CN112603892A - 一种载药微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载药微球及其制备方法，载药微球包括含活性药物成分的纳米粒和包裹药物并控制药物释放的骨架材料；其中，活性药物成分的质量占整个微米球质量的1‑80％；包裹过程中活性药物成分的包封率为50‑100％；微球的粒径为0.5‑2000μm。先将活性药物成分沉淀形成药物纳米粒；随后使药物纳米粒分散在油相中，制成水包油型乳剂；再将水包油型乳剂固化，形成微球。该微球包封率和载药量较高，提高了治疗效率，具有极高的应用价值。

Description

一种载药微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂及其制备方法，特别涉及一种载药微球及其制备方法。
背景技术
多肽和蛋白是自然界中生命体的必要组成成分。1982年，美国食品药品监督管理局批准利用重组DNA技术生产的人胰岛素上市，用于治疗糖尿病，从此以后，多肽和蛋白类药物作为一种备选治疗方案备受关注。与传统的药物相比，多肽、蛋白类药物表现出明显的优势，例如其具有较高的亲和力和选择性，良好的耐受性，较低的毒性，更短的上市时间和标准的合成方案。多年来，多肽、蛋白类药物的数目和使用频率急剧增长。据报道，2014年多肽和蛋白类药物的市场年增长率为8％，是小分子药物的两倍。到2017年，超过200种多肽、蛋白类药物被美国食品药品监督管理局批准用于临床。此外，据预测，到2023年，多肽蛋白类药物的销售额将占总销售额的32％以上。多肽、蛋白类药物在健康产业中有着显著的影响力，被广泛地应用于治疗癌症、糖尿病、传染病、自身免疫性疾病、艾滋病等多种疾病。
然而，由于其自身存在的缺点，例如分子量大，物理化学稳定性差，血浆半衰期短，消除快，膜透过性低，易团聚、水解、氧化等缺点，使得其作为药物在医药市场中的发展仍处于起步阶段。如今，多肽、蛋白类药物的剂型主要是悬浊液和水溶液，由于其膜透过性差且在胃肠道内易失活，其主要的给药方式是皮下或静脉注射(占93.3％)。然而，多肽、蛋白类药物经注射进入人体后，极易被蛋白酶降解，生物利用度较低，导致该药物需要频繁、多次给药，这不仅会降低患者的依从性，还将极大地增加治疗成本。
解决该问题的方法之一是将多肽、蛋白类药物包载进入聚合物微球，该微球具有长效缓释的作用，当其进入人体后，可缓慢释放药物，极大地延长了多肽、蛋白类药物在体内的半衰期、平均滞留时间，增加药物的生物利用度。但是，载多肽、蛋白类药物的微球的临床转化仍然面临很多极为棘手的问题。其中，最为主要的挑战是大多数载多肽、蛋白的微球主要是由没有治疗作用的载体材料组成，因此要递送临床有效治疗剂量的药物就需要大量的微球，这无疑会增加治疗成本，过多的载体材料进入人体，会降低患者的依从性，还有可能导致毒副作用。该问题与载多肽、蛋白类微球的制备方法有着密切的关系，由于多肽、蛋白类药物为水溶性的，而用于形成微球的聚合物具有脂溶性，目前较为普遍的载多肽、蛋白类药物微球的制备方法是复乳法(水包油包水)，其中多肽或者蛋白溶解在内水相中，聚合物溶解在油相中，两相通过乳化形成水包油包水的乳剂，通过溶剂蒸发法、溶剂萃取法等方法固化形成微球。由于在该制备过程中普遍存在脱湿现象，溶解在内水相的多肽、蛋白类药物易进入外水相，从而导致药物的泄漏，包封率和载药量的降低。这不仅会增加生产成本，还会降低治疗效率，降低患者的依从性，甚至产生毒副作用。此外，复乳法涉及到两次乳化过程，工序繁琐，生产成本高，并给最终制得的微球带来很多的不确定性。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种超高载药的微球。
本发明另一目的是提供所述超高载的载药微球的制备方法。
技术方案：本发明提供一种载药微球，包括含活性药物成分的纳米粒和包裹药物并控制药物释放的骨架材料；其中，活性药物成分的质量占整个微米球质量的1-80％；包裹过程中活性药物成分的包封率为50-100％；微球的粒径为0.5-2000μm。
进一步地，所述活性药物成分为水溶性多肽、蛋白类物质；所述骨架材料包括聚合物、脂质材料。
进一步地，所述水溶性多肽、蛋白类物质包括：胰岛素、牛血清白蛋白、血红蛋白、脂蛋白、促皮质激素、卵白蛋白、卵黄蛋白、伴清蛋白、肌清蛋白、肌浆蛋白、乳球蛋白、球蛋白、铁传递蛋白、角蛋白、酪蛋白、黏蛋白、血绿蛋白、组蛋白、骨形成蛋白、胃蛋白酶、链道酶、尿激酶、溶菌酶、促凝血酶原激酶、促皮质激素、促性腺激素、催乳激素、加压素、特利加压素、去氨加压素、赖氨酸加压素、肌丙抗增加素、生长抑素、促尿卵泡素、环孢菌素、艾塞那肽、地尼白介素、比伐卢定、干扰素、瑞替普酶、沙格斯汀、分泌素、天冬酰胺酶、阿那白滞素、凝血因子、胶原酶、阿西单抗、培门冬酶、透明质酸酶、生长激素拮抗剂、肉毒毒素、链激酶、菲格斯汀、催产素、阿巴瑞克、博莱霉素、布舍瑞林、硼替佐米、卡非佐米、西曲瑞克、放线菌素、地加瑞克、依多曲肽、组胺瑞林、罗米地辛、米伐木肽、曲普瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林、恩夫韦地、杆菌肽、卡泊芬净、米卡芬净、替考拉宁、特拉万星、卷曲霉素、粘菌素、达托霉素、万古霉素、可比司它、恩夫韦肽、胸腺五肽、依替巴肽、艾替班特、奈西利肽、雨蛙肽、替莫瑞林、那法瑞林、舍莫瑞林、替度鲁肽、特立怕肽、加尼瑞克、埃塞那肽、齐考诺肽或血管活性肠肽中的任意一种或几种的混合物。
进一步地，所述聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)及其类似物和衍生物、聚己内酯及其衍生物、聚烷基-氰基丙烯酸酯及其衍生物、聚苯乙烯及其衍生物、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物及其衍生物中的任意一种或几种的混合物；所述脂质材料包括脂肪酸及其衍生物、甘油酯及其衍生物、蜡质类材料及其衍生物、类固醇类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中的任意一种或几种的混合物。
所述的载药微球的制备方法，包括如下步骤：先将第一反应物和第二反应物混合后，使得活性药物成分形成纳米粒；依次加入第三反应物和第四反应物，制成水包油型乳剂；再将水包油型乳剂固化，即可；
所述的第一反应物为溶剂I，即活性药物成分的不良溶剂；所述的第二反应物为多肽、蛋白类药物和溶剂II形成的溶液；所述的第三反应物为溶剂III，即为多肽、蛋白类药物的不良溶剂和骨架材质的良溶剂，和骨架材料形成的溶液；所述的第四反应物为水和乳化剂形成的溶液；
