CN103126997B

CN103126997B - 含利培酮及其类似物的缓释微球及其制备方法

Info

Publication number: CN103126997B
Application number: CN201110393338.4A
Authority: CN
Inventors: 梅兴国; 李志平; 刘燕
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2031-12-01
Also published as: CN103126997A

Abstract

本发明提供了一种可注射用利培酮及其类似物的缓释微球及其制备方法，该缓释微球包含活性物质利培酮及其类似物、生物可降解的药用高分子材料、增塑剂、抗氧剂等，其制备方法可以为乳化法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法以及超临界流体法等，也可以在此基础上在微球表面包裹一层空白药用高分子材料层。该微球制剂克服了报道及已上市产品存在的突释及延滞期等问题，该组合物主要用于治疗急、慢性精神病。

Description

含利培酮及其类似物的缓释微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用缓释微球，特别是涉及一种可生物降解的利培酮及其类似物的缓释微球及制备方法。

背景技术

随着人类社会经济的发展及人们生活水平的提高，精神和心理健康问题日益严重，医学专家认为人类从“传染病时代”、“躯体疾病时代”步入了“精神病时代”。其中，精神分裂症是最常见、最难描述的重性精神病，其病程长，易复发，而且危害大。传统的抗精神病药物具有锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用，因此有人认为传统的抗精神病药物的疗效被它们的局限性所抵消。目前出现了新一代的非典型抗精神病类药物，其中利培酮类药物是其中较优的选择。

利培酮类药物为苯并异恶唑衍生物，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。利培酮类药物中，利培酮的半衰期为3小时左右，其代谢产物9-羟基利培酮与其具有相似的药理作用，但消除慢，半衰期更长，约为24小时。

由于精神病患者常常由于其自知力、认知功能等原因而常常停药或忘记服药而造成病情的波动和复发。长期维持治疗是保证患者病情恢复、保证良好社会功能的必要措施。因此，制备该类药物的生物可降解长效注射微球可大大提高患者的依从性，减少患者痛苦。

目前已经生产上市的这类药物利培酮微球(恒德)制剂，在第一次注射的3周内，几乎不会释出任何药物(≤1％，所以在首次注射恒德的3周内，药效尚未发挥时，必须对患者投入足够的抗精神病药物)，血浆中的恒德在第4-6周时维持于治疗浓度，而有效成份的最高血浆浓度(Cmax)约在第4-5周出现，药物血浆浓度于第6周后便会迅速下降。每两周注射一次是恒德最理想的给药间隔，于8周后(注射4次后)达到稳定浓度。

专利CN101292960A公开了一种利培酮微球的专利，该专利在微球的处方中加入了抗氧剂以改善微球制剂在⁶⁰Co照射灭菌的过程中造成的药物性质变化，但所制备的微球在动物体内的突释相对较高。

由于利培酮及9-羟基利培酮均具有初始给药剂量较高时易引起体位性低血压的副作用，因此需要对利培酮及9-羟基利培酮微球突释进行严格控制。

本发明通过在微球制剂中加入增塑剂，不仅可以增加微球结构的柔韧性，减小微球的孔隙率，而且能在释放初期降低药物的溶出扩散，在释放后期增加药物释放，另外，在微球制备过程中将微球表面包裹一层空白高分子材料，进一步降低了微球突释，从而改善微球的释放行为。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利培酮及其类似物的长效注射微球及其制备方法，以克服现有技术中存在的突释和释放延滞等问题，提高患者的用药顺应性。

本发明的第一方面提供一种缓释微球，它包含：活性物质、生物可降解的药用高分子材料、增塑剂。

任选地，该制剂还可以包含抗氧剂。

优选地，所述的微球表面还包裹一层空白的生物可降解高分子材料。

根据本发明第一方面提供的缓释微球，其中所述的活性物质、药用高分子材料和增塑剂的重量比为1～10∶10～19∶0.01～1，优选的重量比为1～8∶11～19∶0.05～0.5，更优选的重量比为1.6～7.6∶12～18∶0.1～0.38。

