CN106902387A - 一种用于皮肤填充的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于皮肤填充的组合物及制备方法。该组合物是由左旋聚乳酸、卵磷脂、助悬剂和赋形剂组成,按重量百分比左旋聚乳酸为20~50份,卵磷脂为3~5份,助悬剂为10~30份,赋形剂为20~50份。特点是上述组合物中加入了卵磷脂,提高了微球成球稳定性,可在冻干前后保持高度圆整,也缩短了聚乳酸固化时间,降低成本。该制剂为微球制剂,是由左旋聚乳酸、卵磷脂和聚乙烯醇溶液均质形成的O/W乳液混悬入含有羧甲基纤维素钠和甘露醇的水溶液中冻干制备而成,该微球制剂平均粒径范围为20~75微米,通针性能好,不易发生堵针现象,且能达到2~3年长效效果。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于皮肤填充的组合物及其制备方法,具体来说,涉及一种改进的聚乳酸微球植入剂的组合物及其制剂和制备方法,属于生物医药技术领域。
背景技术
聚乳酸(polylactide,PLA)及其共聚物是一类高分子聚合材料,具有良好的生物相容性和生物可降解性,所有产物均无毒无害,不会造成重要器官聚集。已被美国食品药品管理局(FDA)批准认可PLA制剂的美容用途,用于改善法令纹(笑纹)等皱纹,多数为冻干粉针剂,使用时用无菌注射用水复溶成混悬液。一方面,因其为注射剂,临床上使用产生的不良反应是导致患者停止治疗的主要原因,因此降低注射后不良反应成为聚乳酸药物美容治疗中亟待优化的问题。另一方面,聚乳酸微球制剂的成球稳定性一直是工业生产的难点,如何在工业生产中稳定保持微球的高度圆整是微球制剂亟待解决的另一重要课题。
市售品是赛诺菲(Sanofi)公司生产销售的一种左旋聚乳酸微粒填充制剂,起初被批准用于治疗HIV病人的面部脂肪缺失,后被FDA批准用于美容产业。该品种已通过临床96周数据证明了聚乳酸填充制剂的安全有效性,但因其为微粒制剂(参见图2),仍存在圆整度差的缺陷,具体不足如下:1)堵针可能性高:注射本品时需使用26G针头一次性注射器缓慢注射,堵针会导致皮下注射不均匀,进而造成血肿、水肿或注射后鼓包等不良反应。据市售品临床数据显示,最多临床不良反应为血肿(28%);2)非长效:因其为微粒制剂,颗粒形状不规则,表面暴露端羧基多,降解较快;3)复溶慢:在复溶时,各颗粒水分散性程度不一,同等时间内混悬不均匀,有大量颗粒粘壁,需较长的混悬时间才可保证其完全混悬均匀,而较长的混悬时间将大大提高制剂染菌可能性。
专利申请CN101041088A提供了一种注射型聚酯类微载体与纤维蛋白凝胶复合支架的制备方法,主要用于软骨损伤修复,但该发明并未对聚酯类微载体的粒径及圆整度进行研究;专利申请CN103408784A和专利申请CN105749359A提供了一种多孔微球的制备方法,其主要用于缓释微球载药技术,多孔微球降解快,不适用于长效注射填充剂;专利申请CN104258470A介绍了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法,该专利产品中,聚乳酸微球保存在含水凝胶环境中,因聚乳酸微球在水环境下稳定性差,可能发生微球黏连等问题,该混合凝胶存在稳定性差、有效期短等缺点。
针对现有技术中的聚乳酸制剂存在的缺陷,有必要设计开发一种能够克服上述不良反应的聚乳酸微球制剂,适用于注射植入剂面部填充,高度圆整,无需载药,且特定粒径分布均匀,具有更好的临床效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于皮肤填充的左旋聚乳酸组合物,高度圆整,无需载药,适用于注射植入剂式面部填充。
本发明的另一个目的在于提供一种用于皮肤填充的左旋聚乳酸制剂,无需载药,球状,适用于注射植入剂式面部填充。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述制剂的制备方法。
为了实现上述目的,本发明所涉及的一种用于皮肤填充的组合物,由左旋聚乳酸、卵磷脂、助悬剂、赋形剂组成,按重量百分比左旋聚乳酸20~50份,卵磷脂3~5份,助悬剂10~30份,赋形剂20~50份,其中,卵磷脂作为表面活性剂促进了球形胶束的形成,大大提高了成球稳定性,缩短固化时间,进而提高微球圆整度,降低成本。