所述的溶剂I和II互溶，溶剂II和III互溶。
进一步地，所述的溶剂I为甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环中的任意一种或几种的混合物。
进一步地所述溶剂II为水、酸性溶液、碱性溶液、含有有机溶剂的水溶液。
进一步地，所述的酸性溶液包括硒酸、硝酸、盐酸、硫酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、氯酸、亚硫酸、氢氟酸、醋酸、氢硫酸、碳酸、次氯酸、硅酸、偏铝酸、草酸、丙酮酸、亚硝酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、丙烯酸、丙酸、油酸、硬脂酸、硼酸或硅酸的溶液的任意一种或几种的混合物；所述的碱性溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾或磷酸氢二钾的溶液的任意一种或几种的混合物；所述的有机溶剂包括二甲基亚砜或二甲基甲酰胺的任意一种或几种的混合物。
进一步地，所述的溶剂III包括苯，正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯或碳酸二甲酯中的任意一种或几种的混合物。
进一步地，所述的乳化剂包括油酸皂、硬脂酸皂、月桂酸皂、松香油皂、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、硫酸酯盐、季铵盐、烷基铵盐、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、碳氟表面活性剂、含硅表面活性剂、生物表面活性剂、冠醚型表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、聚乙烯吡咯烷酮或固体微粒乳化剂中的任意一种或几种的混合物。
有益效果：本发明在制备过程中不会出现药物的泄漏，特别地，当将药物和聚合物的比例控制在一定范围时大大增加了多肽、蛋白类药物的包封率和载药量，降低了聚合物的用量，减少生产成本，提高治疗效率，极大地推动了多肽、蛋白类药物的临床转化。本发明将多肽、蛋白类药物制备形成纳米粒，将该纳米粒分散在油相中，仅需要一次乳化过程即可制得微球，减少了制备工序，降低生产成本，并能更好地控制最终所制得的微球的物理化学性质。
附图说明
图1、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的载药量；
图2、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的包封率；
图3、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图4、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为5∶5的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图5、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为6∶4的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图6、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为7∶3的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图7、在胰岛素(INS)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的INS微球(INS@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图8、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的载药量；
图9、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的包封率；
图10、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图11、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为5∶5的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图12、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为6∶4的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图13、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为7∶3的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图14、在牛血清白蛋白(BSA)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的BSA微球(BSA@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图15、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的载药量；
图16、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的包封率；
