CN113995734A - 一种离心乳化技术制备药物复合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种离心乳化技术制备药物复合物的方法。通过离心力的作用，将分散在较低密度油相中的颗粒转移到水相，经过快速的乳化和固化过程，一步制备出具有高载药量的药物复合物，该复合物对药物具有一定的缓释效果，可实现药物高效的包封。

Description

一种离心乳化技术制备药物复合物的方法
技术领域
本发明涉及一种可用于药物高效包封的离心乳化技术，并提供药物和聚合物的复合物制备方法，属于药物制剂技术领域
背景技术
乳滴可作为模板、反应容器和给药系统已被广泛应用于材料制造、生物技术和制药领域。[1,2]
传统的乳化方法，例如使用转子/定子系统、超声波和高压均质技术，具有高剪切力。这些乳化过程是不可控和随机的，这导致制备的乳滴均一性差、包封率差。此外，制备过程总是伴随着高热能，这可能使药物物质不稳定。
近年来，新的乳化技术不断被开发，例如液滴微流控、微通道和膜技术。微流控技术[3]是一种基于剪切的技术，其特点是在微尺度条件下对液体进行精确控制。Co-flow[4]、flow-focusing[5]和T-junction[6]是液滴微流控的三种主要流动形式。在这个过程中，连续相剪切分散相形成分散相液滴。微流控技术通常需要配备相应的注射泵系统和特制的微通道，为了产生均匀的乳液液滴，整个过程需要严格保持稳定的流速，抗干扰性差。
微通道乳化技术使用精确制造的具有明确几何形状的微通道[7]，这是一种基于几何形状和表面张力的液滴生成技术。它受到低液滴生成率和增加系统复杂性的并行化解决方案的限制。
对于膜乳化法，由于分散相流速低，其工业化成为问题。此外，通过膜乳化制备的乳液液滴不能达到良好的单分散性[8]。上述现代技术都是高成本的，包括额外的压力设备和特殊设计。
传统的乳化方法属于高能法，乳化过程十分剧烈，制备的乳滴均一性差。而，微流控技术、膜乳化等技术，采用了较温和的乳化方式，但是成本高且复杂。
利用乳化法包封药物方面，研究人员不断提出新的方法。CN105796508A公开了一种甘精胰岛素缓释微球及其制备方法。其制备方法包括，制备有机相和内水相，超声乳化，得到初乳，加入到聚乙烯醇溶液中，高速搅拌得复乳，挥干有机溶剂，用注射用水洗涤微球，制备得到的微球载药量在1-6％，制备过程中的操作程序繁杂，且微球载药量低，生产成本较高。CN110404054A公开了一种艾塞那肽微球制剂及其制备方法和应用。其制备方法包括，制备油相和水相，高速剪切，制备O/W乳液，搅拌固化，冲洗微球，过筛收集，干燥。制备得到微球的载药量范围为3-10％，该制备方法复杂，且制备微球的载药量较低，制备工艺复杂。
在技术发展方面，目前的乳化技术体现出乳化过程不可控、适用范围窄、成本高、无法实现工业化。在制剂产品方面，目前制备含药的乳滴及相关制剂产品包封率低、载药量低、均一性差。
因此，在制剂领域方面，寻找一种简单快速、包封率高、使用范围广、成本低且易于工业化生产的药物包封技术就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种简单快速、包封率高、适用范围广、易于工业化生产、实现包封率接近100％的包封技术。
该技术具备高效的包封性能，可利用极少量油相，能一步完成乳化-固化过程，实现颗粒的快速包封。可以装载包括多种多肽蛋白类生物大分子和小分子药物，适用于水溶性或水难溶性药物，实现药物的高效包载及可控缓释，为解决水溶性蛋白类药物的包载问题提供了新的解决思路和方案。
本发明采用的技术方案如下：
一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，构建液体体系，并对体系进行离心，得到药物复合物，实现药物颗粒高效包裹的一种方法。所述液体体系可以是两种或三种以上，并适用于任何具有密度差且不能混溶的液体，这几种液体组合形成的体系按照密度大小，从下往上层层叠加能在数分钟或数小时内稳定存在。
