CN102209531A - 高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球，具体地说，涉及高分子微球的制造方法，通过该方法制造的高分子微球和包含所述微球的用于传递药物的组合物，该高分子微球的制造方法包括如下步骤：制造乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂；和制造的乳剂中加入碱或酸，乳剂中除去水不溶性有机溶剂。本发明提供了利用碱或酸在乳剂中除去水不溶性有机溶剂的新高分子微球的制造方法，通过该制造方法制造的高分子微球和包含高分子微球的用于传递药物的组合物。因此，与现有的溶剂蒸发或溶剂提取工序不同，能够使用少量水最小化废水产生的同时用于较快时间内简便制造含目的药物的高分子微球。

Description

高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球
技术领域
本发明涉及高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球，具体地说，涉及高分子微球的制造方法，通过该方法制造的高分子微球和包含上述微球的用于传递药物的组合物，该高分子微球的制造方法包括如下步骤：制造乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂；和制造的乳剂中加入碱或酸，乳剂中除去水不溶性有机溶剂。
背景技术
输液剂、混悬剂和乳剂这样的现有注射剂型在肌肉或皮下给药后在体内迅速除去，所以在慢性疾病治疗时需要频繁的注射给药。为了解决这样的问题而研制的微囊化(microencapsulation)是指在由高分子化合物构成的微球(microsphere、以下叙述中微球包括超微球(nanosphere))剂型中包封药物的制造工序，但微球通常具有μm单位的大小，因此对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够制造以具有多种药物释放速度，能够控制药物传递期间。因此，仅用一次给药能够长时间维持有效的治疗药物浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，能够提高患者的药物治疗依从性，目前在屈指可数的全世界制药公司对含药高分子微球制造表现出极大关注。
通过微囊化制造高分子微球中最广泛使用聚乙丙交酯(poly-d，l-lactideco-glycolide，PLGA)作为高分子化合物。PLGA是在体内水解而转变为无毒性的乳酸(lactic acid)和乙醇酸(glycolic acid)的生物相容性的高分子化合物。因此，制药工业界对使用了PLGA的医药品剂型的开发倾注了较多努力，但作为用目前市售PLGA制作的微球产品的例子，可以举出恒德(注射用利培酮微球)(Risperdal Consta)、善龙(注射用醋酸奥曲肽微球)(Sandostatin)LAR、注射用纳曲酮长效制剂(Vivitrol)、以及醋酸亮丙瑞林可注射缓释制剂(Lupron Depot)等。这些分别向患者注射给药1次，将利培酮(risperidone)、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、纳曲酮(naltrexone)和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)的释放调整至2周～4个月。
这样的含药高分子微球通常通过使用了二氯甲烷和乙酸乙酯这样的有机溶剂的溶剂蒸发法或溶剂提取法制造。
首先，对溶剂蒸发法进行简略说明(参见美国专利第6,471,996号、第5,985,309号和第5,271,945号)，在溶解了高分子化合物的有机溶剂相中分散或溶解药物后，在水这样的分散介质中乳化制造水包油型(O/W，oil-in-water)乳剂后，用分散介质扩散乳剂中的有机溶剂，通过空气/水界面蒸发有机溶剂，从而形成含药高分子微球。此时，为了促进有机溶剂的向分散介质的扩散，应用了减压、提高温度、使用过量水的有机溶剂提取等技法。为了溶解PLGA高分子化合物而通常使用的分散有机溶剂为二氯甲烷，其原因在于，该二氯甲烷能够较好溶解具有多种分子量和丙交酯：乙交酯比的PLGA共聚物，水溶解度为1.32重量％且较低不能与水较好混合，因此适合制作水包油型形态的乳剂。并且，由于39.8℃的低沸点，从乳剂液滴向水扩散的少量二氯甲烷分子通过水和空气界面较好蒸发。这样的过程持续重复时，从乳剂液滴二氯甲烷除去，由此制成微球。最后，具有如下优点：由于低沸点，非常容易干燥除去微球中存在的剩余二氯甲烷。
这样，二氯甲烷具有强挥发性且不能与水较好混合，虽然是用于制作与水相比具有非常低的沸点的等乳剂的最佳有机溶剂，但是具有如下深刻问题：(a)是在实验上确认的致癌物质；(b)破坏大气臭氧层而引发环境毒性，因这样的结果增加人体皮肤癌的产生；(c)属于美国卫生福利部所属的毒物和疾病登记署(Agency for Toxic Substances and DiseaseRegistry)所规定的最危险的38种毒性有害物质中的一个；(d)水溶解度约为1.32重量％且较低在使用的总量的二氯甲烷中仅极为一部分溶解在水中并蒸发，因此如果要完全除去乳剂液滴中存在的二氯甲烷需要相当的时间。例如，美国专利第6,884,435号中，为了从乳剂除去二氯甲烷整夜搅拌乳剂，为了缩短微球制造时间提高反应槽(reactor)的温度或者采用减压条件(参见美国专利第3,691,090号、第3,891,570号、第6,270,700号和第6,572,894号)。
此外，含药高分子微球的制造中使用的溶剂提取法是使用大量的可溶性溶剂有效地提取乳剂液滴中存在的有机溶剂的方法。有机溶剂从乳剂液滴被提取时，溶解的高分子化合物固化，乳剂液滴转变为微球。通常使用的可溶性溶剂为水，有机溶剂的水溶解度程度对于所需水量带来较大影响。例如，二氯甲烷的情况下，水溶解度为1.32重量％，因此需要使用非常多量的水才能提取乳剂中存在的二氯甲烷。然而，这种情况下大量产生含有二氯甲烷的废水，这样的废水处理还成为一种问题，因此溶剂提取法中比二氯甲烷主要使用水溶解度高的乙酸乙酯。乙酸乙酯的水溶解度达到8.7重量％，比二氯甲烷用相对少量的水也能提取，另外具有是非卤化有机溶剂的优点。然而，乙酸乙酯的沸点为77℃，比二氯甲烷的沸点39.8℃更高，具有干燥时相对而言难以除去剩余溶剂的缺点。另外，具有特定分子量和丙交酯：乙交酯比的PLGA高分子化合物表现出不好溶解在乙酸乙酯中的物性。
对此，美国专利第4,389,840号、第4,530,840号、第6,544,559号、第6,368,632号和第6,572,894号等公开了同时应用溶剂蒸发法和溶剂提取法的技术。即，制造乳剂后，一部分有机溶剂通过蒸发过程除去，剩余有机溶剂使用溶剂提取法除去。例如，美国专利第4,389,840号的情况下，公开了一种如下方法：在二氯甲烷中溶解药物和PLGA高分子化合物后，在水中乳化，制造水包油型乳剂后，通过蒸发过程除去40～60重量％的二氯甲烷，用大量的水提取剩余二氯甲烷，从而制造微球。
但是，这些现有方法的均使用的有机溶剂的水溶解度不充分高，所以需要使用极过量的水(有机溶剂的水溶解度×10倍以上)。因此，为了这些需要非常大容量的反应槽，大量产生含有有机溶剂的废水，面临用于废水处理的附加费用增加的非效率性问题。另外，具有难以有效除去微球内剩余的有机溶剂的问题。
尤其，微粒中剩余显著量的有机溶剂的情况下，干燥途中所产生的微粒之间的凝聚现象明显。因此，干燥后个别微粒不会分散，注射过程中产生问题的可能性变大，药物释放重现性降低，另外剩余溶剂量超过许可阈值，产生从管理当局难以得到产品许可的问题。
发明内容
对此，本发明者研究了解决上述问题并能简便制造含药高分子微球的方法，通过确认如下完成了本发明：制造包含水不溶性有机溶剂和分散溶剂的乳剂后，利用碱或酸以化学反应的方式分解水中存在的有机溶剂，变化为水溶性溶剂，进行引导以使乳剂液滴中存在的有机溶剂向水相继续扩散，有效引发分解反应，通过这样的过程使乳剂液滴固化成微球，从而能够简便制造高分子微球。
因此，本发明的目的在于提供了一种新高分子微球的制造方法，该高分子微球的制造方法在包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂的乳剂中加入碱或酸，除去水不溶性有机溶剂。
为了达成如上所述的目的，本发明提供了一种高分子微球的制造方法，其包括如下步骤：
(a)制造O/W(oil-in-water)型、O/O(oil-in-oil)型或W/O/W(water-in oil-in-water)型乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂；和
(b)在上述步骤a所制造的乳剂中加入碱或酸溶液，乳剂中除去水不溶性有机溶剂。
为了达成本发明的另一目的，本发明提供了通过上述制造方法制造的一种高分子微球。
为了达成本发明的再一目的，本发明提供了包含高分子微球作为有效成分的一种用于传递药物的组合物。
以下，更详细说明本发明的内容。
本发明的高分子微球制造方法的特征在于，包括如下步骤：
(a)制造O/W(oil-in-water)型、O/O(oil-in-oil)型或W/O/W(water-in oil-in-water)型乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂；和
