BRPI0921048B1 - Método para preparar microsferas, microsferas produzidas por esse método, e composição para liberação de fármaco compreendendo a mesma - Google Patents

Método para preparar microsferas, microsferas produzidas por esse método, e composição para liberação de fármaco compreendendo a mesma Download PDF

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Abstract

método para preparar microsferas e microsferas produzidas por esse método. a presente invenção refere-se a um método para preparar microsferas e microsferas preparadas por esse método, mais particularmente a um método para preparar uma microsfera polimérica, incluindo preparar uma emulsão incluindo um composto de polímeros, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão e adicionar à emulsão preparada uma base ou um ácido para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão, uma microsfera polimérica preparada por esse método, e uma composição para liberação de fármaco incluindo a microsfera. de acordo com a presente invenção, uma microsfera de polímeros contendo fármaco pode ser preparada rapidamente e simplesmente sem o processo de evaporação de solvente ou de extração de solvente, deste modo reduzindo o consumo de água e minimizando a produção de água residual.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um método para preparar microsferas e microsferas preparadas por esse método, mais particularmente a um método para preparar uma microsfera polimérica, incluindo preparar uma emulsão incluindo um composto polimérico, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão e adicionar à emulsão preparada uma base ou um ácido para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão, uma microsfera polimérica preparada por esse método, e uma composição para liberação de fármaco incluindo a microsfera.
Técnica Antecedente
[002] Formulações injetáveis convencionais tais como solução, suspensão, e emulsão são rapidamente removidas do corpo depois da administração, e portanto essencialmente é necessária administração frequente para tratamento de doenças crônicas. A microencapsulação foi desenvolvida para resolver o problema, e se refere a um processo de produção para encapsulação de fármacos em microsferas consistindo em compostos de alto peso molecular. As microsferas geralmente estão em uma medida de unidade de μm, e podem ser administradas a um ser humano ou animal por injeção intramuscular ou subcutânea. Adicionalmente, as microsferas podem ser produzidas para terem uma variedade de velocidades de liberação de fármaco, de modo que o período de liberação de fármaco possa ser controlado. Portanto, mesmo se um fármaco terapêutico for administrado somente uma vez, sua concentração eficaz pode ser mantida durante um longo período de tempo, e a quantidade de administração total de fármaco terapêuti- co pode ser minimizada para melhorar a observância do fármaco pelos pacientes. Por conseguinte, as empresas farmacêuticas famosas no mundo estão muito interessadas na produção de microsfera polimérica carregada com fármacos.
[003] Na produção de microsferas poliméricas por microencapsu- lação, poli-d,l-lactida-co-glicolida (PLGA) tem sido mais amplamente usada como um composto de alto peso molecular. A PLGA é um composto de alto peso molecular biocompatível que é hidrolisado in vivo para ser convertido em ácido láctico e ácido glicólico não tóxicos. Portanto, as indústrias farmacêuticas têm feito extensivos estudos sobre o desenvolvimento de formulação de fármaco usando PLGA, e exemplos de produto de microsferas disponível atualmente produzido pela aplicação de PLGA incluem Risperdal Consta, Sandostatin LAR, Vivitrol, e Lupron Depot. Cada em deles é administrado a um paciente uma vez para controlar a liberação de risperidona, octreotida acetato, naltrexo- na, e acetato de leuprolida a partir de 2 semanas até 4 semanas.
[004] As microsferas poliméricas referidas carregadas com fár- macos podem ser produzidas convencionalmente por um método de evaporação de solvente ou por um método de extração de solvente usando um solvente orgânico tal como cloreto de metileno e acetato de etila.