所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的液体体系的最优组合方式为药物颗粒、液体Ⅰ与液体Ⅱ三种成分组成。所述的药物成分的质量占整个复合物质量的0.1％-99％。
所述的药物颗粒，包括常见的有机和无机材料颗粒。其粒径为1-1000nm，制备的颗粒能在液体Ⅰ稳定分散。液体Ⅰ是溶剂Ⅰ和聚合物组成的溶液。其中聚合物作为稳定剂，聚合物可通过与颗粒间的静电作用或者疏水相互作用来稳定药物颗粒。
所述的溶剂Ⅰ为聚合物稳定剂的良溶剂，同时为活性药物成分的不良溶剂。
所述的液体Ⅰ与液体Ⅱ不互溶或部分互溶，且能在一定时间内稳定分层，形成两相体系。
所述的颗粒、液体Ⅰ与液体Ⅱ的密度关系为：颗粒>液体Ⅱ>液体Ⅰ。
所述的两种密度不相同的不能互相混溶的液体，其中，低密度相液体能稳定分散药物颗粒，同时能溶解聚合物。高密度相液体是聚合物的不良溶剂，且一般满足液体Ⅰ的密度小于或者等于液体Ⅱ。
所述的药物颗粒从一相液体转移到另一相液体。因此，需要借助一定大小的离心力。
所述的液体体系适用于任何离心或提供离心力的设备，并不受限于上市离心仪器的型号限制。
所述的液体体系适用于任何装置包括市面上的所有离心管及相应体积的容器。
所述的药物复合物，可以是未固化的复合乳或是固化后的复合物或是两种物质的混合物。可根据溶剂之间的互溶度进行调节以此来调整产品的性质。
所述的药物复合物，可通过装置的调节，制备出球形、棒形等任意几何性状的复合物，以此来调节产品的释放特性等。
所述的液体体系，可在两相液体中加入一定的表面活性剂来降低界面张力，调控药物包封效果。
所述在液体体系，可向两相液体中加入盐来调节两相的互溶度，调控液体之间的扩散速度，及复合物的固化速度，进而调控产品的释放特性。
所述在液体体系，可向两相液体中加入密度调节剂(糖、盐等)来调节水相的密度，形成稳定的两相体系。
所述的药物颗粒，包括多肽蛋白类生物大分子药物、小分子药物水溶性药物和水难溶性药物中的一种或多种。
所述的多肽蛋白类生物大分子药物包括胰岛素(insulin)、胰岛素类似物、干扰素(interferon)、卵清蛋白(OVA)、重组人生长激素(rhGH)、胰高血糖素样肽(GLP)、胰高血糖素样肽类似物、免疫球蛋白(IgG)、程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程式死亡-配体(PD-L1)等中的一种或多种。
所述的小分子药物包括布比卡因、布比卡因可药用盐(例如盐酸布比卡因等)、利多卡因、利多卡因可药用盐(例如盐酸利多卡因等)、甲哌卡因、甲哌卡因可药用盐(例如盐酸甲哌卡因等)、普鲁卡因、普鲁卡因可药用盐(例如盐酸普鲁卡因等)等中的一种或多种。
所述的水难溶性药物包括维甲酸、甲氨蝶呤、替尼泊苷、米诺环素、两性霉素B、灰黄霉素、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、安体舒通、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、熊果酸和齐墩果酸中的任意一种或几种的混合物。
所述的液体体系可以是一种和多种有机溶剂与无机溶剂之间的组合体系。
所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
所述的聚合物包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、乙酰化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物中的任意一种或几种的混合物；所述的疏水作用强的聚合物包括聚乙二醇、疏水性壳聚糖和泊咯沙姆(F127、F68)中的任意一种或几种的混合物及其衍生物。
所述其中一种液体是一种无机溶剂。根据制备目的不同可在其中添加不同种类的离子及分子，作为密度调节剂，以调节水相的密度。或者添加表面活性剂，以调节界面张力。
所述的离心乳化技术及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)油相的制备