本发明中所述组合物,所述左旋聚乳酸相对分子量为10~15W,官能团为醛基,其特性粘度为0.7~1.5dL/g。
本发明中所述组合物,所述赋形剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。
本发明中所述组合物,所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。
本发明中所述的一种左旋聚乳酸制剂,是平均粒径为20~75微米的微球状体,且表面平滑圆整,含有上述的左旋聚乳酸组合物。
所述左旋聚乳酸制剂最好为冻干粉针制剂。
所述左旋聚乳酸制剂,使用前,用注射用水复溶,复溶时间为30~50s。
本发明所述左旋聚乳酸制剂的制备方法包括以下步骤:
1)将20~50份左旋聚乳酸和3~5份卵磷脂溶于有机溶剂作为油相O,2%(w/v)聚乙烯醇溶液和适量有机溶剂的水溶液作为水相W,其中水相W的粘度范围为15.3~20.7mPa·s(水),将这两相以一定比例混合,用一定转速均质体系形成O/W乳液;
2)将步骤1)所得O/W乳液通过室温搅拌挥发去除有机溶剂,再将所得微球离心、洗涤;
3)将步骤2)所得的微球悬浮于含有20~50份冻干赋形剂和10~30份助悬剂的水溶液中,所述水溶液的粘度范围为270~320mPa·s(水),经过冷冻干燥,得到聚乳酸微球制剂。
本发明中,所述的制备方法,步骤1)均质过程中均质时间为100~300s,均质转速为2000~4000rpm,水相W与油相O比例为W:O=3:1~10:1。
本发明中,所述的制备方法,步骤1)中水相和油相中均含有有机溶剂,其有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种。
本发明所述的左旋聚乳酸制剂具有如下有益效果:
1)圆整度高:本发明所述组合物中加入卵磷脂,其具有亲水端和疏水端,在O/W乳液中能快速形成球形胶束,结构稳定,在聚乳酸固化前,可避免均质搅拌等物理性操作对其球形产生形变影响,也可一定程度缩短固化时间,进而降低成本。另一方面,卵磷脂为细胞膜的重要组成部分,可被人体吸收,无毒无害。该发明很好的解决了因圆整度引起的堵针及注射后鼓包等不良反应。且本品注射时使用28G针头,相比市售品使用的26G针头,又大大降低了注射的不适感及不良反应发生概率。
2)药效长:市售品为微粒制剂(详见图2),外端暴露端羧基多,水解性能好,而本发明为微球制剂,表明致密,同等粒径条件下,降解慢于微粒制剂(市售品),可达到长效匀速释放,维持2~3年的药效。
3)染菌风险低:本发明为微球制剂,表面光滑致密,水分散性好,复溶时只需30~50s即可混悬均匀,大大降低了因放置时间过长而引起的染菌风险。下面结合实施例对本发明做进一步描述,但本发明不限制于实施例中,凡依照本发明公开内容所做的本领域等同替换,均属于本发明的保护范围。
附图说明
图1为实施例4制备的聚乳酸微球的电镜图;
图2为国外市售品产品电镜图;
图3为市售品和本发明产品的粒径对比图;
实施例及对照例
制备方法
步骤1)依照表1和表2各处方量及工艺参数将相对分子量10~15W特性粘度为0.7~1.5dL/g的聚乳酸和卵磷脂溶于有机溶剂作为油相O,2%(w/v)聚乙烯醇和有机溶剂的水溶液作为水相W,其中水相W的粘度范围为15.3~20.7mPa·s(水),将这两相以一定比例混合,用一定转速均质一定时间形成O/W乳液;
步骤2)将步骤1)所得O/W乳液通过室温搅拌挥发去除有机溶剂,再将所得微球离心、洗涤;
步骤3)将步骤2)所得的微球悬浮于含有冻干赋形剂和助悬剂的水溶液中,其中助悬剂粘度范围为270~320mPa·s(水),经过冷冻干燥后,得到聚乳酸微球制剂。
处方
表1各实施例及对照例1处方工艺对比表
依照实施例4的处方按以下工艺制备其余对照例:
表2各对照例处方工艺对比表
工艺参数 | 对照例2 | 对照例3 | 对照例4 | 对照例5 | 对照例6 | 对照例7 |
水相W:油相O | 1:1 | 15:1 | 3:1 | 3:1 | 3:1 | 3:1 |
均质速率/rpm | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 1000 | 5000 |