[005] Primeiro, o método de evaporação de solvente será breve mente descrito (vide as Patentes US Nos. 6.471.996, 5.985.309, e 5.271.945). Um fármaco é dispersado ou dissolvido em um solvente orgânico no qual um composto de alto peso molecular é dissolvido, e em seguida emulsificado em um meio de dispersão tal como água para produzir uma emulsão de óleo-em-água (O/A). Em seguida o solvente orgânico na emulsão é difundido em um meio de dispersão e evaporado através da interface de ar / água para formar as microsferas polimé- ricas carregadas com fármacos. Neste momento, de modo a acelerar a difusão de solvente orgânico no meio de dispersão, é usado um método tal como extração de solvente orgânico usando redução da pressão, aumento da temperatura, e uma quantidade excessiva de água. Um solvente orgânico da dispersão que é geralmente usado para dissolver o PLGA de alto peso molecular é cloreto de metileno, o qual dissolve um copolímero de PLGA satisfatoriamente usando vários pesos moleculares e proporções de lactida : glicolida e porque ele não mistura bem com água devido à baixa solubilidade em água de 1,32% em peso. Deste modo, cloreto de metileno é um solvente adequado para a produção de emulsão de óleo-em-água. Adicionalmente, devido ao baixo ponto de ebulição de 39,8°C, uma pequena quantidade de moléculas de cloreto de metileno que se difundiram das gotículas de líquido da emulsão em água é evaporada através da interface de água / ar. O processo referido é continuamente repetido para remover cloreto de metileno das gotículas da emulsão, deste modo formando microsferas. Finalmente, o cloreto de metileno residual presente nas microsferas é facilmente secado e removido devido a seu baixo ponto de ebulição.
[006] Do mesmo modo, muito embora o cloreto de metileno seja o solvente mais ótimo usado para a produção de emulsão pelo fato de que é muito volátil, não é bem misturado com água, e tem um ponto de ebulição menor do que a água, o cloreto de metileno tem os seguintes problemas: (a) é um carcinógeno comprovado por experimentos; (b) destrói a camada de teozônio na atmosfera gerando um ambiente tóxico, causando um aumento no câncer de pele humano; (c) é uma das 38 substâncias tóxicas e perigosas anunciadas pela agência para registro de substâncias tóxicas e doenças dentro do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos da América (US Department of Health and Human Services); (d) é necessário muito tempo para remover completamente o cloreto de metileno nas gotículas da emulsão, uma vez que tem uma baixa solubilidade em água de cerca de 1,32% em peso e somente uma pequena quantidade de cloreto de metileno é dissolvida em água e evapora. Por exemplo, na Patente US No. 6.884.435, a emulsão é agitada de um dia para o outro para remover cloreto de metileno da emulsão, e condições tais como temperatura aumentada ou pressão reduzida em um reator são introduzidas para encurtar o tempo de produção de microsferas (vide as Patentes US Nos. 3.691.090, 3.891.570, 6.270.700, e 6.572.894).
[007] Por outro lado, o método de extração de solvente usado pa ra produzir microsferas poliméricas carregadas com fármacos é um método para extrair de modo eficaz o solvente orgânico nas gotículas da emulsão usando uma grande quantidade de solvente de solubilização. Quando o solvente orgânico é extraído das gotículas da emulsão, os compostos de alto peso molecular dissolvidos são endurecidos para converter as gotículas da emulsão em microsferas. O solvente de solu- bilização que é geralmente usado é água, e o grau de solubilidade em água do solvente orgânico afeta muito a quantidade de água necessária. Por exemplo, o cloreto de metileno tem solubilidade em água de 1,32% em peso, portanto é necessária uma quantidade de água muito grande para extrair cloreto de metileno na emulsão. No entanto, é produzida uma grande quantidade de água residual contendo cloreto de metileno, na qual o tratamento da água residual se torna uma medida problemática. Portanto, no método de extração de solvente, essencialmente se usa acetato de etila, o qual tem maior solubilidade em água do que cloreto de metileno. Como o acetato de etila tem a solubilidade em água de 8,7% em peso, pode ser extraído usando uma quantidade relativa-mente pequena de água, em comparação com o cloreto de metileno, e vantajosamente é um solvente orgânico não halogenado. No entanto, seu ponto de ebulição é de 77°C e muito maior do que 39,8°C, o qual é o ponto de ebulição do cloreto de metileno. Portanto, o acetato de etila tem um inconveniente de que o solvente residual é difícil de remover quando secado. Além disso, um composto de PLGA de alto peso molecular com um peso molecular e proporção de lactida : glicolida específicos tem a característica de não dissolver facilmente em acetato de etila.
