂规格小，其常规制剂片剂与胶囊工艺难度主要在于溶出度和含量均匀度往往达不到要求，从而影响了其疗效。在专利(公开号CN1989972A)中将氟罗沙星制成分散片，起效速度快；专利(公开号CN101327192A)中将非那雄胺制成软胶囊，能加快药物溶出速度，一定程度的提高了生物利用度，但是由于肝的首过效应比较强，生物利用度水平还是比较低。专利(公开号1965839A)中公开了非那雄胺的注射用缓释微球的制备方法，该剂型延长了药物作用时间，减少了用药次数，但是其中用到了有机溶剂，比较难以完全清除掉。专利(公开号CN1765356)公开了一种莪术醇固体脂质纳米粒及其制备方法，其中采用了有机溶剂溶解脂质材料及药物然后采用有机相注入水相减压浓缩，经高压均质处理，得到固体脂质纳米粒混悬液，但明显不足的是制备工艺较为复杂以及同样用到了有机溶剂所带来的一些毒性问题。目前，将非那雄胺制成固体脂质体纳米粒未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种非那雄胺的固体脂质纳米粒，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。
本发明还要解决的技术问题是提供上述非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法。
为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下：
一种非那雄胺的固体脂质纳米粒，它包括如下重量份数的组分：1～10份非那雄胺、3～500份固体脂质材料、10～200份磷脂、10～100份乳化剂。
其中，所述的固体脂质材料为硬脂酸、二十二酸单甘油酯、二十二酸双甘油酯、二十二酸三甘油酯和鲸酯腊棕榈酸酯中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为二十二酸单甘油酯、二十二酸双甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比2～3∶2～3∶1的混合物。固体脂质材料的优选重量份数为50～100份。
其中，所述的磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为脑磷脂。磷脂的优选重量份数为20～50份。
其中，所述的乳化剂为聚乙二醇、泊洛沙姆188和吐温80中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为泊洛沙姆188。乳化剂的优选重量份数为30～60份。
上述非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)在高于固体脂质材料熔点5～15℃的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将磷脂和乳化剂溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的2～3倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到的乳状液经高压均质循环乳化，再冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
步骤(2)中，所述的搅拌条件为800～1200rpm。
步骤(4)中，所述的搅拌条件为500～600rpm。
步骤(5)中，所述的高压均质循环乳化次数为两次，第一次在800～1000Bar条件下乳化5～8分钟，第二次在1200～1300Bar条件下乳化10～15分钟。
步骤(5)中，所述的冷却方法为冰浴冷却。
步骤(5)中，所述的干燥方法为喷雾干燥或冷冻干燥。
本发明得到的非那雄胺固体脂质体纳米粒可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种剂型。
有益效果：本发明的非那雄胺的固体脂质纳米粒极大的改善了非那雄胺口服剂型吸收差，生物利用度低的不足，利用固体作膜材，利用高压热乳匀法将非难雄胺制成固体脂质体纳米粒，操作简单、重现性好、避免了使用有机溶剂，易于实现大量生产，而且通过控制纳米粒径实现纳米粒的给药系统的被动靶向性，更好的发挥疗效。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例所采用的实验设备和原料来源如下：
高压均质机：上海华东高压均质机厂；
磷脂：上海太伟药业有限公司；
非那雄胺：江苏黄河药业股份有限公司；
其余试剂均为常规市售产品。
实施例1：
组分如下：
非那雄胺：1份，
固体脂质材料：硬脂酸(熔点70℃)，100份，
磷脂：卵磷脂，120份，
乳化剂：聚乙二醇，50份。
生产方法如下：
(1)在85℃左右的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(800rpm)，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将卵磷脂和聚乙二醇溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的2倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(600rpm)，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到得乳状液高压均质循环乳化两次，第一次在900Bar条件下乳化5分钟，第二次在1200Bar条件下乳化10分钟，冰水浴急速冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，冷冻干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
所得到的非那雄胺固体脂质体粒径用3000HS纳米粒度分析仪测定在150～200nm之间，将产品应用超滤离心法测定包封率为78.7％。
实施例2：
组分如下：
非那雄胺：5份，
固体脂质材料：鲸蜡醇棕榈酸酯(熔点55℃)，3份，
磷脂：大豆磷脂，10份，
乳化剂：泊洛沙姆188，10份。
生产方法如下：
(1)在60℃左右的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(1000rpm)，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将大豆磷脂和泊洛沙姆188溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的2.5倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(500rpm)，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到得乳状液高压均质循环乳化两次，第一次在1000Bar条件下乳化8分钟，第二次在1200Bar条件下乳化15分钟，冰水浴急速冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，喷雾干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
所得到的非那雄胺固体脂质体粒径用3000HS纳米粒度分析仪测定在100～180nm之间，将产品应用超滤离心法测定包封率为81.7％。
实施例3：
组分如下：
非那雄胺：10份，