(b)在上述步骤a所制造的乳剂中加入碱溶液或酸，乳剂中除去水不溶性有机溶剂。
按不同步骤如下具体说明本发明的高分子微球制法。
步骤α：制造乳剂的步骤
制造O/W(oil-in-water)型、O/O(oil-in-oil)型或W/O/W(water-in oil-in-water)型乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂。
乳剂的制造可以利用本领域所公知的通用方法，更具体地说，为了O/W(oil-in-water)型或O/O(oil-in-oil)型乳剂的制造，可以在分散溶剂中加入包含高分子化合物、药物和水不溶性有机溶剂的分散相制造，为了W/O/W(water-in-oil-in-water)型乳剂的制造，可以使溶解有药物的水溶液在溶解有高分子化合物的水不溶性有机溶剂中乳化，制造W/O(water-in-oil)型乳剂后，将其再次加入到分散溶剂中制造W/O/W(water-in-oil-in-water)型乳剂。
为了高分子微球的制造而使用的高分子化合物只要是本领域所公知的高分子化合物，就可以无限制性地使用，但可以优选为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚膦嗪、聚亚胺碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、原酸酯、乳酸和己内酯的共聚物、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸和氨基酸的共聚物及这些混合物。
本发明中使用的药物均包含亲水性药物和疏水性药物，只要包封在高分子微粒中，就可以无限制性地使用。上述药物例如可以是黄体酮(progesterone)、氟哌啶醇(haloperidol)、替沃噻吨(thiothixene)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、溴哌利多(bromperidol)、匹莫齐特(pimozide)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、地西泮(diazepma)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、阿普唑仑(alprazolam)、奈莫必利(nemonapride)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertral ine)、文拉法辛(venlafaxine)、多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)、司来吉兰(selegiline)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)、溴隐亭(bromocriptine)、苯甲托品(benztropine)、秋水仙碱(colchicine)、去甲西泮(nordazepam)、依替唑仑(etizolam)、溴西泮(bromazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、美沙唑仑(mexazolum)、丁螺环酮(buspirone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、生长激素(somatotropin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、奥曲肽(octreotide)、西曲瑞克(cetrorelix)、醋酸奥曲肽(sandostatin acetate)、促性腺激素(gonadotropin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪唑立宾(mizoribine)、环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、克拉屈滨(cladribine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、维甲酸(tretinoin)、卡莫司汀(carmusitne)、阿那格雷(anagrelide)、阿霉素(doxorubicin)、阿那曲唑(anastrozole)、伊达比星(idarubicin)、顺铂(cisplatin)、放线菌素(dactinomycin)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、雷替曲塞(raltitrexed)、表柔比星(epirubicin)、来曲唑(letrozole)、甲氟喹(mefloquine)、伯氨喹(primaquine)、奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、烯丙雌醇(allylestrenol)、洛伐他汀(lovostatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(provastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、阿仑磷酸钠(alendronate)、鲑降钙素(salcatonin)、雷洛昔芬(raloxifene)、氧雄龙(oxadrolone)、结合雌激素(conjugatedestrogen)、雌二醇(estradiol)、雌二醇戊酸酯(estradiol valerate)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、替勃龙(tibolone)、吡罗昔康(piroxicam)、炔诺酮(norethisterone)，也可以是蛋白质、核酸等这样的高分子物质。
本发明的水不溶性有机溶剂可以溶解本领域所公知的为了高分子微球的制造而使用的高分子化合物，只要是通过酸或碱水解并水解产物均较好溶解在水中的成分，就可以无限制性地使用。已知通常具有酰胺(amide)、酯(ester)、酸酐(anhydride)和氢卤酸(halogenacid)结构的化合物通过酸/碱水解。
具有酸酐结构的化合物经过水解反应产生水溶性的羧酸，具有酯结构的化合物水解为水溶性的羧酸和醇。具有氢卤酸结构的化合物水解为水溶性的羧酸和氢卤酸(HF、HCl、HBr、HI等)。具有酰胺结构的化合物的情况下，水解为羧酸和胺，因此此时产生的胺是溶解在水中的产物的情况下，上述酰胺包含在本发明的水不溶性有机溶剂中。
本发明中的水不溶性有机溶剂可以是具有氢卤酸(acid halogen)结构的化合物、具有酸酐(anhydride)结构的化合物、磷酸酐(phosphoric anhydride)化合物、具有酯结构的化合物、羧酸酯(carboxylic esters)化合物、磷酸酯(phosphoric esters)化合物、硫酸酯化合物、硝酸酯化合物、硼酸酯化合物、具有酰胺(amide)结构的化合物和羧酰胺(carboxylic amides)化合物，可以优选为乙酸甲酯(methyl acetate)、乙酸乙酯(ethylacetate)、乙酸丙酯(propyl acetate)、乙酸异丙酯(isopropyl acetate)、乙酸丁酯(butylacetate)、甲酸甲酯(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸异丙酯(isopropylformate)、甲酸丙酯(propyl formate)、甲酸丁酯(butyl formate)、二氯乙酸甲酯(methyldichloroacetate)、氯乙酸甲酯(methyl chloroacetate)、氯乙酸乙酯(ethylchloroacetate)、二氯乙酸乙酯(ethyl dichloroacetate)、氟乙酸甲酯(methylfluoroacetate)、二氟乙酸甲酯(methyl difluoroacetate)、氟乙酸乙酯(ethylfluoroacetate)、二氟乙酸乙酯(ethyl difluoroacetate)、马来酸酐(maleic anhydride)、乙酸酐(acetic anhydride)、丙酸酐(propionic anhydride)、磷酸酐(phosphoricanhydride)、乙酰胺(acetamide)、丙酰胺(propionamide)、丁酰胺(butylamide)和羧酰胺(carboxyl amide)。
可以更优选为乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸甲酯(methyl acetate)、甲酸甲酯(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸异丙酯(isopropyl formate)、甲酸丙酯(propyl formate)、乙酸酐(acetic anhydride)或丙酸酐(propionic anhydride)。
同时，根据需要水不溶性有机溶剂使用混合了1种以上的其他有机溶剂的共溶剂，从而可以根据需要调整要包封在微球中的药物的溶解度或者控制乳剂液滴的固化速度。