先将药物溶解于药物的良溶剂组成的溶液与药物的不良溶剂混合，使得难溶性药物形成颗粒；所得颗粒分散液与絮凝剂混合，使得药物颗粒絮凝沉淀；弃去上清后，将难溶性药物成分颗粒分散于与药物带相反电性或疏水作用的稳定剂与稳定剂的良溶剂组成的溶液中，形成药物颗粒分散液，即为油相。
(2)两相体系的构建：将步骤(1)中得到的油相超声，利用聚合物与颗粒间的相互作用使颗粒稳定分散在油相中，将油相加入置于水相上层，得到油水两相复合体系。
(3)对复合体系进行离心和复合物的收集
在离心设备中，采用一定的转速对复合体系整体进行离心操作。随后，去除水相和油相，将底部固化的复合物取出，经过干燥处理得到产品。
所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，其特征在于，所述的颗粒制备：包括：物理和化学及物理化学方法得到微米或纳米级别的颗粒，如常见的沉淀法，粉碎法，合成法等等。颗粒表面应与油相有一定润湿性，若没有润湿性则可通过静电吸附油相中带反向电荷的聚合物对其表面进行修饰。
最佳方案为:
1.药物浓度为20mg/mL
2.聚合物型号及浓度为40mg/mL PLGA-SP(502H)
3.离心转速为4000rpm
4.水相为2％PVA水溶液
本发明所述的良性溶剂是指1g溶质能在100ml以内的溶剂中完全溶解。
本发明所述的不良溶剂是指1g溶质需在1000ml以上的溶剂中才可完全溶解。
本发明的难点在于：
1.吸附作用方面：颗粒与聚合物的静电作用需要具有一定的强度，才能使聚合物牢固地吸附在颗粒表面。
2.离心力方面：需要一定大小的离心力，使颗粒从一相转移到另一相，经过快速的乳化和固化过程，一步制备出具有高载药量的药物复合物。
3.液体体系方面：要求两种液体之间有一定密度差不能完全混溶，从而构建液体体系。
作用原理和创新点
1.作用原理：
如图9所示，本发明通过药物与聚合物之间的静电作用，使药物颗粒周围吸附聚合物分子，同时聚合物分子具有油溶性，使聚合物周围带着有机溶剂，最终使颗粒表面吸附溶剂，实现颗粒的“溶剂化”；随后利用离心力的作用，将颗粒从油相转移至水相中，实现离心乳化。
2.创新点：
本发明首次利用颗粒对液体的吸附作用，提供一种简单、高效乳化技术，可用于药物的高效包载。
有益效果
1、本发明所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，。首次提出颗粒介导的乳化方式，可用极少量的油相生成水包油型乳，有机溶剂消耗量极低，能一步实现乳化-固化，具有极高的乳化效率。
2、本发明所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，，实现每个药物颗粒的完全包封，包封效率极高，可达到90-100％。
3、本发明所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，可在普遍的离心设备上实现，无需特殊的装置及设备，具有简单普适性，制备速度快，易于工业化生产。
4、本发明所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，对药物成分的带电荷种类无要求，可适用于等电点大于或小于7的所有药物成分，药物成分的选择范围十分广泛，具有普适性。
5、本发明所述的离心乳化技术平台及其药物和聚合物的复合物的一种制备方法，对稳定剂是否带有电荷无必需要求，可通过疏水作用等多种作用进行稳定，稳定剂的选择范围十分广泛。
附图说明
图1在实施例19条件下制备的AC-DEX-SP包裹的牛血清白蛋白固形物的偏光显微镜照片。
图2在实施例3条件下制备的PLGA-SP包裹的胰岛素固形物的偏光显微镜照片；
图3在实施例31条件下制备的PLGA-SP包裹的胰岛素固形物的偏光显微镜照片；
图4效果实施例7的胰岛素的释放曲线；
图5效果实施例8的胰岛素的释放曲线；
图6效果实施例9的胰岛素的释放曲线；
图7效果实施例10的胰岛素的释放曲线；
图8效果实施例11的胰岛素的释放曲线.