固体脂质材料：二十二酸单甘油酯、二十二酸双甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比2∶3∶1的混合物(熔点65℃)，100份，
磷脂：脑磷脂，50份，
乳化剂：泊洛沙姆188，50份。
生产方法如下：
(1)在75℃左右的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(900rpm)，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将磷脂和乳化剂溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的3倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(600rpm)，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到得乳状液高压均质循环乳化两次，第一次在1000Bar条件下乳化5分钟，第二次在1200Bar条件下乳化10分钟，冰水浴急速冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，喷雾干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
所得到的非那雄胺固体脂质体粒径用3000HS纳米粒度分析仪测定在150～210nm之间，将产品应用超滤离心法测定包封率为74.7％。
实施例4：
组分如下：
非那雄胺：10份，
固体脂质材料：二十二酸单甘油酯(熔点77℃)，500份，
磷脂：脑磷脂，50份，卵磷脂100份，
乳化剂：吐温80，30份，聚乙二醇，50份。
生产方法如下：
(1)在85℃左右的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(800rpm)，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将磷脂和乳化剂溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的3倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下(550rpm)，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到得乳状液高压均质循环乳化两次，第一次在1000Bar条件下乳化6分钟，第二次在1200Bar条件下乳化12分钟，冰水浴急速冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，喷雾干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
所得到的非那雄胺固体脂质体粒径用3000HS纳米粒度分析仪测定在900～110nm之间，将产品应用超滤离心法测定包封率为78.7％。
实施例5：
将实施例3得到的非那雄胺固体脂质纳米粒过60目筛，分装，得非那雄胺固体脂质体颗粒剂。
实施例6：
将实施例3得到的非那雄胺固体脂质纳米粒过60目筛，装胶囊，得非那雄胺固体脂质纳米粒胶囊剂。
实施例7：
将实施例3得到的非那雄胺固体脂质纳米粒过60目筛，压片，得非那雄胺固体脂质纳米粒片剂。
实施例8：
采用反相液相色谱法，测定国产非那雄胺片剂、实例5、6、7样品的相对生物利用度，利用3p97程序对两者与参比制剂的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制成的各种剂显著改善体内吸收利用，提高生物利用度，优于现有非那雄胺片剂制剂。
表1生物利用度实验比较结果
| 项目 | 市售片剂 | 实施例5产品 | 实施例6产品 | 实施例7产品 |
| 主药含量(非那雄胺) | 5mg | 5mg | 5mg | 5mg |
| 体内生物利用度试验的达峰时间 | 3.5±0.83hr | 1.5±0.63hr | 2.4±0.65hr | 2.1±0.72hr |
| 达峰浓度 | 48±13.5ng/ml | 58±11.4ng/ml | 63±15.4ng/ml | 65±12.5ng/ml |
| 相对生物利用度 | ----- | 142±13.26％ | 152±13.26％ | 172±13.26％ |
Claims (10)
1、一种非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：它包括如下重量份数的组分：1～10份非那雄胺、3～500份固体脂质材料、10～200份磷脂、10～100份乳化剂。
2、根据权利要求1所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的固体脂质材料为硬脂酸、二十二酸单甘油酯、二十二酸双甘油酯、二十二酸三甘油酯和鲸酯腊棕榈酸酯中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
3、根据权利要求2所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的固体脂质材料为二十二酸单甘油酯、二十二酸双甘油酯和二十二酸三甘油酯按重量比2～3∶2～3∶1的混合物。
4、根据权利要求1所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
5、根据权利要求4所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的磷脂为脑磷脂。
6、根据权利要求1所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的乳化剂为聚乙二醇、泊洛沙姆188和吐温80中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
7、根据权利要求6所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的乳化剂为泊洛沙姆188。
8、权利要求1所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)在高于固体脂质材料熔点5～15℃的条件下，融化固体脂质材料；
(2)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下，将非那雄胺均匀分散于固体脂质材料的熔融液中；
(3)将磷脂和乳化剂溶于水中，水的重量为磷脂和乳化剂总重量的2～3倍；
(4)维持步骤(1)的温度条件，搅拌条件下，将步骤(3)得到的水溶液加入步骤(2)得到的熔融液中，混合均匀，得乳状液；
(5)将步骤(4)得到的乳状液经高压均质循环乳化，再冷却到室温，得到非那雄胺的固体脂质纳米粒得混悬液，干燥后即得非那雄胺的固体脂质纳米粒。
9、根据权利要求8所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的搅拌条件为800～1200rpm，步骤(4)所述的搅拌条件为500～600rpm。
10、根据权利要求8所述的非那雄胺的固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述的高压均质循环乳化次数为两次，第一次在800～1000Bar条件下乳化5～8分钟，第二次在1200～1300Bar条件下乳化10～15分钟。
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