本发明中使用的分散溶剂包括含有乳化剂的水性分散溶剂或非水性分散溶剂，O/W型和W/O/W型乳剂的制造时，使用水性分散溶剂，O/O型乳剂的制造时使用非水性分散溶剂。作为水性分散溶剂，可以使用含有亲水性乳化剂的水溶液或其共溶剂，该亲水性乳化剂例如为聚乙烯醇和聚山梨酸酯(Polysorbate)系(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85)这样的乳化剂。作为非水性分散溶剂，可以使用含有亲油性乳化剂的硅油、植物油、甲苯或二甲苯，该亲油性乳化剂例如为脂肪酸甘油酯(Glycerin Esters of Fatty Acids)、卵磷脂(lecithin)这样的乳化剂。含有上述分散溶剂的乳化剂的浓度可以是0.05～15％(w/v)。
以1重量份的药物计，上述高分子化合物可以使用1～500重量份，优选可以使用1～50重量份的量，含有乳剂的高分子化合物的浓度可以是3～30％(w/v)。
另外，上述分散相或W/O(water-in-oil)型乳剂或分散溶剂的体积比可以是1∶1-100，可以优选为1∶3-15范围。并且溶解有药物的水溶液和溶解有高分子化合物的水不溶性有机溶剂的体积比可以是1∶1-50，可以优选为1∶2-20范围。
步骤β：乳剂中除去水不溶性有机溶剂的步骤
是上述步骤a所制造的O/W型、W/O/W型或O/O型乳剂中加入碱或酸溶液在乳剂中除去水不溶性有机溶剂的步骤。
本发明中加入碱或酸溶液在乳剂中除去水不溶性有机溶剂的步骤优选通过水解反应实现。水解反应是添水而分解2种物质的反应，是指如下反应：在具有酯结构的化合物情况下，水解为羧酸和醇；具有酸酐结构的化合物的情况下，水解为羧酸；具有酰胺结构的化合物的情况下，水解为羧酸和胺；具有氢卤酸结构的化合物的情况下，水解为羧酸和氢卤酸(HF、HCl、HBr、HI等)。从而使少量扩散(或溶解)在一层(例如，水层(water phase))中的上述水不溶性有机溶剂转变为完全溶解在水中的水溶性有机溶剂，以使转变的水不溶性有机溶剂向水层扩散。这样的过程继续进行，乳剂内除去水不溶性有机溶剂，将乳剂液滴固化为微球，从而可以制造目的含药高分子微球。上述中乳剂内的水不溶性有机溶剂的除去不仅完全或实际性地(不能检测的水平)消除水不溶性有机溶剂，而且包括与酸或碱投入前的初期水平相比减少水不溶性有机溶剂的过程。此时，由于乳剂液滴的快速固化，抑制乳剂液滴颗粒之间的相互作用，可以得到无凝聚的目的微球。此时，酸促进上述反应，碱在反应中消耗，一经加入时，即使其量比水不溶性有机溶剂少或多，也不会对上述反应的产生引起较大障碍。但是，加入过多摩尔数的酸或碱时，对药物和高分子化合物的稳定性存在问题，需要考虑适当的量。优选的是，碱溶液可以使水不溶性有机溶剂的摩尔数和碱溶液的摩尔数比成为1∶0.1～10的方式加入，可以更优选成为1∶0.2～5，进一步优选成为1∶0.3～3，最优选成为1∶0.5～1.5的方式加入。
碱可以优选为氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铵(NH4OH)、氢氧化铜(Cu(OH)2)、和氢氧化铁(Fe(OH)3)；酸可以优选为盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、乙酸(CH3COOH)、硼酸(H3BO3)和碳酸(H2CO3)。此外，上述碱或酸在本发明中还记载为分解试剂。
通过这样的本发明方法制造的高分子微球具有0.1～3500μm、优选为10～350μm的平均粒径，根据需要可以含有多种重量的药物。
这样，根据本发明的方法，不需要现有的溶剂蒸发或溶剂提取工序，可以使用少量水最小化废水产生的同时较快时间内简便制造含药高分子微球。
另外，使用本发明的高分子微球的情况下，可以有效地传递高分子微球中包含的药物，因此本发明提供了一种用于传递药物的组合物，该用于传递药物的组合物包含通过本发明的制造方法制造的高分子微球作为有效成分。
本发明的用于传递药物的组合物可以因包含的药物的不同而对象疾病不同，本领域技术人员可以容易理解这些。
作为参考，上述中提及的核苷酸和蛋白质作业中可以参见以下文献(Maniatis et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold SpringHarbor，N.Y.(1982)；Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2dEd.，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)；Deutscher，M.，Guide to ProteinPurification Methods Enzymology，vol.182.Academic Press.Inc.，San Diego，CA(1990))。
本发明的一实施例中，通过GC分析查看利用酸或碱乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯是否在水相中分解。其结果，水相中未加入任何试剂的情况下(Blank)，随着时间的经过，乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯的一部分向水相一点点转移，水相中的浓度增加，最终饱和，向水相的转移再也不进行，但加入酸或碱的情况下，可知水解并水解产物乙醇浓度继续增加。
本发明的另一实施例中，查看通过酸或碱丙酸酐是否水解并混合在水相中。其结果可确认，未加入酸或碱的情况下，0.5％聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)中混合的丙酸酐维持乳剂状态，但加入酸或碱的情况下，乳剂状态消失，表现出清澈、透明的一相的形态。
另外，本发明的另一实施例中，利用甲酸异丙酯，使用碱作为分解试剂，与水不溶性有机溶剂的摩尔数相比，从少量～多量在水相加入多种摩尔数的分解试剂，所有情况下，表现出可使乳剂液滴快速固化为微粒。与此相比，水相中未加入分解试剂的情况下，乳剂液滴不会固化为微粒，可知分解试剂的使用对于微粒制造较为重要。
另外，本发明的另一实施例中，选择黄体酮、阿那曲唑、奥氮平作为模型药物，制造将其以多种多种条件包封的多种微粒，其成长、包封率、有机溶剂剩余量等。其结果可知，相对于各药物，球形的微粒较好制造，具有较高包封率。同时，可知具有非常低水平的有机溶剂剩余量。
此外，本发明的附图可以参见以下记载。
图1示出了慢慢搅拌乙酸乙酯/水相(aqueous phase)系统后对根据时间经过的水相试样的气相色谱法(gas chromatography，GC)的色谱图。各水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和5ml的10M NaOH的情况下所观测的结果(EA＝乙酸乙酯；IS＝内标物(internalstandard)、EtOH＝乙醇)。
图2示出了根据时间经过的水相的乙醇和乙酸乙酯浓度变化。(A)是使用2ml和5ml的10M NaOH时观测的水相的乙醇浓度。(B)是完全未使用NaOH时和使用2ml和5ml的10M-NaOH时根据时间经过的水相的乙酸乙酯浓度变化。
图3示出了慢慢搅拌甲酸乙酯/水相系统后对于按不同时间的水相试样的GC色谱图。水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和5ml的10M NaOH的情况下所观测的结果(EF＝甲酸乙酯；IS＝内标物、EtOH＝乙醇)。
图4示出了慢慢搅拌甲酸乙酯/水相系统后对于按不同时间的水相试样的GC色谱图。水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和6ml的10M-HCl的情况下所观测的结果(EF＝甲酸乙酯；IS＝内标物、EtOH＝乙醇)。
图5示出了根据时间经过的水相的乙醇浓度变化。(A)是使用2ml和5ml的10M NaOH时产生的水相的乙醇浓度。(B)是使用2ml和6ml的10M HCl时根据时间经过的变化的水相的乙醇浓度。
图6示出了慢慢搅拌甲酸丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和5ml的10M NaOH的情况下所观测的结果(PF＝甲酸丙酯；IS＝内标物、PrOH＝丙醇)。
图7示出了根据时间经过的水相的丙醇/甲酸丙酯浓度变化。(A)是使用2ml和5ml的10M NaOH时产生的水相的丙醇浓度。(B)是水相中未加入任何分解试剂的情况和使用2ml和5ml的10M NaOH时产生的水相的甲酸丙酯浓度。
图8示出了慢慢搅拌甲酸丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和5ml的10M-HCl的情况下所观测的结果(PF＝甲酸丙酯；IS＝内标物、PrOH＝丙醇)。
图9示出了根据时间经过的水相的丙醇/甲酸丙酯浓度变化。(A)是使用2ml和5ml的10M HCl时产生的水相的丙醇浓度。(B)是水相中未加入任何分解试剂的情况和使用2ml和5ml的10M-HCl时产生的水相的甲酸丙酯浓度。
图10示出了慢慢搅拌甲酸异丙酯/水相系统后根据不同时间采取的水相试样的GC色谱图。水相中未加入任何分解试剂的情况和加入2ml和5ml的10M NaOH的情况下所观测的结果(IF＝甲酸异丙酯；IS＝内标物)。