如果有，所述的抗氧化剂与活性物质的重量比为0.01～5∶1～10，优选的重量比为0.02～1∶1～8，更优选的重量比为0.02～0.1∶1.6～7.6。

根据本发明第一方面提供的缓释微球，所述的微球的粒径为1-200μm，优选为50-150μm，进一步优选为80-100μm。

本发明的第二方面提供一种缓释微球的制备方法，其制备方法为乳化法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法或超临界流体法；优选的乳化法为O/W法(水包油法)、S/O/W法(水包油包固法)、W/O/W法(水包油包水法)；优选地，所述的制备方法还包括在微球表面包裹一层空白生物可降解高分子材料的步骤，优选的包裹方法为乳化法、流化床包衣法或浸润法，进一步优选的包裹方法为S/O/W法、S/O/O法(油包油包固法)。

所述的浸润法是指将制备并干燥后的微球置于不含活性物质的空白高分子材料中，放置一定时间后取出，放置于水相中，挥干有机溶剂，洗涤、干燥收集微球即可。

在本发明的一个具体的实施例中，所述的缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

1)将所述的活性物质、增塑剂、药用高分子材料以及任选的抗氧化剂，溶解于有机溶剂中，所述的有机溶剂为氯甲烷与甲醇的混合溶液或乙酸乙酯，优选的二氯甲烷与甲醇的比例为6～10∶1～3，进一步优选的比例为8∶2；

2)将步骤1)获得的溶液加入到搅拌中的乳化剂水溶液中，3～15分钟后，优选5-12分钟后，进一步优选5-10分钟后，将得到的乳化剂溶液稀释0.5～3倍，优选稀释0.5～2倍，特别优选稀释1倍，继续搅拌，优选搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得，其中优选的乳化剂水溶液为聚乙烯醇水溶液，进一步优选为1～10％的聚乙烯醇水溶液，更优选为2～7％的聚乙烯醇水溶液，特别优选为3％的聚乙烯醇水溶液；优选的搅拌方式为机械搅拌，优选的转速为1500～3500rpm，更优选的转速为2000～3000rpm，特别优选的转速为2500rpm；

3)任选地，将步骤2)中制备的微球置入含有药用高分子材料的有机溶剂中，放置10～50秒，优选放置20～40秒，更优选放置30秒，取出后加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌、洗涤、离心、干燥即得，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷，所述的聚乙烯醇水溶液优选为1～10％的聚乙烯醇水溶液，更优选为2～7％的聚乙烯醇水溶液，特别优选为3％的聚乙烯醇水溶液。

本发明中，所述的活性物质为利培酮或9-羟基利培酮；

所述的增塑剂为亲脂性或水不溶性增塑剂，优选的增塑剂选自于二乙酰单甘油酯、二缩水甘油醚、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二正辛酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、季戊四醇邻苯二甲酸酯、癸二酸三丁酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸乙酯、硬脂酸正丁酯、丙烯乙二醇二(2-乙基己基)-苯二甲酸酯或其混合物；优选的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或硬脂酸正丁酯；

所述的生物可降解的药用高分子材料选自于乳酸/羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇/聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇或其混合物；优选的药用高分子材料为乳酸/羟基乙酸共聚物，优选其分子量在5000-300000道尔顿之间，优选30000-150000道尔顿；

如果有，所述的抗氧剂包括叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、α-生育酚、卵磷脂或其混合物，优选的抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚或α-生育酚。

发明的有益效果

本发明通过在微球制剂中加入增塑剂，增塑剂尤其是脂溶性增塑剂不仅可以增加微球结构的柔韧性，减小微球的孔隙率，而且能在释放初期降低药物的溶出扩散，在释放后期增加药物释放，另外，在微球制备过程中将微球表面包裹一层空白高分子材料，进一步降低了微球突释，从而改善微球的释放行为。

本发明制备的利培酮及其类似物的缓释微球能够有效治疗急性和慢性精神分裂症、其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状以及与精神分裂症有关的情感症状。

附图说明

图1实施例1-4制备的9-羟基利培酮缓释微球和利培酮缓释微球的体外累积释放曲线；

图2实施例1及实施例2中制备的缓释微球在大鼠体内的药-时曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本发明所述的注射用缓释微球的制备方法和缓释效果。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：9-羟基利培酮缓释微球的制备

将占微球总重量28％的9-羟基利培酮(商购)、占微球总重量70％的PLGA(乳酸和羟基乙酸的比例为75∶25，分子量(MW)为100,000)、占微球总重量0.5％的邻苯二甲酸二丁酯、溶解于二氯甲烷与甲醇的混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为8∶2)中，将此溶液加入以2500rpm机械搅拌的4％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，5分钟后将PVA溶液稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得平均粒径80μm的微球。