图17、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为4∶6的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图18、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为5∶5的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图19、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为6∶4的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图20、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为7∶3的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图21、β-乳球蛋白(β-LG)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)的质量比为8∶2的条件下制备的AcDX-SP包裹的微球(β-LG@AcDX-SP)的光学显微镜照片；
图22、在胰岛素(INS)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的INS微球(INS@PLGA-SP)的载药量；
图23、在胰岛素(INS)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的INS微球(INS@PLGA-SP)的包封率；
图24、在埃塞那肽(EXT)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的EXT微球(EXT@PLGA-SP)的载药量；
图25、在埃塞那肽(EXT)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的EXT微球(EXT@PLGA-SP)的包封率；
图26、在比伐卢定(BIV)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的BIV微球(BIV@PLGA-SP)的载药量；
图27、在比伐卢定(BIV)和精胺修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)的质量比为3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3和8∶2的条件下制备的PLGA-SP包裹的BIV微球(BIV@PLGA-SP)的包封率。
具体实施方式
实施例1
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(AcDX-SP)包裹的胰岛素(INS)微球(INS@AcDX-SP)的制备。
丙酮和INS(20mg/mL)的盐酸溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成INS纳米粒。AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节INS与骨架材料的投料比例得到一系列微球，平均粒径为35-65μm，载药量为37.0-76.6％(图1)，包封率为95.0-99.9％(图2)。
实施例2
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，AcDX-SP包裹的牛血清白蛋白(BSA)微球(BSA@AcDX-SP)的制备。
乙腈和BSA(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成BSA纳米粒。AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节BSA与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为40.0-58.5％(图8)，包封率为73.2-99.9％(图9)。
实施例3
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，AcDX-SP包裹的β-乳球蛋白(β-LG)微球(β-LG@AcDX-SP)的制备。
四氢呋喃和β-LG(50mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成β-LG纳米粒。AcDX-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节β-LG与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为39.3-61.1％(图15)，包封率为51.4-100.0％(图16)。
实施例4
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，精胺修饰的聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)包裹的胰岛素(INS)微球(INS@PLGA-SP)的制备。
丙酮和INS(20mg/mL)的盐酸溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成INS纳米粒。PLGA-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节INS与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为30.0-57.6％(图22)，包封率为69.7-100.3％(图23)。
实施例5
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，精胺修饰的聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)包裹的艾塞那肽(EXT)微球(EXT@PLGA-SP)的制备。
丙酮和EXT(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成EXT纳米粒。PLGA-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节EXT与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为29.4-78.9％(图24)，包封率为98.5-100.3％(图25)。
实施例6
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，精胺修饰的聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA-SP)包裹的比伐卢定(BIV)微球(BIV@PLGA-SP)的制备。