[008] Portanto, tecnologias empregando simultaneamente o mé todo de evaporação de solvente e o método de extração de solvente são reveladas nas Patentes US Nos. 4.389.840, 4.530.840, 6.544.559, 6.368.632, e 6.572.894. Isto é, nos métodos, a emulsão é produzida, e em seguida o solvente orgânico é parcialmente removido pelo processo de evaporação, e o solvente orgânico residual é removido pelo método de extração de solvente. Por exemplo, a Patente US No. 4.389.840 revela um método para produzir microsferas, no qual um fármaco e um PLGA de alto peso molecular são dissolvidos em cloreto de metileno e em seguida emulsificados em água para produzir emulsão do tipo de óleo-em-água, em seguida 40 a 60% em peso de cloreto de metileno são removidos pelo processo de evaporação, e o cloreto de metileno residual é extraído usando uma grande quantidade de água para produzir microsferas.
[009] No entanto, como todos os solventes orgânicos usados nos métodos conhecidos não têm solubilidade em água suficientemente elevada, devem ser usadas quantidades excessivamente grandes de água (acima de 10 vezes mais do que a solubilidade em água do solvente orgânico). Deste modo, é necessário um reator de grande volume, e é produzida uma grande quantidade de água residual contendo solvente orgânico, em consequência, o custo para tratamento da água residual é aumentado. Adicionalmente, há o problema de que o solvente orgânico residual presente nas microsferas não é removido de modo eficaz.
[0010] Em particular, quando uma grande quantidade de solvente orgânico permanece nas microsferas, as microsferas tendem a coalescer durante o processo de secagem. Em consequência, como as mi- crosferas podem não estar dispersadas separadamente depois do processo de secagem, pode ocorrer um problema durante injeção e pode diminuir a reprodutibilidade da liberação de fármaco. Adicionalmente, se a quantidade do solvente remanescente exceder um limite permissível, será difícil obter a aprovação regulatória.
Descrição da Invenção Problema Técnico
[0011] Os inventores da presente invenção pesquisaram para de senvolver um método capaz de resolver o problema supracitado e preparar uma microsfera de polímeros incluindo um fármaco em um modo simples e fácil. Em consequência, foi descoberto que uma microsfera de polímeros pode ser simplesmente preparada preparando uma emulsão incluindo um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão, e decompondo quimicamente o solvente orgânico usando uma base ou um ácido para converter este em um solvente solúvel em água, de modo que o solvente orgânico remanescente na gotícula da emulsão é continuamente difundido para a fase aquosa, deste modo induzindo de modo eficaz a decomposição e o endurecimento da gotícula da emulsão em uma microsfera.
[0012] Por conseguinte, um objetivo da presente invenção é pro porcionar um novo método para preparar uma microsfera de polímeros adicionando uma base ou um ácido a uma emulsão incluindo um polímero, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão para remover o solvente orgânico insolúvel em água.
Solução para o Problema
[0013] Para atingir o objetivo, a presente invenção proporciona um método para preparar uma microsfera polimérica, incluindo: (a) preparar uma emulsão de óleo-em-água (O/A), de óleo- em-óleo (O/O) ou de água-em-óleo-em-água (A/O/A) incluindo um composto polimérico, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão e (b) adicionar à emulsão preparada em (a) uma solução de base ou uma solução de ácido para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão.
[0014] A presente invenção proporciona adicionalmente uma mi- crosfera polimérica preparada pelo método de preparação da presente invenção.
[0015] Para atingir o objetivo, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição para liberação de fármaco compreendendo a microsfera de polímeros como um ingrediente eficaz.
[0016] Nas partes que se seguem, a presente invenção será des crita em mais detalhes.