实施例2：9-羟基利培酮缓释微球的制备

将占微球总重量28％的9-羟基利培酮(商购)、占微球总重量70％的PLGA(乳酸和羟基乙酸的比例为75∶25，分子量(MW)为100,000)、占微球总重量1.9％的邻苯二甲酸二丁酯、占微球总重量0.1％的叔丁基对羟基茴香醚溶解于二氯甲烷与甲醇的混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为8∶2)中，将此溶液加入以2500rpm机械搅拌的3％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，5分钟后将PVA溶液稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥。然后取上述微球适量，置入含300mg/mlPLGA的二氯甲烷溶液中，放置30s，取出加入到含3％PVA的水溶液中，搅拌、洗涤、离心、干燥即得平均粒径100μm的微球。

实施例3：利培酮缓释微球的制备

将占微球总重量38％的利培酮(商购)、占微球总重量60％的PLGA(乳酸和羟基乙酸的比例为75∶25，分子量(MW)为150,000)、占微球总重量1％的邻苯二甲酸二丁酯及占微球总重量1％的叔丁基对羟基茴香醚溶解于二氯甲烷与甲醇的混合溶液(二氯甲烷与甲醇的体积比为8∶2)中，将此溶液加入以2500rpm机械搅拌的3％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，5分钟后将PVA溶液用水稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得。

实施例4：利培酮缓释微球的制备

将占微球总重量8％的9-羟基利培酮(商购)、占微球总重量90％的PLGA(乳酸和羟基乙酸的比例为75∶25，分子量(MW)为50,000)、占微球总重量1.5％的硬脂酸正丁酯及占微球总重量0.5％的α-生育酚溶解于乙酸乙酯中，将此溶液加入以2500rpm机械搅拌的3％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，10分钟后将PVA溶液稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得。

实施例5：缓释微球的体外加速释放试验

实验样品：本发明实施例1-4中制备的缓释微球；

实验试剂：pH为7.4的磷酸缓冲液；

实验条件：温度：55℃，转速：150rpm；

实验方法：精密称取实施例1-4中制备的缓释微球样品适量，置于100ml的pH为7.4的磷酸缓冲溶液中，然后于恒温振荡器中，保持55℃的温度和150rpm的转速，于不同时间点取样，用HPLC法测定释放介质中利培酮的浓度，并计算利培酮或9-羟基利培酮的累积释放百分率，释放结果如附图1所示。

由图1所示的释放曲线可知，实施例1-4制备的利培酮或9-羟基利培酮微球在体外的突释小，且释放完全。

实施例6：实施例1、2中制备的缓释微球在动物(大鼠)体内释放试验

实验样品：本发明实施例1、2中制备的缓释微球；

实验方法：将实施例1、2中制备的微球各100mg，分别溶于含有羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、吐温80和甘露醇的溶媒2ml中，进行大鼠皮下注射，在不同时间点分别进行眼球后静脉丛取血，用HPLC-MS测定血药浓度，结果如图2所示。

如图2所示，缓释微球动物(大鼠)体内释放试验表明，实施例1、2中制备的9-羟基利培酮缓释微球可在大鼠体内持续释放一个月。

Claims

1.一种缓释微球，其包含：活性物质、生物可降解的药用高分子材料、增塑剂，所述的增塑剂为亲脂性或水不溶性增塑剂，所述的增塑剂选自于邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二正辛酯、硬脂酸正丁酯或其混合物，

任选地，该制剂还包含抗氧剂。

2.权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述的微球表面还包裹一层空白的生物可降解高分子材料。

3.权利要求1的缓释微球，其中所述的活性物质、药用高分子材料和增塑剂的重量比为1～10∶10～19∶0.01～1；

如果有，抗氧化剂与活性物质的重量比为0.01～5∶1～10。

4.权利要求1的缓释微球，其中所述的活性物质、药用高分子材料和增塑剂的重量比为1～8∶11～19∶0.05～0.5；

如果有，抗氧化剂与活性物质的重量比为0.02～1∶1～8。

5.权利要求1的缓释微球，其中所述的活性物质、药用高分子材料和增塑剂的重量比为1.6～7.6∶12～18∶0.1～0.38；

如果有，抗氧化剂与活性物质的重量比为0.02～0.1∶1.6～7.6。

6.权利要求1的缓释微球，所述的微球的粒径为1-200μm。

7.权利要求1的缓释微球，所述的微球的粒径为50-150μm。

8.权利要求1的缓释微球，所述的微球的粒径为80-100μm。

9.一种权利要求1的缓释微球的制备方法，其制备方法为乳化法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法或超临界流体法。