均质时间/s | 200 | 200 | 50 | 400 | 200 | 200 |
以下通过实验数据进一步说明本发明积极效果:
1、产率测试
方法:以聚乳酸原料m0为基准,按上述实施例的处方及制备方法制备微球制剂,测得制剂内的聚乳酸重量m,按下列公式计算产率W:
W=m÷m0x 100%。
各实施例与对照例结果见表3~4
2、通针性能测试
原理:相同时间内通过同一针头混悬液的量越多,通针性能越好。方法:取上述实施例及对照例,加入相同量注射用水经相同时间相同方法复溶成混悬液,用同一注射器及同一针头,用同等的恒定压力在相同时间内推注射器,后记录出液体积。计算实施例体积与对照例体积的比值,用此比值来衡量其通针性能,比值越大,其通针性能越好。测试结果见表3~4
3、复溶时间测试
方法:用一次性注射器吸取5ml注射用水,分别推入上述实施例与对照例中,置于摇床上,室温下以100转/分的速率进行复溶,待无明显可见颗粒,且分散均匀后,记录时间,此时间即为复溶时间。测试结果见表3~4
4、粒径范围测试
方法:将上述实施例与对照例加入注射用水制备成混悬液,采用马尔文MS3000激光粒度测定仪在同一测试条件下,同一遮光度范围内进行测定。从测试结果计算出在35~60微米间的比率,用此比率反映其特定粒径收率,比率越高,收率越高。测试结果见表3~4和图3
表3实施例1~4的结果对比
表4对照例1~7的结果对比
结论
根据表3~4所示结果,可得出以下结论:
1)产率:由表3~4可知,各组分比例在本发明保护范围内时,产率均可达到85%以上,若不添加卵磷脂(对照例1)或改变工艺参数(对照例2~7)均会对成球性等造成影响,进而影响产率;
2)通针性能:由表3实施例1~4与市售品对比可知,实施例的通针性能远远优于微粒制剂(市售品),进一步证明微球制剂的优势,微球表面光滑致密,在流动性和水溶性方面,都比颗粒制剂有很大的优势。由表3~4可知,对照例在改变处方或工艺参数的情况下,虽对产率、粒径等都有影响,但其仍为微球制剂,在通针性方面仍然优于颗粒制剂(市售品),其中对照例1不加卵磷脂可明显看出成球性能有所下降,通针性能随之下降;
3)复溶时间:由表3可知,市售品为微粒制剂,形状不规则,水分散性不均一,复溶时间长,微球制剂水分散性好,其复溶时间更快;
4)粒径分布:
a)随着水相和油相比例的不同,粒径大小有些许不同,当油相比例增大后,乳液的粘度大,均质后,乳液越难被破碎,乳液粒径较大;当水相比例过大时,表面活性剂增多,需要更大的液滴表面积使其吸附,微球粒径较小;
b)由表3~4可知,随着均质转速的不断增高,乳液受到的剪切力越大,越容易形成粒径较小的颗粒,均质时间越长,乳液更易被破碎成更小的液滴,形成的微球粒径也越小;
c)通过大量实验证明,在特定粒径范围35~60微米之间的比例达到30%~50%时,此微球制剂有更好的临床效果,由表3~4可知,粒径由各组分比例和工艺参数共同影响,在本发明得出的最优范围内,均可达到特定粒径范围内的特定比例,具有临床优势。
5、体外降解测试方法
本测试依据编号为YY/T 0474-2004的行业标准进行测试。
1)缓冲液的配制:所用缓冲液为磷酸盐缓冲液,用无菌二次蒸馏水配置的磷酸二氢钾和磷酸氢二钠,用于制备该缓冲液的盐应是分析纯的且干燥至恒量
a)1/15mol/L磷酸二氢钾:每升水中溶解9.078g磷酸二氢钾;
b)1/15mol/L磷酸氢二钠:每升水中溶解11.876g二水磷酸氢二钠
该缓冲液由18.2%溶液a)和81.8%溶液b)(体积分数)混合而成。应每周测量不同容器中的pH值,需要时用0.1mol/L的NaOH溶液进行pH调节,使该缓冲液的pH值保持为7.4±0.2;
2)样品制备:取上述实施例4和市售品各6支(500mg/支)分别置于烧杯中,倒入注射用水复溶后超声5min使其充分溶解,离心过滤,再对滤物进行真空干燥,称取初始重量m0,分别置于密封玻璃锥形瓶中,用10ml缓冲液完全覆盖样品,其中缓冲液的体积(ml)与试验样品质量(g)之比大于30:1,实际时间降解(各3支)用恒温水浴维持样品在(37±1)℃的生理温度,加速降解(各3支)用恒温水浴维持样品在(70±1)℃的生理温度。