图11示出了根据时间经过的水相的异丙醇/甲酸异丙酯浓度变化。(A)使用2ml和5ml的10M NaOH时产生的水相的异丙醇浓度。(B)水相中未加入任何分解试剂的情况和使用2ml和6ml的10M NaOH时产生的水相的甲酸异丙酯浓度。
图12示出了慢慢搅拌甲酸异丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。水相中加入2ml和5ml的10M-HCl的情况下观测的结果(IF＝甲酸异丙酯；IS＝内标物)。
图13示出了根据时间经过的水相的异丙醇浓度变化。表现出加入2ml或5ml的10M HCl时甲酸异丙酯分解并形成异丙醇。
图14是将丙酸酐/水相系统(A)未加入酸或碱而直接搅拌时、(B)加入2ml浓盐酸搅拌时、(C)加入3ml的10M-NaOH并搅拌时，根据时间经过的乳剂的变化结果照片。根据时间经过，未加入酸、碱的情况下维持两相，但加入酸(B)或碱(C)的情况下乳剂状态消失并表现出透明的一相。
图15示出了使用甲酸异丙酯作为有机溶剂并以不同浓度使用NaOH作为分解试剂制造的7E微粒的光学显微镜照片。图15A是未加入NaOH的照片(0ml)，图15B～图15F是将10MNaOH分别加入1ml～5ml制造的7E的照片。未加入NaOH的情况下表现出乳剂液滴凝聚并形成polymeric film。
图16示出了使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的7E微粒的电子显微镜照片。(a)和(c)是使用60mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态，(b)和(d)是使用250mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态。
图17示出了使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的7E微粒的电子显微镜照片。(a)和(c)是使用60mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态，(b)和(d)是使用250mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态。
图18示出了使用0.25g的4A PLGA、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。(a)和(c)是使用60mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态，(b)和(d)是用250mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态。
图19示出了使用0.25g的4A PLGA、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。(a)和(c)是使用60mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态，(b)和(d)是用250mg黄体酮制造的微粒的外部和内部形态。
图20示出了表现使用10M NaOH作为甲酸异丙酯分解试剂制造的微粒的外部形状的电子显微镜照片。(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的情况下使用的黄体酮量分别为0、60、100、160、200和250mg。
图21示出了表现使用10M NaOH作为甲酸异丙酯分解试剂制造的微粒的内部形状的电子显微镜照片。(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的情况下使用的黄体酮量分别为0、60、100、160、200和250mg。
图22示出了使用甲酸丙酯作为有机溶剂并使用2ml的HCl作为分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。(a)仅用0.25g的7E高分子制造的微粒。(b)使用0.25g的7E高分子和250mg黄体酮制造的微粒。
图23示出了微粒样品的热重分析结果。含有黄体酮的微粒的情况下，可知挥发性剩余有机溶剂的含量极为微少，与未含有黄体酮的微粒相比，表现出具有较少含量的剩余有机溶剂。
图24示出了使用阿那曲唑60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图25示出了使用阿那曲唑60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图26示出了阿那曲唑包封率分析条件下观测的多种试样的HPLC色谱图：(a)四氢呋喃(tetrahydrofuran)和50％乙腈(acetonitrile)水溶液的混合溶液、(b)检体a中掺加(spiking)乙酸乙酯的溶液、(c)对未含有药物的空白(blank)微粒按实验条件处理的滤液、(d)对含有阿那曲唑的微粒按实验条件处理的滤液、(e)使用50％乙腈水溶液制造的阿那曲唑标准溶液。表现出两种微粒检体中检测极少量乙酸乙酯，表现出阿那曲唑改性产物在本实验条件下未产生。
图27示出了使用奥氮平60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图28示出了使用利培酮60mg/4A 0.25g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图29示出了使用阿立哌唑40mg/4A 0.25g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
因此，本发明提供了新高分子微球的制造方法，根据上述制造方法制造的高分子微球和包含上述高分子微球的用于传递药物的组合物，该新高分子微球的制造方法包括如下步骤：利用碱或酸在乳剂除去水不溶性有机溶剂。因此，本发明的制造方法不需要现有的溶剂蒸发或溶剂提取工序，可以使用少量水最小化废水产生的同时可以用于较快时间内简便制造目的含药高分子微球。
附图说明
图1示出了慢慢搅拌乙酸乙酯/水相(aqueous phase)系统后对根据时间经过的水相试样的气相色谱法(gas chromatography，GC)的色谱图。
图2示出了根据时间经过的水相的乙醇和乙酸乙酯浓度变化。
图3示出了慢慢搅拌甲酸乙酯/水相系统后对于按不同时间的水相试样的GC色谱图。
图4示出了慢慢搅拌甲酸乙酯/水相系统后按不同时间的水相试样的GC色谱图。
图5示出了根据时间经过的水相的乙醇浓度变化。
图6示出了慢慢搅拌甲酸丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。
图7示出了根据时间经过的水相的丙醇/甲酸丙酯浓度变化。
图8示出了慢慢搅拌甲酸丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。
图9示出了根据时间经过的水相的丙醇/甲酸丙酯浓度变化。
图10示出了慢慢搅拌甲酸异丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。
图11示出了根据时间经过的水相的异丙醇/甲酸异丙酯浓度变化。
图12示出了慢慢搅拌甲酸异丙酯/水相系统后按不同时间采取的水相试样的GC色谱图。
图13示出了根据时间经过的水相的异丙醇浓度变化。
图14是将丙酸酐/水相系统(A)未加入酸或碱而直接搅拌时、(B)加入2ml浓盐酸搅拌时、(C)加入3ml 10M-NaOH搅拌时，根据时间经过的乳剂的变化结果照片。
图15示出了使用甲酸异丙酯作为有机溶剂并以不同容量使用NaOH作为分解试剂制造的7E微粒的光学显微镜照片。图15A是加入0ml的NaOH的照片，图15B～图15F是将10MNaOH分别加入1ml～5ml制造的7E的照片。
图16示出了使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的7E微粒的电子显微镜照片。
图17示出了使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的7E微粒的电子显微镜照片。
图18示出了使用4A 0.25g、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图19示出了使用4A 0.25g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图20示出了表现使用10M NaOH作为甲酸异丙酯分解试剂制造的微粒的外部形状的电子显微镜照片。
图21示出了表现使用10M NaOH作为甲酸异丙酯分解试剂制造的微粒的内部形状的电子显微镜照片。
图22示出了使用甲酸丙酯作为有机溶剂并使用2ml的HCl作为分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图23示出了微粒样品的热重分析结果。
图24示出了使用阿那曲唑60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图25示出了使用阿那曲唑60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图26示出了阿那曲唑包封率分析条件下观测的多种试样的HPLC色谱图。