10.权利要求9所述的制备方法，其中，乳化法为O/W法、S/O/W法或W/O/W法。

11.权利要求9所述的制备方法，该制备方法还包括在微球表面包裹一层空白生物可降解高分子材料的步骤。

12.权利要求11所述的制备方法，其中，包裹方法为乳化法、流化床包衣法或浸润法。

13.权利要求11所述的制备方法，其中，包裹方法为S/O/W法或S/O/O法。

14.一种权利要求1或2的缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

1)将所述的活性物质、增塑剂、药用高分子材料以及任选的抗氧化剂，溶解于有机溶剂中，所述的有机溶剂为氯甲烷与甲醇的混合溶液或乙酸乙酯，二氯甲烷与甲醇的比例为6～10∶1～3；

2)将步骤1)获得的溶液加入到搅拌中的乳化剂水溶液中，3～15分钟后，，将得到的乳化剂溶液稀释0.5～3倍，继续搅拌，然后洗涤、离心、干燥即得；

3)任选地，将步骤2)中制备的微球置入含有药用高分子材料的有机溶剂中，放置10～50秒，取出后加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌、洗涤、离心、干燥即得。

15.权利要求14的制备方法，步骤1)中二氯甲烷与甲醇的比例为8∶2。

16.权利要求14的制备方法，步骤2)中将步骤1)获得的溶液加入到搅拌中的乳化剂水溶液中，5-12分钟后将得到的乳化剂溶液稀释。

17.权利要求14的制备方法，步骤2)中将步骤1)获得的溶液加入到搅拌中的乳化剂水溶液中，5-10分钟后将得到的乳化剂溶液稀释。

18.权利要求14的制备方法，步骤2)中将得到的乳化剂溶液稀释0.5～2倍。

19.权利要求14的制备方法，步骤2)中将得到的乳化剂溶液稀释1倍。

20.权利要求14的制备方法，步骤2)中乳化剂溶液稀释后继续搅拌4小时以上。

21.权利要求14的制备方法，步骤2)中乳化剂水溶液为聚乙烯醇水溶液。

22.权利要求14的制备方法，步骤2)中乳化剂水溶液为1～10％的聚乙烯醇水溶液。

23.权利要求14的制备方法，步骤2)中乳化剂水溶液为2～7％的聚乙烯醇水溶液。

24.权利要求14的制备方法，步骤2)中乳化剂水溶液为3％的聚乙烯醇水溶液。

25.权利要求14的制备方法，步骤2)中搅拌的方式为机械搅拌，转速为1500～3500rpm。

26.权利要求14的制备方法，步骤2)中搅拌的方式为机械搅拌，转速为2000～3000rpm。

27.权利要求14的制备方法，步骤2)中搅拌的方式为机械搅拌，转速为2500rpm。

28.权利要求14的制备方法，步骤3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷。

29.权利要求14的制备方法，步骤3)中所述的聚乙烯醇水溶液为1～10％的聚乙烯醇水溶液。

30.权利要求14的制备方法，步骤3)中所述的聚乙烯醇水溶液为2～7％的聚乙烯醇水溶液。

31.权利要求14的制备方法，步骤3)中所述的聚乙烯醇水溶液为3％的聚乙烯醇水溶液。

32.权利要求1-8任一项的缓释微球，所述的活性物质为利培酮或9-羟基利培酮；

所述的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或硬脂酸正丁酯；

所述的生物可降解的药用高分子材料选自于乳酸/羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇/聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇或其混合物；

如果有，所述的抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、α-生育酚、卵磷脂或其混合物。

33.权利要求32的缓释微球，所述的生物可降解的药用高分子材料为乳酸/羟基乙酸共聚物。

34.权利要求32的缓释微球，所述的生物可降解的药用高分子材料为乳酸/羟基乙酸共聚物，其分子量在5000-300000道尔顿之间。

35.权利要求32的缓释微球，所述的生物可降解的药用高分子材料为乳酸/羟基乙酸共聚物，其分子量为30000-150000道尔顿。

36.权利要求32的缓释微球，所述的抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚和/或α-生育酚。