3)分离微球和溶液:真空抽滤使聚乳酸微球与降解溶液分离,并用分析水洗涤三次,收集滤渣备特性粘度、质量损失及粒径检测使用,收集滤液备乳酸含量检测使用。
4)降解产物测量:使用离子色谱仪检测步骤3)滤液中乳酸阴离子的含量(测三瓶滤液),色谱柱为美国戴安公司AG22柱,淋洗液为NaHCO3溶液(6.0mmol/L),流速为1ml/min,进样体积为10μL,柱温30℃,池温35℃,电导检测器检测,测量初始乳酸阴离子含量a0,然后在固定时间测量乳酸阴离子含量a,根据下列公式计算降解百分比W:
W=(a/a0-1)x100%
5)特性粘度测定:将步骤3)中分离得到的滤渣置于40℃真空干燥至恒重,后溶于氯仿,配制成浓度为0.1%的供试品,按GB/T1632(ISO1628-1)用微量乌氏粘度计测定其特性粘度(测三瓶滤渣)。
测试结果见表5~8。
表5体外实际时间降解百分比数据对比表
表6体外加速降解百分比数据对比表
表7实际时间降解前后理化性质对比表
表8加速降解前后理化性质对比表
因聚乳酸的降解是一个复杂的过程,高聚物先分解为单链,再分解为乳酸单体,故本发明用乳酸阴离子的数量来一定程度反映出聚乳酸的降解速率。
由表5~6可看出,无论是加速降解还是实际时间降解,市售品颗粒的降解速率明显快于本发明微球;由表7~8可看出,随时聚乳酸的不断降解,干燥质量降低,分子量降低,随之特性粘度和粒径降低。因聚乳酸的降解主要可分为高聚物的吸水、酯键的水解断裂、可溶性低聚物的扩散溶解三个过程,在吸水过程中,由于水的扩散比酯键的水解要快的多,因此,酯键的水解在开始阶段是均匀的,随着降解的继续,端羧基的自催化作用愈发明显,会进一步加大降解速率。
此数据虽为体外测量,但可侧面反映其材料效果,进而证明实心致密微球相比颗粒在药效时间长上面的优越性。
Claims (10)
1.一种用于皮肤填充的组合物,由左旋聚乳酸、卵磷脂、助悬剂和赋形剂组成,其特征在于,按重量百分比左旋聚乳酸20~50份,卵磷脂3~5份,助悬剂10~30份,赋形剂20~50份。
2.根据权利要求1所述的左旋聚乳酸组合物,其特征在于:所述左旋聚乳酸相对分子量为10~15W,官能团为醛基,其特性粘度为0.7~1.5dL/g。
3.根据权利要求1所述的左旋聚乳酸组合物,其特征在于所述赋形剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的左旋聚乳酸组合物,其特征在于所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。
5.一种左旋聚乳酸制剂,其特征在于:含有权利要求1至4中任一项所述的左旋聚乳酸组合物,表面平滑圆整,平均粒径为20~75微米的微球状体。
6.根据权利要求5所述的左旋聚乳酸制剂,其特征在于:其为冻干粉针制剂。
7.根据权利要求6所述的左旋聚乳酸制剂,其特征在于:使用前,用注射用水复溶,复溶时间为30~50s。
8.一种权利要求5~7中任何一项所述的左旋聚乳酸制剂的制备方法,其包括以下步骤:
步骤1)将20~50份的左旋聚乳酸和3~5份卵磷脂溶于有机溶剂作为油相O,将2%(w/v)的聚乙烯醇溶液和适量有机溶剂的水溶液作为水相W,水相W的粘度范围为15.3~20.7mPa·s(水),将这两相以一定比例混合,用一定转速均质体系形成O/W乳液;
步骤2)将步骤1)所得O/W乳液通过室温搅拌挥发去除有机溶剂,再将所得微球离心、洗涤;
步骤3)将步骤2)所得的微球悬浮于含有20~50份赋形剂和10~30份助悬剂的水溶液中,所述水溶液的粘度范围为270~320mPa·s(水),经过冷冻干燥,得到所述聚乳酸微球制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:步骤1)均质过程中均质时间为100~300s,均质转速为2000~4000rpm,水相W与油相O比例为W:O=3:1~10:1。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述水相和油相中均含有有机溶剂,其有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种。
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