图27示出了使用奥氮平60mg/7E 0.15g/4A 0.1g、使用NaOH作为乙酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图28示出了使用利培酮60mg/4A 0.25g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
图29示出了使用阿立哌唑40mg/4A 0.25g、使用NaOH作为甲酸乙酯分解试剂制造的微粒的电子显微镜照片。
具体实施方式
下面，通过实施例详细说明本发明。
但是，下述实施例仅例示本发明，本发明内容并不限于下述实施例。
<实施例1>
确认利用酸或碱的有机溶剂(乙酸乙酯)的除去
确认乙酸乙酯是否通过酸或碱分解并除去。乙酸乙酯(ethyl acetate)通过酸或碱分解时，形成水溶性的乙醇和乙酸。着眼于这个，利用气相色谱法(GC，gas chromatography)方法定量水溶液中溶解的乙酸乙酯和乙醇。
烧杯中装入40ml的0.5％聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)水溶液，将10M-NaOH或10M-HCl加入相应量(对照群的情况下未加入、实验群的情况下加入2ml或5ml)后，沿着杯壁加入4ml乙酸乙酯。搅拌以使两相未完全混合的同时在3、15、25、35、45、60和75分钟从水相(water phase)分别取出200的样品并实施GC分析。
GC分析利用GC-2010(Shimadzu，Japan)实施，作为分析柱，使用以6％-氰丙基苯基-94％-甲基聚硅氧烷(6％-cyanopropylphenyl-94％-methyl polysiloxane)为固定相的ZebronZB-624(Phenomenex，USA)。以异丙醇为内部标准物质，测定乙酸乙酯的分解产物乙醇和乙酸乙酯的量。
其结果，如图1和图2所示，可知水相中未加入任何试剂的情况下(Blank)，随着时间经过一部分乙酸乙酯向水相一点点转移，水相中溶解的乙酸乙酯的浓度增加，最终达到一定的浓度。这即是指水相通过乙酸乙酯饱和，也可以确认乙酸乙酯未分解，乙醇在水相中完全未检测。
与此相反，可知加入5ml的10M-NaOH的情况下乙酸乙酯的水解产物中一个乙醇的浓度继续增加。这是因为，水相中溶解的乙酸乙酯水解而形成了乙醇和乙酸钠(sodium acetate)。同时，也可以确认水相中溶解的乙酸乙酯通过NaOH快速分解，因此未检测。同时，也可以确认在反应结束后初期的两相(two phases)完全混合变成一相(one phase)。
另外，可知加入2ml的10M-NaOH的情况下初期有效地分解水相中溶解的乙酸乙酯而产生乙醇，但时间经过后NaOH全部消耗的情况下乙醇量再也不增加，检测出水相中溶解的乙酸乙酯。
<实施例2>
确认利用酸或碱的有机溶剂(甲酸乙酯)的除去
确认甲酸乙酯是否通过酸或碱分解并除去。甲酸乙酯(ethyl formate)通过酸或碱分解时，形成水溶性的乙醇和甲酸(formic acid)。着眼于这个，在多种实验条件下，利用以下的GC气相色谱法方法定量水溶液中溶解的甲酸乙酯和乙醇。
烧杯中装入40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液，加入2或6ml的10M-NaOH或10M-HCl后(对照群(Blank)的情况下未加入)，沿着杯壁加入4ml甲酸乙酯。并且搅拌以不使两相混合的同时能使一部分甲酸乙酯向水相扩散。搅拌开始后在5、10、15、20、30、45和60分钟从水相分别取出200的样品并实施GC分析。
GC分析利用GC-2010(Shimadzu，Japan)实施，作为分析柱，使用以6％-氰丙基苯基-94％-甲基聚硅氧烷为固定相的Zebron ZB-624(Phenomenex，USA)。以甲醇为内部标准物质，测定甲酸乙酯的分解产物乙醇和甲酸乙酯的量。
其结果，如图3和图4所示，可知水相(water phase)中未加入任何试剂的情况下，随着时间经过使用的一部分甲酸乙酯向水相一点点转移，水相中存在甲酸乙酯的浓度增加，最终达到一定的浓度。这即是指水相通过甲酸乙酯饱和，也可以确认甲酸乙酯未分解，乙醇在水相中完全未检测。
与此相反，可知加入6ml的10M-NaOH的情况下甲酸乙酯的水解产物中一个乙醇的浓度继续增加。这是因为，甲酸乙酯水解而形成乙醇和甲酸钠(sodium formate)。同时，也可以确认水相中溶解的甲酸乙酯通过NaOH快速分解，因此未检测。同时，也可以确认在反应结束后初期的两相(two phases)完全混合变成一相(one phase)。
另外，可知加入2ml的10M-NaOH的情况下初期有效地分解水相中溶解的甲酸乙酯而形成乙醇，但时间经过后NaOH全部消耗的情况下乙醇量再也不会增加，检测出水相中溶解的甲酸乙酯。
此外，使用10M-HCl作为甲酸乙酯分解试剂代替10M-NaOH的情况下，如图4和图5B所示，可知使用HCl时与NaOH相反，即使使用6ml或2ml，只要延长反应时间就能有效地分解全部甲酸乙酯。这是因为，反应中NaOH消耗，但HCl不会消耗而作为催化剂发挥作用。
<实施例3>
确认利用酸或碱的有机溶剂(甲酸丙酯)的除去
确认甲酸丙酯是否通过酸或碱分解并除去。甲酸丙酯通过酸或碱分解时，形成水溶性的丙醇(propanol)和甲酸。着眼于这个，利用气相色谱法方法定量水溶液中的甲酸丙酯和丙醇。
烧杯中装入40ml的0.5％聚乙烯醇水溶液，将10M-NaOH或10M-HCl加入相应量(对照群的情况下未加入、实验群的情况下加入2ml或5ml)后，沿着杯壁加入4ml甲酸丙酯(propylformate)。并且搅拌以不使两相混合的同时搅拌开始后在5、10、15、20、30、45、60、85、120和160分钟从水相分别取出200的样品并实施GC分析。
GC分析利用GC-2010(Shimadzu，Japan)实施，作为分析柱，使用以6％-氰丙基苯基-94％-甲基聚硅氧烷为固定相的Zebron ZB-624(Phenomenex，USA)。以乙醇为内部标准物质，测定甲酸丙酯的分解产物丙醇和甲酸丙酯的量。
其结果，如图6和图7所示，可知水相(water phase)中未加入任何试剂的情况下，随着时间经过使用的一部分甲酸丙酯向水相一点点转移，水相中存在的甲酸丙酯的浓度增加，最终达到一定的浓度。这即是指水相通过甲酸丙酯饱和，也可以确认甲酸丙酯未分解，丙醇在水相中完全未检测。
与此相反，可知加入5ml的10M-NaOH的情况下甲酸丙酯的水解产物中一个丙醇的浓度继续增加。这是因为，甲酸丙酯水解而形成丙醇和甲酸钠(sodium formate)。同时，也可以确认水相中溶解的甲酸丙酯通过NaOH快速分解，因此未检测。同时，也可以确认反应结束后初期的两相(two phases)完全混合变成一相(one phase)。
另外，可知加入2ml的10M-NaOH的情况下初期有效地分解水相中溶解的甲酸丙酯而形成丙醇，但时间经过后NaOH全部消耗的情况下丙醇量再也不会增加，检测出水相中溶解的甲酸丙酯。
此外，使用10M-HCl作为甲酸丙酯分解试剂代替10M-NaOH的情况下，如图8和图9所示，可以确认使用HCl时与NaOH相反，即使使用6ml或2ml，只要延长反应时间就能有效地分解全部甲酸丙酯。这是因为，反应中NaOH消耗，但HCl不会消耗而作为催化剂发挥作用。
<实施例4>
确认利用酸或碱的有机溶剂(甲酸异丙酯)的除去
确认甲酸异丙酯是否通过酸或碱分解并除去。甲酸异丙酯通过酸或碱时，形成水溶性的异丙醇和甲酸。着眼于这个，利用气相色谱法方法定量水溶液中溶解的甲酸异丙酯和异丙醇。
烧杯中装入40ml的0.5％聚乙烯醇水溶液，将10M-NaOH或10M-HCl加入相应量(对照群的情况下未加入、实验群的情况下加入2ml或5ml)后，加入4ml的甲酸异丙酯。搅拌以不使两相完全混合的同时在3、15、25、35、45、60、75、90、120、150和180分钟从水相分别取出200的样品并实施GC分析。
GC分析利用GC-2010(Shimadzu，Japan)实施，作为分析柱，使用以6％-氰丙基苯基-94％-甲基聚硅氧烷为固定相的Zebron ZB-624(Phenomenex，USA)。以乙醇为内部标准物质，测定甲酸异丙酯的分解产物异丙醇和甲酸异丙酯的量。
其结果，如图10和图11所示，可知水相(water phase)中未加入任何试剂的情况下，随着时间经过使用的一部分甲酸异丙酯向水相一点点转移，水相中存在的甲酸异丙酯的浓度增加，最终达到一定的浓度。这即是指水相通过甲酸异丙酯饱和，也可以确认甲酸异丙酯未分解，异丙醇在水相中完全未检测。
与此相反，可知加入5ml的10M-NaOH的情况下甲酸异丙酯的水解产物中一个异丙醇的浓度继续增加。这是因为，甲酸异丙酯水解而形成异丙醇和甲酸钠(sodium formate)。同时，也可以确认水相中溶解的甲酸异丙酯通过NaOH快速分解，因此未检测。同时，也可以确认反应结束后初期的两相(two phases)完全混合变成一相(one phase)。
另外，可知加入2ml的10M-NaOH的情况下初期有效地分解水相中溶解的甲酸异丙酯而形成异丙醇，但时间经过后NaOH全部消耗的情况下异丙醇量再也不会增加，检测出水相中溶解的甲酸异丙酯。
此外，使用10M-HCl作为甲酸异丙酯分解试剂代替10M-NaOH的情况下，如图12和图13所示，可以确认使用HCl时与NaOH相反，即使使用6ml或2ml，只要延长反应时间就能有效地分解全部甲酸异丙酯。这是因为，反应中NaOH消耗，但HCl不会消耗而作为催化剂发挥作用。