图9为本发明的原理示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
制备微球的通常的方法：溶剂挥发法
溶剂挥发法：先将聚合物材料用有机溶剂溶解，并将药物分散或溶解在该溶液中，形成分散体系或溶液，再将分散体系或溶液在水相中乳化形成小液滴。有机溶剂首先扩散入水相，然后挥发进入空气相，随着有机溶剂的挥发，乳滴开始固化成球，再经过滤、洗涤、干燥即可制得微球。
引用专利：CN105796508A公开了甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法。其制备方法包括，制备有机相和内水相，超声乳化，得到初乳，加入到聚乙烯醇溶液中，高速搅拌得复乳，挥干有机溶剂，用注射用水洗涤微球，制备得到的微球载药量在1-6％，制备过程中的操作程序繁杂，且微球载药量低，生产成本较高。本发明实施例所述的纳米粒采用CN105796508A方法制备。
实施例1
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入AC-DEX-SP(40mg/mL)，完全溶解后，超声得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例2
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,40mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例3
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例4
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,10mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例5
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,15mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例6
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例7
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,30mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例8
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,40mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例9
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,50mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例10
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,100mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例11
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,10mg/mL)和PLGA(502H,10mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.4mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例12
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.8mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例13
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,5mg/mL)和PLGA(502H,5mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.4mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例14
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,10mg/mL)和PLGA(502H,10mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.4mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例15
艾塞那肽纳米粒(50mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,25mg/mL)和PLGA(502H,25mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例16
艾塞那肽纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,20mg/mL)和PLGA(502H,20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例17
艾塞那肽纳米粒(25mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,25mg/mL)和PLGA(502H,25mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例18
艾塞那肽纳米粒(25mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H,12.5mg/mL)和PLGA(502H,12.5mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例19
牛血清白蛋白纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入AC-DEX-SP(40mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。(附图1)
实施例20
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(DG080-1:8),40mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例21
胰岛素纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(DG080-1:24),40mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例22
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例23
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，纯水)上层，水平离心20min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例24
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(504H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例25
