CN114081867B - 一种提高微球载药量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种提高微球载药量的方法，包括：(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒；(2)乳化：将含药物胶体微粒的有机溶剂(油相)和含乳化剂的水(水相)混合形成O/W乳剂；(3)快速固化：快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；由于药物胶体微粒经过聚合物的亲油性伪装后不参与油水两相的分配过程，因此极大地减少了在包载过程中药物的泄露。本发明方法能够使难溶于油相的药物(完全以微粒形式分散于油相)微球包封率达90%以上、能溶于油相的药物(部分以微粒形式分散于油相)微球包封率达80%以上，最终实现微球的高载药。

Description

一种提高微球载药量的方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种提高微球载药量的方法。
背景技术
微球制剂可以控制药物释放速率，在较长时间范围内维持有效的血药浓度，从而显著降低给药频次，提高患者的用药顺应性。目前已有近20种为微球制剂用于临床治疗，并且多以乳化法进行制备。乳化法制备微球的过程主要包括乳滴的生成及固化两个步骤，乳滴的生成步骤决定了微球对药物的包载效率。由于分子结构不同，药物表现出理化性质(溶解度、分配系数、解离度等)的多样性，以及对油水两相亲和力的差异性。例如，脂溶性药物具有较高的油相亲和力，而水溶性药物对水相的亲和力更高。这种性质差异，极大程度的限制了O/W型乳化法的药物应用范围，并造成了微球对部分药物包载效率低下的现状。相较于药物分子理化性质的多样性，药物微粒表面性质(如荷电性、亲疏水性等)的种类较为有限。在质量相当的情况下，药物微粒，与单个药物分子的改性相比，仅需对微粒表面的分子进行修饰，即可改变整个药物微粒的亲疏水性。
因此，通过制备药物微粒体系，利用药物微粒与载体材料间的相互作用，对微粒表面进行修饰，可以改变药物微粒的亲油性，干预药物微粒在油水两相间的分配，从而实现微球对于不同类型药物的高效包载。此外，对于在油相中有一定溶解度的药物来讲，药物分子的跨界面扩散会导致乳滴内药物微粒的溶解，使药物分子的含量增加，药物参与油水两相间分配的比例上升。而药物分子的跨界面扩散通常具有较为稳定的扩散速率；即单位时间和单位界面面积下，药物分子的扩散量(绝对值)相对稳定。通过增大油相中药物的含量和缩短乳滴固化时间，可有效提高微球对药物分子的包封率和载药量。由于在有限的乳滴固化时间内，分子的扩散总量(绝对值)一定，当体系中投入的药物微粒越多，在有限时间内跨界面扩散的药物量占投入总药物量的比例越低，微球的包封率和载药量越高。
在相同的给药剂量下，微球载药量的提高能够大幅降低辅料用量，减轻辅料及其降解产物所带来的副作用。因此，开发可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，对拓展O/W型乳化法的药物应用范围、促进微球制剂的临床应用具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种提高微球载药量的方法。本发明方法是一种可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，能够有效提高在油相中有一定溶解度的药物微球的包封率，可将微球的包封率控制在80％以上，从而显著提高微球的载药量。该发明包括：不参与油水界面分配的药物胶体微粒制备工艺以及乳化后快速固化工艺。
本发明的具体技术方案为：一种提高微球载药量的方法，包括以下步骤：
(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒：
将活性药物成分分散于含亲油性聚合物的溶剂I中，形成药物胶体微粒；其中所述的聚合物与药物胶体颗粒电性相反；
(2)乳化：
将含药物胶体微粒的溶剂I(油相)和含乳化剂的溶液I(水相)混合形成O/W乳剂；
(3)快速固化：
乳滴生成后，快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；
其中，所述含亲油性聚合物的药物胶体微粒的分散方法包括但不限于自发溶剂扩散法、纳米沉积法、超临界流体技术、机械球磨法中的任意一种或几种联用。
其中，所述形成O/W乳剂的乳化方法包括但不限于机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的任意一种或几种联用。
其中，所述快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法包括但不限于连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的任意一种或几种联用。这里所述快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法是指较常规微球制备的固化时间短，常规微球制备一般需要4～12小时左右，本发明所述的快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法如连续流、旋转蒸发、或静电喷雾等方式，可以实现在半小时内完成微球的固化过程。其中，所述活性药物成分根据在溶剂I中溶解能力分为难溶于油相、能溶于油相两类。
其中，所述难溶于油相的药物包括但不限于β-乳球蛋白、阿必鲁肽、艾塞那肽、奥曲肽、贝拉鲁肽、达托霉素、度拉糖肽、杆菌肽、戈舍瑞林、谷胱甘肽、环孢菌素、角蛋白、可比司它、兰瑞肽、利拉鲁肽、亮丙瑞林、卵白蛋白、洛塞那肽、米卡净芬、那法瑞林、曲普瑞林、沙格斯汀、索玛鲁肽、万古霉素、胸腺五肽、依多曲肽、胰岛素中的一种或多种的组合；所述能溶于油相的药物包括但不限于奥氮平、阿戈美拉汀、阿拉普利、阿普洛尔、艾司西酞普兰、奥卡西平、保泰松、倍他洛尔、倍他米松、苯妥英钠、比索洛尔、吡贝地尔、吡硫醇、吡罗昔康、苄氟噻嗪、表柔比星、醋丁洛尔、达格列净、地塞米松、多奈哌齐、多柔比星、多沙唑嗪、氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱、格列波脲、格列齐特、胍乙啶、环丙贝特、环磷酰胺、磺吡酮、加兰他敏、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、姜黄素、金刚烷胺、肼屈嗪、卡马西平、可的松、克伦特罗、喹硫平、喹那普利、拉贝洛尔、雷沙吉兰、利多卡因、利培酮、硫必利、罗非昔布、罗替戈汀、氯氮平、美法仑、美沙酮、美托洛尔、米诺环素、纳多洛尔、纳洛酮、帕利哌酮、哌唑嗪、培哚普利、泼尼松、泼尼松龙、扑米酮、羟基喜树碱、氢化可的松、曲吡那敏、曲普瑞林、曲唑酮、去甲文拉法辛、群多普利、三氟哌啶醇、三尖杉酯碱、沙芬酰胺、沙格列汀、石杉碱甲、水杨酸镁、司来吉兰、他克林、泰必利、特布他林、特拉唑嗪、替尼泊苷、酮洛芬、维格列汀、乌拉地尔、西格列汀、西拉普利、西酞普兰、西替利嗪、盐酸二甲双胍、盐酸羟考酮、伊马替尼、依那普利、依托泊苷、乙氟利嗪、吲达帕胺、长春新碱、阿托伐他汀、甲唑胺中的一种或多种的组合。