<实施例5>
确认利用酸或碱的有机溶剂(丙酸酐)的除去
确认丙酸酐(Propionic anhydride)是否通过酸或碱分解并除去。
丙酸酐通过酸或碱分解时，形成水溶性的丙酸(propionic acid)。着眼于这个，确认了初期的两相(two phase)在反应结束后是否完全混合而变成一相(one phase)。
烧杯中装入40mL的0.5％聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)水溶液，加入3mL的10M-NaOH(或2mL的浓盐酸)后，将搅拌机的搅拌速度设定为550rpm。此处加入4mL的丙酸酐后，观察根据时间的相(phase)变。作为对照实验(control experiment)，不加入NaOH或HCl，使4mL的丙酸酐在40mL的0.5％聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)水溶液乳化后，观察相变。
其结果，如图14所示，在未加入酸或碱的情况下，搅拌后即使经过20分钟，也维持乳剂状态，观察为浑浊状态(实际上为两相)。即证明了水相通过使用的一部分丙酸酐容易饱和，剩余丙酸酐(propionic anhydride)在分散相乳剂液滴中继续存在。然而加入酸或碱的情况下，20分钟以内乳剂状态均消失而表现出清澈并透明的一相的形态。这样的结果证明了直接通过酸/碱反应，水不溶性的丙酸酐完全变化为水溶性的丙酸。
<实施例6>
根据分解有机溶剂的分解试剂量的微粒固化
本实施例6～12中使用的高分子化合物为聚乙丙交酯
(poly-d，l-lactide-co-glycolide，PLGA)，具体地说，使用PLGA75∶25(i.v.＝0.70dL/g inCHCl3，本文中使用简写时以7E表示)和PLGA 50∶50(i.v.＝0.46dL/g in CHCl3本文中使用简写时以4A表示)和PLGA 50∶50(i.v.＝0.18 dL/g in CHCl3本文中使用简写时以2A表示)。
4mL有机溶剂甲酸异丙酯(isopropyl formate)中完全溶解0.25g的7E。将本分散相加入在装有40mL的0.5％聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)水溶液的烧杯中，用搅拌机乳化。本乳剂中加入0、1、2、3、4和5mL的10M-NaOH后，搅拌15分钟。以后，取出一部分样品，放在glass slide上，用光学显微镜。
其结果，如图15所示，使用甲酸异丙酯作为有机溶剂的情况下，不加入NaOH时，即使搅拌15分钟，乳剂液滴也以液体状态原样存在。因此停止搅拌并为了拍摄光学显微镜，glass slide上放置样品时乳剂液滴彼此凝聚(coalesced)成为非微粒的薄膜形态的凝聚体(aggregates)。然而确认加入1mL的10M NaOH的情况下，防止乳剂液滴的凝聚现象。加入2mL～5mL的NaOH的情况下也可以有效地防止乳剂液滴的凝聚现象。
<实施例7>
包封了黄体酮的微粒的制造
<7-1>使用乙酸乙酯或甲酸乙酯的包封了黄体酮的微粒制造
4ml乙酸乙酯中加入0.25g的7E或4A并溶解。此处将加入多种含量的黄体酮(progesterone)(60或250mg)并溶解的分散相加入到40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中并搅拌制造o/w(oil-in-water)型的乳剂。之后乳剂中加入5ml的10M-NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水并搅拌后，过滤并回收微粒。0.5％PVA溶液16ml中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
同时，甲酸乙酯的情况下，除了使用甲酸乙酯代替乙酸乙酯和使用6ml的10M-NaOH或5ml的10M-HCl作为分解试剂以外，与上述方法同样地制造包封了黄体酮的微粒。
其结果，如图16、图17、图18和图19所示，可知较好制造了各包封了黄体酮的球形的微粒。使用乙酸乙酯和甲酸乙酯作为有机溶剂时，微粒的内部和外部形状彼此类似。使用7E高分子时，无关黄体酮量，微粒的外部表现出未见药物晶体的光滑形状。
<7-2>黄体酮包封率的分析
准确称量上述实施例<7-1>中制造的一部分微粒后，4ml四氢呋喃(tetrahydrofuran)中溶解，用甲醇稀释6倍后，用过滤器过滤，除去PLGA沉淀物。HPLC(Shimadzu LC-20AD，Luna 5m C18(2)柱)中注入一部分滤液(20μl)，测定黄体酮的浓度。使用下式求得药物的理论负载量(％)和实际负载量(％)，将其百分率定义为药物包封率(％)。
药物的理论负载量(％)＝(使用的药物重量(mg)/使用的PLGA重量(mg)+使用的药物重量(mg))x100
药物的实际负载量(％)＝(微粒中包封的药物重量(mg)/为了包封率测定而使用的微粒的重量(mg))x100
药物包封率(％)＝(药物的实际负载量(％)/药物的理论负载量(％))x100
其结果，如下表1(乙酸乙酯)和表2(甲酸乙酯)所示，可知使用的大部分黄体酮包封在微粒中。使用的有机溶剂种类不会对黄体酮的包封率引发显著的差异。另外使用甲酸乙酯的情况下，10M-NaOH或10M-HCl表现出类似包封率。对于各实验，所有情况下观察到批间重现性，可知不同批次包封率一定。
【表1】
【表2】
Figure BDA0000060140180000192
Figure BDA0000060140180000201
<7-3>使用甲酸丙酯或甲酸异丙酯的包封了黄体酮的微粒制造
加入4ml甲酸异丙酯或甲酸丙酯溶解0.25g的7E。此处按照各含量溶解60～250mg黄体酮制造分散相。将该溶液加入到40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入4ml的10M-NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水并搅拌后，过滤并回收微粒。16ml的0.5％PVA水溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。之后过滤，在真空干燥机中干燥微粒。
其结果，如图20、图21和图22所示，可知使用甲酸异丙酯或甲酸丙酯的情况下，包封了黄体酮的球形的微粒较好制造。
<7-4>黄体酮的包封率的分析
对于上述实施例<7-3>中制造的各微粒，按照上述实施例<7-2>的方法分析黄体酮的包封率。
其结果，如表3(甲酸丙酯)和表4(甲酸异丙酯)所示，可知使用的大部分黄体酮包封在微粒中。使用的有机溶剂种类和黄体酮量不会对黄体酮的包封率引发显著的差异。
【表3】
  PLGA种类/量   黄体酮(mg)   分解试剂   包封率(％)
  7E/0.25g   60   10M NaOH 4ml   90.9±2.1
  7E/0.25g   100   10M NaOH 4ml   89.9±1.2
  7E/0.25g   160   10M NaOH 4ml   93.0±1.2
  7E/0.25g   200   10M NaOH 4ml   91.9±1.2
  7E/0.25g   250   10M NaOH 4ml   93.0±1.3
  7E/0.25g   60   10M HCl 2ml   83.5±0.9
  7E/0.25g   250   10M HCl 2ml   95.3±0.9
【表4】
  PLGA种类/量   黄体酮(mg)   分解试剂   包封率(％)
  7E/0.25g   60   10M NaOH 4ml   94.6±2.4
  7E/0.25g   100   10M NaOH 4ml   92.4±2.0
  7E/0.25g   160   10M NaOH 4ml   95.4±0.9
  7E/0.25g   200   10M NaOH 4ml   96.1±0.9
  7E/0.25g   250   10M NaOH 4ml   97.5±2.5
  7E/0.25g   60   10M HCl 2ml   83.0±2.1
  7E/0.25g   250   10M HCl 2ml   92.0±2.6
<7-5>微粒中存在的有机溶剂剩余量的测定
为了测定微粒中存在的有机溶剂的剩余量，将上述实施例<7-3>中使用甲酸异丙酯作为有机溶剂制造的微粒在真空状态下保管3天后，测定微粒中存在的甲酸异丙酯的剩余量。
准确称量一定量(约为30mg左右)的微粒检体，2ml二氯甲烷(methylene chloride)中完全溶解。将其使用丁醇稀释5倍，过滤、除去已沉淀的PLGA。按照上述实施例4所述的方法，用GC分析测定滤液中包含的甲酸异丙酯的浓度。
其结果，如下表5所示，本发明中制造的微粒表现出非常低水平的甲酸异丙酯剩余量。从这样的结果表现出，本微粒制造方法有效地分解从乳剂液滴向水相转移的甲酸异丙酯并除去，从而从乳剂液滴向水相，甲酸异丙酯继续转移并除去，对有机溶剂除去有卓越的功效。另外，可知剩余溶剂的量对微粒中包封的黄体酮的药物(使用)量反比。
【表5】
  PLGA种类/量   黄体酮(mg)   分解试剂   剩余量(％)
  7E/0.25g   0   10M NaOH 5ml   3.15±0.66