[0017] O método para preparar uma microsfera polimérica da pre sente invenção pode incluir (a) preparar uma emulsão de óleo-em- água (O/A), de óleo-em-óleo (O/O) ou de água-em-óleo-em-água (A/O/A) incluindo um composto polimérico, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão; e (c) adicionar à emulsão preparada em (a) uma solução de base ou uma solução de ácido para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão.
[0018] Cada etapa do método para produzir microsferas poliméri- cas de acordo com a presete invenção será descrita em detalhes como se segue.
(a): Preparação de emulsão
[0019] É preparada uma emulsão de óleo-em-água (O/A), de óleo- em-óleo (O/O) ou de água-em-óleo-em-água (A/O/A) compreendendo um composto polimérico, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão.
[0020] A emulsão pode ser preparada por um método comumente usado na técnica. Mais especificamente, de modo a preparar uma emulsão do tipo de óleo-em-água (O/A) ou do tipo de óleo-em-óleo (O/O), uma fase dispersa compreendendo um composto polimérico, um fármaco e um solvente orgânico insolúvel em água é adicionada a um solvente da dispersão. E, de modo a preparar uma emulsão de água-em-óleo-em-água (A/O/A), uma solução aquosa na qual um fár- maco é dissolvido, é emulsificada em um solvente orgânico insolúvel em água no qual um composto polimérico é dissolvido, de modo a formar uma emulsão do tipo de água-em-óleo (A/O), e em seguida adicionada ao solvente da dispersão para produzir uma emulsão do tipo de água-em-óleo-em-água (A/O/A).
[0021] O composto polimérico para preparar a microsfera poliméri- ca pode ser usado sem limitação se for de conhecimento geral na técnica, no entanto, preferencialmente, pode ser ácido poliláctico, polilac- tida, ácido poliláctico-co-glicólico, polilactida-co-glicolida (PLGA), poli- fosfazina, poli-iminocarbonato, polifosfoéster, polianidrido, poliortoéster, um copolímero de ácido láctico e caprolactona, policaprolactona, poli- hidroxivalerato, poli-hidroxibutirato, poliamino ácido, um copolímero de ácido láctico e aminoácido, e uma mistura dos mesmos.
[0022] O fármaco usado na presente invenção pode incluir todos de fármacos hidrofílicos e fármacos hidrofóbicos e pode ser usado sem limitação se for capaz de ser encapsulado para microsferas poliméricas. Exemplos do fármaco incluem progesterona, haloperidol, tiotixeno, olanzapina, clozapina, bromperidol, pimozida, risperidona, ziprasidona, diazepma, loflazepato de etila, alprazolam, nemonaprida, fluoxetina, ser- tralina, venlafaxina, donepezil, tacrina, galantamina, rivastigmina, selegi- lina, ropinirol, pergolida, triexifenidil, bromocriptina, benztropina, colchi- cina, nordazepam, etizolam, bromazepam, clotiazepam, mexazolum, buspirona, acetato de goserelina, somatotropina, acetato de leuprolida, octreotida, cetrorelix, acetato de sandostatina, gonadotropina, fluconazol, itraconazol, mizoribina, ciclosporina, tacrolimus, naloxona, naltrexona, cladribina, clorambucil, tretinoína, carmustina, anagrelida, doxorrubicina, anastrozol, idarrubicina, cisplatina, dactinomicina, docetaxel, paclitaxel, raltitrexed, epirrubicina, letrozol, mefloquina, primaquina, oxibutinina, tolterodina, alilestrenol, lovostatina, sinvastatina, provastatina, atrovasta- tina, alendronato, salcatonina, raloxifeno, oxadrolona, estrogênio conjugado, estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinil estradiol, etonogestrel, levonorgestrel, tibolona, noretisterona e piroxicam e também pode ser macromoléculas tais como proteínas ou ácido nuclei- co.