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(504H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，纯水)上层，水平离心20min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例26
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例27
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(504H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例28
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，4％PVA水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例29
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％F-127水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例30
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％吐温80水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例31
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％吐温20水溶液)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例32
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(Mw:110k,20mg/mL)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，得到白色固形物。
实施例33
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP 20mg/mL(Mw:110k),PLGA 20mg/mL(Mw:110k)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，得到白色固形物。
实施例34
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP 20mg/mL(Mw:110k),完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例35
胰岛素纳米粒(10mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP 20mg/mL(Mw:110k),PLGA 20mg/mL(Mw:110k)，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(1mL)，随后加入到15倍体积的水相(15mL，2％PVA水溶液+5％MgCl2·6H2O)上层，水平离心20min，转速为4000rpm，随后20000rpm下，离心120min。得到白色固形物。
实施例36
利多卡因纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),聚合物浓度为40mg/mL，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例37
布比卡因纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),聚合物浓度为40mg/mL，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例38
熊果酸纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),聚合物浓度为40mg/mL，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
实施例39
齐墩果酸纳米粒(20mg/mL)分散于乙酸乙酯溶液中，加入PLGA-SP(502H),聚合物浓度为40mg/mL，完全溶解后，超声后得到稳定分散的油相(0.5mL)，随后加入到30倍体积的水相(15mL)上层，水平离心10min，转速为4000rpm。得到白色固形物。
效果实施例1
本实施例考察实施例1、2中，不同聚合物对制备得到固形物中胰岛素载药量的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定胰岛素的含量，计算得到胰岛素的载药量。(表1)
表1
Figure BDA0003341949740000101
结果表明，由于两种聚合物制备的产品胰岛素载药量都很高。在相同的浓度下，用PLGA-SP作为聚合物，制备的产品载药量更高。因此，PLGA-SP可作为聚合物的优选类型。
效果实施例2
本实施例考察实施例3、4、5、6、7、8、9、10中，额外加入的PLGA量对制备得到固形物中胰岛素载药量的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定胰岛素的含量，计算得到胰岛素的载药量。(表2)
表2
Figure BDA0003341949740000102
结果表明，在油相中加入一定浓度的PLGA，对胰岛素的载药量有明显影响。加入的PLGA越多，载药量越低，最终实现载药量在4％～70％范围类的调整。因此，可通过调整PLGA加入浓度实现对产品进行调控，其中载药量最高的是，药物浓度10mg/mL，聚合物浓度20mg/mL。
效果实施例3
本实施例考察实施例11、12、13、14中，油相体积与药物和聚药浓度比对制备得到固形物中胰岛素载药量的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定胰岛素的含量，计算得到胰岛素的载药量。(表3)
表3
Figure BDA0003341949740000111
结果表明，油相体积从0.4mL变化为0.8mL,载药量从40.41％变化为44.41％，即油相体积对胰岛素的载药量几乎没有影响。当聚合物与药物的比例从2：1变化为1：1时，载药量从44.41％变化为82.60％，即聚药浓度比对载药量的影响较大。其中，载药量最高的制备条件是：聚合物与药物的比例为1：1，药物和聚合物浓度均为20mg/mL。
效果实施例4
本实施例考察实施例15、16、17、18中，药物和聚合物浓度对制备得到固形物中艾塞那肽载药量的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定胰岛素的含量，计算得到艾塞那肽的载药量。(表4)
表4
Figure BDA0003341949740000112
结果表明，药物和聚合物浓度对艾塞那肽的载药量有一定影响。药物与聚合物浓度越高，载药量越高。其中，载药量最高的制备条件是，聚合物与药物浓度都为50mg/mL。
效果实施例5
本实施例考察实施例1、2、20、21中，聚合物的型号及修饰对制备得到固形物中胰岛素载药量的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定胰岛素的含量，计算得到胰岛素的载药量。(表5)
表5
Figure BDA0003341949740000113