  7E/0.25g   60   10M NaOH 5ml   1.57±0.46
  7E/0.25g   160   10M NaOH 5ml   1.04±0.16
  7E/0.25g   250   10M NaOH 5ml   0.62±0.07
<7-6>微粒的热重分析
为了分析微粒的热重，以上述实施例<7-3>中制造的微粒(使用甲酸异丙酯、0.25g的7E、250mg黄体酮)和未含有黄体酮的微粒为检体，利用热重分析仪(TGA 2050)进行了分析。此时使用氮气作为吹扫用气体(purge gas)，将温度每分钟增加10℃的同时自动记录微粒的重量变化。
其结果，如图23所示，在可以看作黄体酮和药物未分解之前的温度的150℃，未含有黄体酮的微粒检体的重量损失为3.74％。与此相反，包含250mg黄体酮的微粒直到150℃重量消失程度不过为0.75％。这样的结果表现出与应用如上提及的GC的微粒内的甲酸异丙酯剩余量数据类似的趋势。总之，可知通过本制造工序制造微粒时，从乳剂液滴有效地除去使用的有机溶剂，微粒中剩余的有机溶剂的量微少。
<实施例8>
包封了阿那曲唑的微粒制造
<8-1>使用乙酸乙酯或甲酸乙酯的包封了阿那曲唑的微粒的制造
4ml乙酸乙酯中加入7E、4A和2A高分子并分别溶解。此处溶解60mg阿那曲唑(anastrazole)制造分散相。40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中加入该溶液并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入5ml的10M-NaOH并反应，加入40ml蒸馏水并搅拌后，过滤并回收微粒。16ml的0.5％PVA水溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
同时，除了使用甲酸乙酯代替乙酸乙酯和将10M NaOH加入量设为6ml以外，与上述方法同样地制造利用了甲酸乙酯的微粒。
其结果，如图24和图25所示，可知根据本发明的方法，球形的微粒较好制造。
<8-2>阿那曲唑包封率的测定
对于上述<8-1>中制造的微粒，如下测定包封率。准确称量上述实施例<8-1>中制造的一部分微粒的后，完全溶解在4ml四氢呋喃(tetrahydrofuran)中。使用50％乙腈(acetonitrile)稀释6倍后，使用0.45μm注射器过滤器除去PLGA沉淀物。HPLC(ShimadzuLC-20AD)中注入一部分滤液(20μl)，测定阿那曲唑浓度。此时，使用Luna 5m C18(2)作为分析柱。药物包封率(％)是用上述实施例<7-2>中的式计算的。
其结果，如下表6所示，根据本发明的方法制造的微粒，对于阿那曲唑表现出较高水平的包封率，按不同批次可观察类似包封率，从而可确认批间重现性。另外阿那曲唑的情况下，从包封率的方面出发，使用甲酸乙酯时，与使用乙酸乙酯时相比表现出略低的包封率。
【表6】
Figure BDA0000060140180000231
<8-3>阿那曲唑HPLC色谱图分析
上述实施例<8-1>中使用乙酸乙酯/PLGA 75∶25/NaOH制造微粒时，为了间接判断微粒制造工序途中是否产生阿那曲唑分解产物或改性物，制造各种试样(基本制造方法参见实施例<8-1>)并分析这些色谱图。
其结果，如图26所示，微粒中包封阿那曲唑后再次回收时，可以回收与标准品同样的阿那曲唑，可以确认未产生阿那曲唑分解产物或改性物。
<实施例9>
包封了奥氮平的微粒的制造
<9-1>使用乙酸乙酯的包封了奥氮平的微粒的制造
4ml乙酸乙酯中加入0.15g的7E和0.1g的4A或2A并溶解。此处溶解60mg奥氮平(olanzapine)制造分散相。40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中加入该溶液并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入5ml的10M NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水并再搅拌后，过滤并回收微粒。16ml的0.5％PVA溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
其结果，如图27所示，可知根据本发明的方法，球形的微粒较好制造。
<9-2>奥氮平包封率的测定
准确称量含有奥氮平的一部分微粒后，完全溶解在4ml四氢呋喃中。使用乙醇稀释6倍后，使用0.45μm注射器过滤器除去PLGA沉淀物。HPLC(Shimadzu LC-20AD)中注入20μl滤液，测定奥氮平浓度。为了本实验，使用Luna 5m C18(2)柱作为分析柱。药物包封率(％)是用上述实施例<7-2>中的式计算的。
其结果，如表7所示，根据本发明的方法制造的微粒，对于奥氮平表现出较高水平的包封率，按不同批次可观察类似包封率，从而可以确认批间重现性。共4批次算出的各包封率，7E/4A处方的情况下是83.5±4.4％，7E/2A组合的情况下是79.8±2.7％。
【表7】
Figure BDA0000060140180000241
<实施例10>
包封了利培酮的微粒的制造
<10-1>使用甲酸乙酯的包封了利培酮的微粒的制造
4ml甲酸乙酯中加入0.25g的4A并溶解。此处溶解60mg利培酮(risperidone)制造分散相。40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中加入该溶液并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入5ml的8M NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水并再搅拌后，过滤并回收微粒。16ml的0.5％PVA溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
其结果，如图28所示，可知根据本发明的方法，球形的微粒较好制造。
<10-2>利培酮包封率的测定
准确称量含有利培酮的一部分微粒后，完全溶解在4ml四氢呋喃中。使用乙醇稀释6倍后，过滤除去PLGA沉淀物。HPLC(Shimadzu LC-20AD)中注入20μl滤液，测定利培酮浓度。药物包封率(％)是用上述实施例<7-2>中的式计算的。
其结果，如表8所示，根据本发明的方法制造的微粒，对于利培酮表现出较高水平的包封率，按不同批次可观察类似包封率，从而可以确认批间重现性。共3批次算出的包封率为75.0±1.4％。
【表8】
<实施例11>
包封了阿立哌唑的微粒的制造
<11-1>使用甲酸乙酯的包封了阿立哌唑的微粒的制造
4ml甲酸乙酯中加入0.25g的4A并溶解。此处溶解40mg阿立哌唑(aripiprazole)制造分散相。40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中加入该溶液并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入5ml的8M NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水并再搅拌后，过滤并回收微粒。16ml的0.5％PVA溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后，搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
其结果，如图29所示，可知根据本发明的方法，球形的微粒较好制造。
<11-2>阿立哌唑包封率的测定
准确称量含有阿立哌唑的一部分微粒后，完全溶解在4ml四氢呋喃中。使用乙醇稀释6倍后，过滤除去PLGA沉淀物。HPLC(Shimadzu LC-20AD)中注入20μl滤液，测定阿立哌唑浓度。药物包封率(％)是用上述实施例<7-2>中的式计算的。
其结果，表9所示，根据本发明的方法制造的微粒，对于阿立哌唑表现出较高水平的包封率，按不同批次可以观察类似包封率，从而可以确认批间重现性。共3批间算出的包封率为72.3±2.0％。
【表9】
Figure BDA0000060140180000252
<实施例12>
包封了多西他赛、吡罗昔康、利斯的明、托特罗定的微粒的制造
<12-1>包封了多西他赛、吡罗昔康、利斯的明、托特罗定的微粒的制造
分别在4ml乙酸乙酯中溶解50mg多西他赛，在4ml甲酸乙酯中溶解50mg吡罗昔康，在4ml乙酸乙酯中溶解40μl利斯的明，在4ml甲酸乙酯中溶解40mg托特罗定。此处溶解0.25g的7E制造分散相。40ml的0.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液中加入该溶液并搅拌。本o/w(oil-in-water)乳剂中加入5ml的7M NaOH反应30分钟，加入40ml蒸馏水，在搅拌后，过滤而回收微粒。16ml的0.5％PVA溶液中再分散本微粒，用蒸馏水配制成共80ml后搅拌。过滤后，将微粒在真空干燥机中干燥整夜。
<12-2>多西他赛、吡罗昔康、利斯的明、托特罗定包封率的测定
准确称量分别含有多西他赛、吡罗昔康、利斯的明、托特罗定制造的一部分微粒的后，完全溶解在4ml四氢呋喃中。使用乙醇稀释6倍后，过滤并除去PLGA沉淀物。HPLC(ShimadzuLC-20AD)中注入20μl滤液，测定各药物的浓度。药物的包封率(％)是利用上述实施例<7-2>中的式计算的。