进一步的，上述化学药物药学上可接受的盐形式包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、水杨酸盐、磺酸盐、枸橼酸盐等多种药学上可用的盐形式。
其中，所述亲油性聚合物包括但不限于疏水性壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚 (N-异丙基丙烯酰胺)及其类似物和衍生物、聚己内酯及其衍生物、聚烷基-氰基丙烯酸酯及其衍生物、聚苯乙烯及其衍生物、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/ 聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物及其衍生物、脂肪酸及其衍生物、甘油酯及其衍生物、蜡质类材料及其衍生物、类固醇类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中一种或多种的组合。
其中，所述乳化剂包括但不限于油酸皂、硬脂酸皂、月桂酸皂、松香油皂、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、硫酸酯盐、季铵盐、烷基铵盐、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、碳氟表面活性剂、含硅表面活性剂、生物表面活性剂、冠醚型表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、聚乙烯吡咯烷酮或固体微粒乳化剂中一种或多种的组合。
其中，所述溶液I包括但不限于纯水、氯化钠溶液、硝酸钠溶液、硫酸钠溶液、氯化钾溶液、硝酸钾溶液、硫酸钾溶液、氯化钙溶液、硝酸钙溶液、硫酸钙溶液、氯化铵溶液、硝酸铵溶液、硫酸铵溶液、氯化镁溶液、硝酸镁溶液、硫酸镁溶液、氯化铝溶液、硝酸铝溶液、硫酸铝溶液、硫酸锌溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液中一种或多种的组合；所述的盐的含量范围为1％-75％(w/w)。
其中，所述溶剂I包括但不限于苯，正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯、碳酸二甲酯、甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、叔丁醇、1，2-丁二醇、1， 3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甲基二乙醇胺、丙酮、二乙醇胺、乙腈、乙胺、二乙烯三胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、吡啶、乙酸、乙醛、二氧六环中一种或多种的组合。
作为优选，步骤(1)中，药物胶体微粒的分散方法：难溶于油相的药物使用自发溶剂扩散法；能溶于油相的药物使用机械球磨法。
作为优选，步骤(1)中，药物胶体微粒的粒径为50-400nm。
作为优选，步骤(2)中，形成O/W乳剂的乳化方法：膜乳化或连续流。
作为优选，步骤(2)中，油相中的药物含量：能溶于油相的药物含量为其在溶剂Ⅰ中的饱和溶解度的15倍以上。
作为优选，步骤(2)中，水相和油相的体积比为10-100。
本发明的发明作用原理(见图15所示)：
一、使用与药物微粒表面电性相反的载体材料，通过载体材料与药物微粒间的静电相互作用，将载体材料吸附在微粒表面，从而对微粒表面进行修饰。通过将亲水或者半亲水的药物微粒表面转化为亲油的载体材料吸附层，进而使得药物微粒能稳定分散于油相并干预药物微粒在油水两相间的分配，实现对药物的高效包载(图1)。例如本发明实施例2中使用带正电荷的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(载体材料)对带负电荷的胰岛素微粒(药物微粒)进行微粒表面的亲油性伪装，并采用本发明的快速固化策略，最终制得胰岛素微球的包封率为96.69％，载药量可达48.34％。而胰岛素通过传统的复乳法制得的聚乳酸羟基乙微球，其包封率为80.84％，载药量仅为2.50％[1]。
二、当药物在油相中有一定溶解度时，加入表面电性相反的载体材料亦可以通过亲油性伪装干预药物微粒在油水两相间的分配。但由于这类药物本身在油相中有一定溶解度，故仍有部分药物以游离形式存在于油相并持续向水相扩散。对此本发明给出的策略是通过提高油相中的总药物量和快速移除乳滴中有机溶剂的固化方法，降低乳滴固化时间内由油相向水相扩散的药物占总药物量的百分比。由于在有限的固化时间内药物从油相向水相中的扩散量是一定的，因此本方法通过减少微球固化时间和降低扩散药量的占比，可以实现微球对于此类药物的高效包载。例如本发明实施例4中聚乳酸-羟基乙酸共聚物和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的甲基泼尼龙微球的载药量为 67.61％、包封率为84.52％。而使用传统乳化法制得的聚乳酸羟基乙微球，其包封率为 15.60，载药量为12.48％。从另一个角度讲，本发明提供的策略可以拓宽传统乳化法制备微球在不同种类药物上的应用范围。
本发明主要通过两方面来提高微球的载药量：
1、在步骤(1)中将药物由分子转变为胶体微粒，本发明人通过研究发现，使用含药物胶体微粒的油相后，能够提高微球载药量的原因在于：对于药物活性分子的亲油性伪装，能有效改变其分配特性，大幅减少参与油水两相间分配的药物量，从而降低药物的泄露速率。
2、在步骤(3)中使用快速固化的手段将乳化生成的乳滴制备成微球，大幅减少药物参与油水两相间分配的时间，从而在药物的泄露速率一定的情况下，减少药物泄露的总量，提高微球的载药量。
有益效果：
本发明方法能够有效提高微球的载药量，可将载药微球的包封率控制在80％以上，降低了聚合物的用量，减少生产成本，提高治疗效率，进而减少给药频次、提高患者的用药依从性。并且大幅扩展了O/W乳化法制备微球的应用范围,极大地推动了微球制剂的临床转化。
附图说明
图1为实施例1条件下制备的含AcDX-SP的INS胶体微粒的粒径分布；
图2为实施例1条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的 INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图3为实施例2条件下制备的含AcDX-SP的INS胶体微粒的粒径分布；