乙腈和BIV(50mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成BIV纳米粒。PLGA-SP的碳酸二甲酯溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节BIV与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为30.0-76.1％(图26)，包封率为79.9-100.1％(图27)。
实施例7
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)包裹的恩夫韦肽(ENF)微球(ENF@HPMCAS)的制备。
乙腈和ENF(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成ENF纳米粒。HPMCAS的二氯甲烷溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节ENF与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为30.0-78.9％，包封率为74.9-99.1％。
实施例8
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)包裹的沙格斯汀(SAN)微球(SAN@HPMCAS)的制备。
乙醇和SAN(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成SAN纳米粒。HPMCAS的二氯甲烷溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节SAN与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为29.7-79.4％，包封率为69.7-99.8％。
实施例9
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)包裹的万古霉素(VAN)微球(VAN@HPMCAS)的制备。
二氧六环和VAN(50mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成VAN纳米粒。HPMCAS的二氯甲烷溶液和1％的聚维酮(PVA)溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节VAN与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为29.6-60.6％，包封率为63.5-98.5％。
实施例10
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，聚乳酸(PLA)包裹的替莫瑞林(TES)微球(TES@PLA)的制备。
甘油和TES(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成TES纳米粒。PLA的三氯甲烷溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节TES与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为40.0-73.5％，包封率为88.6-97.2％。
实施例11
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，聚乳酸(PLA)包裹的那法瑞林(NAF)微球(NAF@PLA)的制备。
丙酮和NAF(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成NAF纳米粒。PLA的三氯甲烷溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节NAF与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为38.6-67.8％，包封率为77.4-99.2％。
实施例12
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，聚乳酸(PLA)包裹的舍莫瑞林(SER)微球(SER@PLA)的制备。
乙腈和SER(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成SER纳米粒。PLA的三氯甲烷溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂蒸发法固化得到微球。通过调节SER与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为37.8-74.3％，包封率为72.6-98.4％。
实施例13
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，乙基纤维素(EC)包裹的卡非佐米(CAR)微球(CAR@EC)的制备。
丙酮和CAR(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成CAR纳米粒。EC的乙酸乙酯溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节CAR与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为38.8-63.3％，包封率为64.6-99.8％。
实施例14
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，乙基纤维素(EC)包裹的阿巴瑞克(ABA)微球(ABA@EC)的制备。
乙醇和ABA(50mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成ABA纳米粒。EC的乙酸乙酯溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节ABA与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为39.3-78.9％，包封率为89.4-100.0％。
实施例15