[0023] O solvente orgânico insolúvel em água usado na presente invenção pode ser usado sem limitação se for de conhecimento geral na técnica, na medida em que for capaz de dissolver o polímero o qual é usado para a preparação das microsferas poliméricas, sendo hidrolisa- do por um ácido ou uma base, e sendo hidrolisado em produtos solúveis em água. Em geral, compostos tendo cadeia de amida, éster, ani- drido e halogeneto ácido são conhecidos por serem facilmente hidroli- sados por um ácido ou uma base.
[0024] Compostos tendo cadeia de anidrido são hidrolisados para produzir ácidos carboxílicos solúveis em água, e compostos tendo cadeia de éster são hidrolisados em ácido carboxílico e álcool. Compostos tendo cadeia de halogeneto ácido são hidrolisados em ácido car- boxílico e halogeneto ácido (HF, HCl, Hbr, HI etc). Como compostos tendo cadeia de amida são hidrolisados em ácido carboxílico e amina, se a amina produzida for solúvel em água, a amida correspondente pode ser incluída no solvente orgânico insolúvel em água da presente invenção.
[0025] O solvente orgânico insolúvel em água da presente inven ção pode ser compostos tendo cadeia de halogeneto ácido, compostos tendo cadeia de anidrido, compostos tendo cadeia de anidrido fosfóri- co, compostos tendo cadeia de éster, compostos tendo cadeia de ésteres carboxílicos, compostos tendo cadeia de ésteres fosfóricos, compostos tendo cadeia de ésteres de ácido sulfúrico, compostos tendo cadeia de ésteres nítricos, compostos tendo cadeia de ácido bórico, compostos tendo cadeia de amida e compostos tendo cadeia de ami- das carboxílicas, preferencialmente, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de butila, formiato de metila, formiato de etila, formiato de isopropila, formiato de propila, formiato de butila, dicloroacetato de metila, cloroacetato de metila, clo- roacetato de etila, dicloroacetato de etila, fluoroacetato de metila, diflu- oroacetato de metila, fluoroacetato de etila, difluoroacetato de etila, anidrido maleico, anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido fosfórico, acetamida, propionamida, butilamida e carboxil amida.
[0026] Mais especificamente, é preferencial que o solvente orgâni co insolúvel em água é selecionado entre o grupo consistindo em acetato de etila, acetato de metila, formiato de metila, formiato de etila, formiato de isopropila, formiato de propila, anidrido acético ou anidrido propiônico.
[0027] Adicionalmente, caso necessário, o solvente orgânico inso lúvel em água pode controlar a solubilidade do fármaco a ser encapsulado na microsfera ou controlar a velocidade de endurecimento das gotículas da emulsão, conforme desejado, usando um cossolvente preparado misturando um ou mais solventes orgânicos diferentes.
[0028] O solvente da dispersão usado na presente invenção inclui um solvente da dispersão aquosa contendo um emulsificante ou solvente da dispersão não aquosa, e o solvente da dispersão aquosa é usado para a preparação de uma emulsão do tipo de óleo-em-água (O/A) e do tipo de água-em-óleo-em-água (A/O/A), o solvente da dispersão não aquosa é usado para a preparação de uma emulsão do tipo de óleo-em-óleo (O/O). Como o solvente da dispersão aquosa, pode ser usada uma solução aquosa contendo emulsificante hidrofílico tal como álcool polivinílico ou polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 65, polissorbato 80, polissorbato 85) ou um cossolvente dos mesmos. Como o solvente da dispersão não aquosa, pode ser usado óleo de silicone, óleo vegetal, tolueno, ou xi- leno contendo emulsificante lipofílico tal como ésteres de glicerina de ácidos graxos ou lecitina. A concentração do emulsificante no solvente da dispersão pode ser de 0,05 a 15% (em peso/ vol.).
[0029] O polímero pode ser incluído em uma quantidade de 1 a 500 partes em peso, preferencialmente de 1 a 50 partes em peso, com base em 1 parte em peso do fármaco. A concentração do polímero na emulsão pode ser de 3 a 30 % (em peso/ vol.).