图4为实施例2条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的 INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图5为实施例3条件下制备的含AcDX-SP的β-LG胶体微粒的粒径分布；
图6为实施例3条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的β- LG微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图7为实施例4条件下制备的含AcDX-SP的EXT胶体微粒的粒径分布；
图8为实施例4条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的 EXT微球(EXT@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图9为实施例4条件下制备的含PLGA和AcDX-SP的MP胶体微粒的粒径分布；
图10为实施例4条件下制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的MP微球(MP@PLGA&AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图11为实施例5条件下制备的含AcDX-SP的BMZ胶体微粒的粒径分布；
图12为实施例5条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的 BMZ微球(BMZ@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图13为实施例5条件下制备的含AcDX-SP的DNP胶体微粒的粒径分布；
图14为实施例5条件下制备的精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的 DNP微球(DNP@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图15载体材料与药物微粒的吸附原理
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的胰岛素(INS)微球(INS@AcDX-SP)的制备。
取INS 10mg溶于0.012M HCl，配制0.5ml浓度为20mg/mL的INS溶液。在搅拌条件下，向其中加入4.5mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝， 3000rpm离心5min，弃上清，加入1mL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的INS胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂。乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为48.64％、包封率为 97.28％；平均粒径为70μm(图2)。
实施例2
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的胰岛素(INS)微球(INS@AcDX-SP)的制备。
取INS 20mg溶于0.012M HCl，配制1mL浓度为20mg/mL的INS溶液。在搅拌条件下，向其中依次加入6mL丙酮，1mL浓度为20mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，2mL乙酸乙酯，得到含AcDX-SP的INS胶体微粒作为油相。配制含60％MgCl2w/w的1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满30％MgCl2 w/w的水溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为47.48％、包封率为94.95％；平均粒径为50μm(图4)。
实施例3
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的β-乳球蛋白(β-LG)微球(β-LG@AcDX-SP)的制备。
取适量β-LG溶于水，配制浓度为50mg/mLβ-LG的水溶液，取50μL上述溶液，加入1mL四氢呋喃，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入250μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的β-LG胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满 1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为48.34％、包封率为96.69％；平均粒径为70μm(图6)。
实施例4
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的艾塞那肽(EXT)微球(EXT@AcDX-SP)的制备。
取适量EXT溶于水，配制浓度为50mg/mL EXT的水溶液，取50μL上述溶液，加入1mL乙腈，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入250μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的EXT胶体微粒作为油相。配制2％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为41.67％、包封率为83.34％；平均粒径为65μm(图8)。
实施例5
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的牛血清白蛋白(BSA)微球(BSA@AcDX-SP)的制备。
取适量BSA溶于水，配制浓度为20mg/mL BSA的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL乙腈，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的BSA胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.81％、包封率为87.61％；
实施例6
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的比伐卢定(BIV)微球(BIV@AcDX-SP)的制备。