本实施例公开了一种超高载多肽、蛋白微球，乙基纤维素(EC)包裹的博莱霉素(BLM)微球(BLM@EC)的制备。
丙酮和BLM(20mg/mL)的水溶液分别作为第一反应物和第二反应物，在搅拌的条件下形成BLM纳米粒。EC的乙酸乙酯溶液和1％的普朗尼克F127溶液分别作为第三反应物、第四反应物。通过微流控装置制备形成水包油型乳剂，通过溶剂萃取法固化得到微球。通过调节BLM与骨架材料的投料比例得到一系列微球，载药量为39.9-74.9％，包封率为80.2-99.9％。
实施例16～50
其它实验方法及参数同实施例1，具体原料选择见表1。
表1
Figure BDA0002843714000000111
Figure BDA0002843714000000121

Claims (10)

1.一种载药微球，其特征在于：包括含活性药物成分的纳米粒和包裹药物并控制药物释放的骨架材料；其中，活性药物成分的质量占整个微米球质量的1-80％；包裹过程中活性药物成分的包封率为50-100％；微球的粒径为0.5-2000μm。
2.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于：所述活性药物成分为水溶性多肽、蛋白类物质；所述骨架材料包括聚合物、脂质材料。
3.根据权利要求2所述的载药微球，其特征在于：所述水溶性多肽、蛋白类物质包括：胰岛素、牛血清白蛋白、血红蛋白、脂蛋白、促皮质激素、卵白蛋白、卵黄蛋白、伴清蛋白、肌清蛋白、肌浆蛋白、乳球蛋白、球蛋白、铁传递蛋白、角蛋白、酪蛋白、黏蛋白、血绿蛋白、组蛋白、骨形成蛋白、胃蛋白酶、链道酶、尿激酶、溶菌酶、促凝血酶原激酶、促皮质激素、促性腺激素、催乳激素、加压素、特利加压素、去氨加压素、赖氨酸加压素、肌丙抗增加素、生长抑素、促尿卵泡素、环孢菌素、艾塞那肽、地尼白介素、比伐卢定、干扰素、瑞替普酶、沙格斯汀、分泌素、天冬酰胺酶、阿那白滞素、凝血因子、胶原酶、阿西单抗、培门冬酶、透明质酸酶、生长激素拮抗剂、肉毒毒素、链激酶、菲格斯汀、催产素、阿巴瑞克、博莱霉素、布舍瑞林、硼替佐米、卡非佐米、西曲瑞克、放线菌素、地加瑞克、依多曲肽、组胺瑞林、罗米地辛、米伐木肽、曲普瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林、恩夫韦地、杆菌肽、卡泊芬净、米卡芬净、替考拉宁、特拉万星、卷曲霉素、粘菌素、达托霉素、万古霉素、可比司它、恩夫韦肽、胸腺五肽、依替巴肽、艾替班特、奈西利肽、雨蛙肽、替莫瑞林、那法瑞林、舍莫瑞林、替度鲁肽、特立怕肽、加尼瑞克、埃塞那肽、齐考诺肽或血管活性肠肽中的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的载药微球，其特征在于：所述聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)及其类似物和衍生物、聚己内酯及其衍生物、聚烷基-氰基丙烯酸酯及其衍生物、聚苯乙烯及其衍生物、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物及其衍生物中的任意一种或几种的混合物；所述脂质材料包括脂肪酸及其衍生物、甘油酯及其衍生物、蜡质类材料及其衍生物、类固醇类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中的任意一种或几种的混合物。
5.权利要求1-4任一项所述的载药微球的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：先将第一反应物和第二反应物混合后，使得活性药物成分形成纳米粒；依次加入第三反应物和第四反应物，制成水包油型乳剂；再将水包油型乳剂固化，即可；
所述的第一反应物为溶剂I，即活性药物成分的不良溶剂；所述的第二反应物为多肽、蛋白类药物和溶剂II形成的溶液；所述的第三反应物为溶剂III，即为多肽、蛋白类药物的不良溶剂和骨架材质的良溶剂，和骨架材料形成的溶液；所述的第四反应物为水和乳化剂形成的溶液；
所述的溶剂I和II互溶，溶剂II和III互溶。
6.根据权利要求5所述的载药微球的制备方法，其特征在于：所述的溶剂I为甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环中的任意一种或几种的混合物。
7.根据权利要求5所述的载药微球的制备方法，其特征在于：所述溶剂II为水、酸性溶液、碱性溶液、含有有机溶剂的水溶液。
8.根据权利要求7所述的载药微球的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液包括硒酸、硝酸、盐酸、硫酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、氯酸、亚硫酸、氢氟酸、醋酸、氢硫酸、碳酸、次氯酸、硅酸、偏铝酸、草酸、丙酮酸、亚硝酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、丙烯酸、丙酸、油酸、硬脂酸、硼酸或硅酸的溶液的任意一种或几种的混合物；所述的碱性溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾或磷酸氢二钾的溶液的任意一种或几种的混合物；所述的有机溶剂包括二甲基亚砜或二甲基甲酰胺的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求5所述的载药微球的制备方法，其特征在于：所述的溶剂III包括苯，正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯或碳酸二甲酯中的任意一种或几种的混合物。
10.根据权利要求5所述的载药微球的制备方法，其特征在于：所述的乳化剂包括油酸皂、硬脂酸皂、月桂酸皂、松香油皂、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、硫酸酯盐、季铵盐、烷基铵盐、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、碳氟表面活性剂、含硅表面活性剂、生物表面活性剂、冠醚型表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、聚乙烯吡咯烷酮或固体微粒乳化剂中的任意一种或几种的混合物。
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