[0030] A proporção do volume da fase dispersa ou da emulsão do tipo de água-em-óleo (A/O) para o solvente da dispersão pode ser de 1:1-100, preferencialmente de 1:3-15. E, a proporção do volume da solução aquosa na qual o fármaco é dissolvido, para o solvente orgânico insolúvel em água no qual o polímero é dissolvido, pode ser de 1:1-50, preferencialmente de 1:2-20.
(b): Remoção do solvente orgânico insolúvel em água da emulsão
[0031] Uma solução de base ou uma solução de ácido é adiciona da à emulsão de óleo-em-água (O/A), de água-em-óleo-em-água (A/O/a) ou de óleo-em-óleo (O/O) preparada em (a) para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão.
[0032] Na presente invenção, a remoção do solvente orgânico in solúvel em água da emulsão adicionando uma solução de base ou ácido é preferencialmente realizada por hidrólise. Hidrólise se refere a uma reação a qual é decomposta em dois produtos adicionando água. Compostos tendo cadeia de éster são hidrolisados em ácido carboxí- lico e álcool, compostos tendo cadeia de anidrido são hidrolisados em ácidos carboxílicos, compostos tendo cadeia de amida são hidrolisa- dos em ácido carboxílico e amina e compostos tendo cadeia de halo- geneto ácido são hidrolisados em ácido carboxílico e halogeneto ácido (tal como HF, HCl, HBr, HI). Através desta reação, o solvente orgânico insolúvel em água difundido (ou dissolvido) em pequena quantidade em uma camada (por exemplo, uma camada aquosa (fase de água)) é convertido em um solvente orgânico solúvel em água o qual é completamente dissolvido em água, e o solvente orgânico insolúvel em água é difundido na camada de água por aquela quantidade. À medida que este processo continua, o solvente orgânico insolúvel em água é removido da emulsão, resultando deste modo em endurecimento da go- tícula da emulsão em uma microsfera. Em consequência, pode ser preparada uma microsfera de polímeros desejada incluindo o fármaco. A remoção do solvente orgânico insolúvel em água da emulsão inclui, além de remoção completa ou substancial (até uma extensão a não ser detectada) do solvente orgânico insolúvel em água, redução da quantidade do solvente orgânico insolúvel em água em comparação com antes da adição do ácido ou base. À medida que a gotícula da emulsão é rapidamente endurecida, pode ser reduzida a interação entre as partículas de gotículas da emulsão e a microsfera desejada pode ser obtida sem coalescência. O ácido catalisa a reação e a base é consumida durante a reação. Se a quantidade do ácido ou da base for adicionada em menos molar ou mais molar do que a do solvente orgânico insolúvel em água, a reação pode sempre ocorrer. No entanto, como a adição de ácido ou base demais pode induzir problema com respeito à estabiliade do fármaco e do polímero, deve ser considerada uma quantidade adequada dos mesmos. Preferencialmente, a solução de base pode ser adicionada em uma quantidade tal que a proporção molar do solvente orgânico insolúvel em água para a solução de base é de 1:0,1-10, mais preferencialmente de 1:0,1-5, ainda mais preferencialmente de 1:0,2-3, o mais preferencialmente de 1:0,2-1,5.
[0033] Preferencialmente, a base pode ser NaOH, LiOH, KOH, NH4OH, Cu(OH)2 e Fe(OH)3, e o ácido pode ser HCl, HNO3, H2SO4, CH3COOH, H3BO3 e H2CO3. Na descrição, a base ou ácido também é referido como um reagente de decomposição.
[0034] A microsfera polimérica preparada pelo método da presente invenção tem uma medida média de partícula de 0,1 a 3500 μm, prefe rencialmente de 10 a 350 μm, e pode compreender uma quantidade variada de fármaco, conforme necessário.
[0035] De acordo com o método da presente invenção, uma mi- crosfera polimérica contendo fármaco pode ser preparada rapidamente e simplesmente sem o processo de evaporação de solvente ou de extração de solvente, deste modo reduzindo o consumo de água e minimizando a produção de água residual.