取适量BIV溶于水，配制浓度为50mg/mL BIV的水溶液，取50μL上述溶液，加入1mL乙腈，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入250μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的BIV胶体微粒作为油相。配制2％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为44.77％、包封率为89.54％。
实施例7
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)包裹的恩夫韦肽(ENF)微球(ENF@HPMCAS)的制备。
取适量ENF溶于水，配制浓度为20mg/mL ENF的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL乙腈，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL HPMCAS的二氯甲烷溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的ENF胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为40.36％、包封率为80.73％。
实施例8
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的谷胱甘肽(GSH)微球(GSH@AcDX-SP)的制备。
取GSH20 mg溶于水，配制1mL浓度为20mg/mL的GSH溶液。在搅拌条件下，向其中依次加入6mL乙腈，1mL的浓度为20mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，2 mL乙酸乙酯，得到含AcDX-SP的GSH胶体微粒作为油相。配制含40％MgCO3 w/w 的1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成 O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满20％MgCO3w/w的水溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.06％、包封率为86.12％；
实施例9
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的那法瑞林(NFL)微球(NFL@AcDX-SP)的制备。
取NFL20 mg溶于水，配制1mL浓度为20mg/mL的NFL溶液。在搅拌条件下，向其中依次加入6mL丙酮，1mL浓度为20mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，2mL 乙酸乙酯，得到含AcDX-SP的NFL胶体微粒作为油相。配制含60％MgCl2 w/w的 1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W 型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满30％MgCl2w/w的水溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为45.83％、包封率为91.65％；
实施例10
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的奥曲肽(OCT)微球(OCT@AcDX-SP)的制备。
取适量OCT溶于水，配制浓度为20mg/mL OCT的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入40μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的OCT胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满 1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为44.84％、包封率为89.67％；
实施例11
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的亮丙瑞林(LEU)微球(LEU@AcDX-SP)的制备。
取适量LEU溶于20％乙腈的水溶液，配制浓度为50mg/mL LEU的溶液，取20 μL上述溶液，加入1mL乙腈，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝， 3000rpm离心5min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的LEU胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.29％、包封率为86.57％；
实施例12
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的洛塞那肽(LOX)微球(LOX@AcDX-SP)的制备。
取适量LOX溶于水，配制浓度为50mg/mL LOX的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的LOX胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为46.91％、包封率为93.82％；
实施例13
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的兰瑞肽(LAN)微球(LAN@AcDX-SP)的制备。
取适量LAN溶于水，配制浓度为20mg/mL LAN的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL甲醇，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入40μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的LAN胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为46.23％、包封率为92.46％；
实施例14
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的阿必鲁肽(ABI)微球(ABI@AcDX-SP)的制备。
取适量ABI溶于水，配制浓度为20mg/mL ABI的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入40μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的ABI胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.81％、包封率为87.62％；