结果表明，不同型号的PLGA，对胰岛素的载药量和包封率影响较小。AC-DEX-SP和PLGA-SP对胰岛素的载药量和包封率影响较大。其中，载药量最高的是PLGA-SP(502H)，可达90.68％,包封率最高的是AC-DEX-SP，可达98.97％。
效果实施例6
本实施例考察实施例36、37、38、39中，不同小分子药物作为模型药物，对固形物中载药量及包封率的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物分别用DMSO完全溶解后，再用高效液相测定药物的含量，计算得到载药量。(表6)
表6
Figure BDA0003341949740000121
结果表明，水溶性小分子的载药量和包封率比难溶性小分子低，其中，载药量最高的是熊果酸，可达77.87％；包封率最高的是齐墩果酸，可达96.71％。
效果实施例7
本实施例考察实施例22、23、24、25中，水相成分对制备得到固形物中胰岛素在体外释放的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物，置于1M·PBS溶液中，在37℃下，测定并绘制胰岛素的释放曲线(图4)。
结果表明，水相中的成分对胰岛素的释放有明显影响。其中，504H在水中制备的条件下，释放最慢。PLGA-502H作为聚合物在水相为纯水中制备的条件下，释放最快，在250h，释放量达到约50％。
效果实施例8
本实施例考察实施例26、27中，PLGA两种型号对制备得到固形物中胰岛素在体外释放的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物，置于1M·PBS溶液中，在37℃下，测定并绘制胰岛素的释放曲线见图5。
结果表明，PLGA的型号对胰岛素的释放有影响。其中，504H的释放相对慢于502H的释放。在240h，504H的释放量约20％，而502H的释放量约50％。
效果实施例9
本实施例考察实施例28、29、30、31中，不同表面活性剂类型对制备得到固形物中胰岛素在体外释放的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物，置于1M·PBS溶液中，在37℃下，测定并绘制胰岛素的释放曲线，见图6所示。
结果表明，不同的表面活性剂对胰岛素的释放有一定影响，其中F-127和吐温80的突释情况小于PVA和吐温20。释放最慢的是2％的吐温80，释放最快的是2％吐温20。
效果实施例10
本实施例考察实施例32、33中，额外加入PLGA对制备得到固形物中胰岛素在体外释放的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物，置于1M·PBS溶液中，在37℃下，测定并绘制胰岛素的释放曲线，见图7。
结果表明，PLGA的加入能明显减慢胰岛素的释放。其中，未加入PLGA的最终释放达到65％，加入PLGA的最终释放55％。
效果实施例11
本实施例考察实施例34、35中，高速离心条件下加入PLGA对制备得到固形物中胰岛素在体外释放的影响。将上述的处方制备得到的白色固形物，置于1M·PBS溶液中，在37℃下，测定并绘制胰岛素的释放曲线，见图8所示。
结果表明，高速离心的条件下，PLGA的加入对胰岛素释放程度有一定影响。其中，未加入PLGA的胰岛素在100h前达到最大释放度，约99％。加入PLGA的胰岛素在200h后达到最大释放度，约93％。
参考文献
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Claims (9)

1.一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，构建液体体系，并对体系进行离心，得到药物复合物；所述液体体系是两种或三种以上，并适用于任何具有密度差且不能混溶的液体，这几种液体组合形成的体系按照密度大小，从下往上层层叠加能在数分钟或数小时内稳定存在。
2.根据权利要求1所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的液体体系为包括药物颗粒、液体Ⅰ与液体Ⅱ，其中液体I和液体Ⅱ为具有密度差且不互溶或部分互溶的液体；所述的药物颗粒的质量占整个复合物质量的0.1%-99%；
液体Ⅰ是聚合物和溶剂Ⅰ组成的溶液，其中聚合物作为稳定剂；所述的溶剂Ⅰ为聚合物的良溶剂，同时为药物颗粒中的药物成分的不良溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的药物颗粒、液体Ⅰ与液体Ⅱ的密度关系为：药物颗粒>液体Ⅱ>液体Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，在两相液体中还加入密度调节剂来调节水相的密度，形成稳定的两相体系，其中密度调节剂为糖、盐。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的药物颗粒包括多肽蛋白类生物大分子药物、小分子药物水溶性药物和水难溶性药物中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的多肽蛋白类生物大分子药物包括胰岛素、干扰素、卵清蛋白(OVA)、重组人生长激素、胰高血糖素样肽、免疫球蛋白、程序性死亡受体1、细胞程式死亡-配体中的一种或多种；
所述的小分子药物包括布比卡因、布比卡因可药用盐、利多卡因、利多卡因可药用盐、甲哌卡因、甲哌卡因可药用盐、普鲁卡因、普鲁卡因可药用盐中的一种或多种；
所述的水难溶性药物包括维甲酸、甲氨蝶呤、替尼泊苷、米诺环素、两性霉素B、灰黄霉素、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、安体舒通、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、熊果酸和齐墩果酸中的任意一种或几种的混合物。
7.根据权利要求2所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，液体Ⅰ为甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物；
液体Ⅱ为水。
8.根据权利要求2所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，所述的聚合物包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯、欧巴代聚合物、纽特丽聚合物、苏特丽聚合物、乙酰化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚、聚乙二醇、疏水性壳聚糖和泊咯沙姆中的任意一种或几种的混合物。
9.一种权利要求1-8任一项所述的一种离心乳化技术制备药物复合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）油相的制备
先将药物溶解于药物的良溶剂组成的溶液与药物的不良溶剂混合，使得难溶性药物形成颗粒；所得颗粒分散液与絮凝剂混合，使得药物颗粒絮凝沉淀；弃去上清后，将难溶性药物成分颗粒分散于与药物带相反电性或疏水作用的稳定剂与稳定剂的良溶剂组成的溶液中，形成药物颗粒分散液，即为油相；
（2）两相体系的构建：将步骤（1）中得到的油相超声，利用聚合物与颗粒间的相互作用使颗粒稳定分散在油相中，将油相加入置于水相上层，得到油水两相复合体系；
（3）对复合体系进行离心和复合物的收集
在离心设备中，采用一定的转速对复合体系整体进行离心操作；随后，去除水相和油相，将底部固化的复合物取出，经过干燥处理得到产品。
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