其结果，如表10所示，根据本发明的方法制造的微粒对于各药物表现出较高水平的包封率。
【表10】
Figure BDA0000060140180000261
工业利用性
如以上观察所示，本发明提供了一种新高分子微球的制造方法，根据上述制造方法制造的高分子微球和包含上述高分子微球的用于传递药物的组合物，该新高分子微球的制造方法包括如下步骤：利用碱或酸在乳剂除去水不溶性有机溶剂。因此，本发明的制造方法不需要现有的溶剂蒸发或溶剂提取工序，可以使用少量水最小化废水产生的同时可以用于较快时间内简便制造目的含药高分子微球。

Claims (10)

1.一种高分子微球的制造方法，其包括如下步骤：
(a)制造O/W(oil-in-water)型、O/O(oil-in-oil)型或W/O/W(water-in oil-in-water)型乳剂，该乳剂包含高分子化合物、药物、水不溶性有机溶剂和分散溶剂；和
(b)所述步骤a所制造的乳剂中加入碱或酸溶液，乳剂中除去水不溶性有机溶剂。
2.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述高分子化合物选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚膦嗪、聚亚胺碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、原酸酯、乳酸和己内酯的共聚物、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸和氨基酸的共聚物和这些混合物构成的组中。
3.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述药物是由黄体酮(progesterone)、氟哌啶醇(haloperidol)、替沃噻吨(thiothixene)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、溴哌利多(bromperidol)、匹莫齐特(pimozide)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、地西泮(diazepma)、氯氟卓乙酯(ethylloflazepate)、阿普唑仑(alprazolam)、奈莫必利(nemonapride)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)、司来吉兰(selegiline)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)、溴隐亭(bromocriptine)、苯甲托品(benztropine)、秋水仙碱(colchicine)、去甲西泮(nordazepam)、依替唑仑(etizolam)、溴西泮(bromazepam)、氯噻西泮(clotiazepam)、美沙唑仑(mexazolum)、丁螺环酮(buspirone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、生长激素(somatotropin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、奥曲肽(octreotide)、西曲瑞克(cetrorelix)、醋酸奥曲肽(sandostatin acetate)、促性腺激素(gonadotropin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪唑立宾(mizoribine)、环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、克拉屈滨(cladribine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、维甲酸(tretinoin)、卡莫司汀(carmusitne)、阿那格雷(anagrelide)、阿霉素(doxorubicin)、阿那曲唑(anastrozole)、伊达比星(idarubicin)、顺铂(cisplatin)、放线菌素(dactinomycin)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、雷替曲塞(raltitrexed)、表柔比星(epirubicin)、来曲唑(letrozole)、甲氟喹(mefloquine)、伯氨喹(primaquine)、奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、烯丙雌醇(allylestrenol)、洛伐他汀(lovostatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(provastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、阿仑磷酸钠(alendronate)、鲑降钙素(salcatonin)、雷洛昔芬(raloxifene)、氧雄龙(oxadrolone)、结合雌激素(conjugated estrogen)、雌二醇(estradiol)、雌二醇戊酸酯(estradiolvalerate)、雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、替勃龙(tibolone)、吡罗昔康(piroxicam)和炔诺酮(norethisterone)构成的组中选出一个或两个以上。
4.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述水不溶性有机溶剂具有由氢卤酸(acid halogen)、酸酐(anhydride)、磷酸酐(phosphoric anhydride)、酯(ester)、羧酸酯(carboxylic esters)、磷酸酯(phosphoric esters)、硫酸酯、硝酸酯、硼酸酯、酰胺(amide)和羧酰胺(carboxylic amides)构成的组中选出的任一结构。
5.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述水不溶性有机溶剂选自由乙酸甲酯(methyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸丙酯(propyl acetate)、乙酸异丙酯(isopropyl acetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)、甲酸甲酯(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸异丙酯(isopropyl formate)、甲酸丙酯(propyl formate)、甲酸丁酯(butyl formate)、二氯乙酸甲酯(methyl dichloroacetate)、氯乙酸甲酯(methylchloroacetate)、氯乙酸乙酯(ethyl chloroacetate)、二氯乙酸乙酯(ethyldichloroacetate)、氟乙酸甲酯(methyl fluoroacetate)、二氟乙酸甲酯(methyldifluoroacetate)、氟乙酸乙酯(ethyl fluoroacetate)、二氟乙酸乙酯(ethyldifluoroacetate)、马来酸酐(maleic anhydride)、乙酸酐(acetic anhydride)、丙酸酐(propionic anhydride)、磷酸酐(phosphoric anhydride)、乙酰胺(acetamide)、丙酰胺(propionamide)、丁酰胺(butylamide)和羧酰胺(carboxyl amide)构成的组中。
6.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述分散溶剂是聚乙烯醇水溶液、聚山梨酸酯系水溶液或其共溶剂的水性分散溶剂、或含有脂肪酸甘油酯(GlycerinEsters of Fatty Acids)、卵磷脂(lecithin)这样的乳化剂的非水性分散溶剂，该非水性分散溶剂选自由硅油、植物油、甲苯和二甲苯构成的组中。
7.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述碱选自由氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化铵(NH4OH)、氢氧化铜(Cu(OH)2)、和氢氧化铁(Fe(OH)3)构成的组中。
8.如权利要求1所述的高分子微球的制造方法，其特征在于，所述酸选自由盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、乙酸(CH3COOH)、硼酸(H3BO3)和碳酸(H2CO3)构成的组中。
9.一种通过权利要求1～8任一项的方法制造的高分子微球。
10.一种用于传递药物的组合物，其包含权利要求9的高分子微球作为有效成分。
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