实施例15
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的曲普瑞林(TRP)微球(TRP@AcDX-SP)的制备。
取适量TRP溶于水，配制浓度为50mg/mL TRP的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的TRP胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为46.59％、包封率为93.18％；
实施例16
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的贝拉鲁肽(BER)微球(BER@AcDX-SP)的制备。
取适量BER溶于水，配制浓度为50mg/mL BER的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的BER胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.71％、包封率为87.41％；
实施例17
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的度拉糖肽(DUL)微球(DUL@AcDX-SP)的制备。
取适量DUL溶于水，配制浓度为50mg/mL DUL的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入100μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的DUL胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为43.27％、包封率为86.53％；
实施例18
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的利拉鲁肽(LIR)微球(LIR@AcDX-SP)的制备。
取适量LIR溶于水，配制浓度为30mg/mL LIR的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的乙酸乙酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5min，弃上清，加入60μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的乙酸乙酯溶液，探头超声，得到含 AcDX-SP的LIR胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为42.34％、包封率为84.67％；
实施例19
本实施例公开了一种高包封率载蛋白药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的索玛鲁肽(SOM)微球(SOM@AcDX-SP)的制备。
取适量SOM溶于水，配制浓度为20mg/mL SOM的水溶液，取20μL上述溶液，加入1mL丙酮，继续加入3倍体积的碳酸二甲酯使胶体微粒絮凝，3000rpm离心5 min，弃上清，加入40μL浓度为10mg/mL AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液，探头超声，得到含AcDX-SP的SOM胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满 1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为40.31％、包封率为80.62％；
实施例20
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的甲基泼尼龙(MP)微球 (MP@PLGA&AcDX-SP)的制备。
取MP 240mg、PLGA 36mg、AcDX-SP 144mg、研磨珠和6mL乙酸乙酯加至研磨罐，1200rpm研磨1h后，得到含PLGA和AcDX-SP的MP胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇(PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成 O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为67.61％、包封率为84.52％；平均粒径为50μm(图10)。
实施例21
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的倍他米松(BMZ)微球(BMZ@AcDX-SP)的制备。
取BMZ 180mg、AcDX-SP 120mg、研磨珠和6mL乙酸乙酯加至研磨罐，1200 rpm研磨1h后，得到含AcDX-SP的BMZ胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为54.77％、包封率为91.28％；平均粒径为50μm(图12)。
实施例22
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的多奈哌齐(DNP)微球(DNP@AcDX-SP)的制备。
取DNP 180mg、AcDX-SP 120mg、研磨珠和6mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm研磨1h后，得到含AcDX-SP的DNP胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为44.22％、包封率为73.70％；平均粒径为50μm(图14)。
实施例23
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的甲氨蝶呤(MTX)微球(MTX@AcDX-SP)的制备。
取MTX 180mg、AcDX-SP 120mg、研磨珠和6mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm研磨1h后，得到含AcDX-SP的MTX胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为42.65％、包封率为71.08％。
实施例24
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的阿托伐他汀(ATV)微球(ATV@AcDX-SP)的制备。
取ATV 180mg、AcDX-SP 120mg、研磨珠和6mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm研磨1h后，得到含AcDX-SP的ATV胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为47.63％、包封率为79.38％。
实施例25
本实施例公开了一种高包封率载小分子药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的甲唑胺(MTA)微球(MTA@AcDX-SP)的制备。
取MTA 180mg、AcDX-SP 120mg、研磨珠和6mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm研磨1h后，得到含AcDX-SP的MTA胶体微粒作为油相。配制1％聚乙烯醇 (PVA)溶液作为水相。将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1％聚乙烯醇(PVA)溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球。使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。制得的微球载药量为45.19％、包封率为75.32％。
实施例26～35
具体原料选择见表1，其它实验方法及参数同实施例2。
表1
实施例36～104
具体原料选择见表2，其它实验方法及参数同实施例4。
表2
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对比例1传统复乳法制备微球的方法
如通过传统乳化法制备药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷。之后将药物水溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物二氯甲烷溶液混合，超声形成初乳。将初乳加入到PVA溶液中，搅拌形成复乳。复乳搅拌，过滤，冻干，即得。
注：对比例与本发明区别在于，未将药物以胶体颗粒分散于油相，没有快速固化，其他条件一样。
按对比例1所述的传统方法制备的具体微球的包封率和载药量结果见表3。
表3
对比例2传统单乳法制备微球的方法
如通过传统乳化法制备药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，药物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷。之后将PVA溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物二氯甲烷溶液混合，搅拌形成水包油乳剂。向乳剂中加入大量超纯水搅拌，过滤，冻干，即得。
注：对比例与本发明区别在于，未将药物以胶体颗粒分散于油相，没有快速固化，其他条件一样。
按对比例2所述的传统方法制备的具体微球的包封率和载药量结果见表4。
表4
参考文献：
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Claims (1)

1.一种提高微球载药量的方法，其特征在于由以下步骤任意一种实现：
取甲基泼尼龙 240 mg、聚乳酸-羟基乙酸共聚物36 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐144 mg、研磨珠和6 mL乙酸乙酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含PLGA和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的甲基泼尼龙胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得；
取倍他米松 180 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐 120 mg、研磨珠和6 mL乙酸乙酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的倍他米松 胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得；
取多奈哌齐 180 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐 120 mg、研磨珠和6 mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的多奈哌齐 胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得；
取甲氨蝶呤 180 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐 120 mg、研磨珠和6 mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的甲氨蝶呤 胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得；
取阿托伐他汀 180 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐 120 mg、研磨珠和6 mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的阿托伐他汀 胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得；
取甲唑胺 180 mg、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐 120 mg、研磨珠和6 mL碳酸二甲酯加至研磨罐，1200 rpm 研磨1 h后，得到含精胺修饰的缩醛化右旋糖酐的甲唑胺 胶体微粒作为油相；配制1%聚乙烯醇溶液作为水相；将两相用注射泵通入连续流装置乳化形成O/W型乳剂，乳剂中的有机溶剂在充满1 %聚乙烯醇溶液的管路中被迅速移除，乳滴固化成微球；使用量筒接收微球，超纯水洗涤、干燥后，即得。
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Pharmaceutics，Preformulation and Drug Delivery highly Loaded，Sustained-Release Microparticles of Curcumin for Chemoprevention;Komal ShaHani 等;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;20110114;第100卷(第7期);第2599-2609页 *

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