[0036] A microsfera de polímeros da presente invenção é capaz de liberar de modo eficaz o fármaco incluído na microsfera de polímeros. Portanto, a presente invenção proporciona uma composição para liberação de fármaco compreendendo a microsfera de polímeros preparada pelo método de preparação da presente invenção como um ingrediente eficaz.
[0037] Conforme será facilmente entendido por aqueles versados na técnica, a composição para liberação de fármaco da presente invenção pode ser aplicada a várias doenças dependendo do fármaco incluído na mesma.
[0038] O processamento de nucleotídeos ou proteínas pode ser referido na seguinte literatura Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1982); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Deutscher, M., Guide to Protein Purification Methods Enzymology, vol. 182. Academic Press. Inc., San Diego, CA (1990)].
[0039] Em um exemplo, foi realizada análise por GC de modo a investigar se acetato de etila, formiato de etila, formiato de propila, e formiato de isopropila são decompostos por um ácido ou uma base em uma fase aquosa. Quando nenhum reagente foi adicionado à fase aquosa (sem reagente), parte do acetato de etila, do formiato de etila, do formiato de propila ou do formiato de isopropila foi transportada para a fase aquosa, deste modo aumentando sua concentração na fase aquosa até a saturação. Quando sua concentração está saturada, não ocorre seu transporte para a fase aquosa. Em contraste, quando o ácido ou a base foi adicionado, continuou a ocorrer hidrólise, deste modo aumentando a concentração do produto hidrolisado tal como etanol continuamente.
[0040] Em outro exemplo, foi investigado se anidrido propiônico é hidrolisado por um ácido ou uma base e é dissolvido na fase aquosa. Quando nenhum ácido ou base foi adicionado, anidrido propiônico misturado com 0,5% de álcool polivinílico mantiveram uma estado de emulsão. Em contraste, quando um ácido ou uma base foi adicionado, a emulsão desapareceu e apareceu uma única fase clara e transparente.
[0041] Em outro exemplo, foi demonstrado que, quando se usa formiato de isopropila e se usa uma base como um reagente de de-composição, gotículas da emulsão podem ser rapidamente endurecidas para formar microsferas adicionando várias quantidades do reagente de decomposição à fase aquosa. Em contraste, quando nenhum reagente de decomposição é adicionado à fase aquosa, as gotículas da emulsão não foram endurecidas para formar microsferas. Portanto, pode ser visto que o uso do reagente de decomposição é importante para a preparação de microsferas.
[0042] Em outro exemplo, progesterona, anastrazol, olanzapina, risperidona, aripiprazol, docetaxel, piroxicam, rivastigmina ou tolterodi- na foi selecionado como fármacos-alvo, e foram preparadas micropar- tículas nas quais os fármacos-alvo são encapsulados em várias condições. E foram observadas as suas propriedades, proporção de encap- sulação, quantidade residual de solvente orgânico, ou semelhantes. Em consequência, micropartículas esféricas encapsulando o fármaco- alvo foram preparadas satisfatoriamente, e elas tiveram elevada proporção de encapsulação. Além disso, a quantidade residual de solvente orgânico foi de nível muito baixo.
[0043] Abaixo é dada uma descrição sobre os desenhos anexados.
[0044] A figura 1 mostra cromatogramas de cromatografia gasosa (GC) de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de acetato de etila depois de lenta agitação. Cada cromatograma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M (EA = acetato de etila, IS = padrão interno, EtOH = etanol).
[0045] A figura 2 mostra uma alteração nas concentrações de eta- nol e de acetato de etila na fase aquosa dependendo do tempo. (A) Concentração de etanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M. (B) Concentração de acetato de etila na fase aquosa quando não foi adicionado NaOH, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M.
[0046] A figura 3 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de etila depois de lenta agitação. Cada cromatograma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M (EF = formiato de etila, IS = padrão interno, EtOH = etanol).
[0047] A figura 4 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formato de etila depois de lenta agitação. Cada cromatograma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 6 mL de HCl a 10 M (EF = formiato de etila, IS = padrão interno, EtOH = etanol).
[0048] A figura 5 mostra uma alteração da concentração de etanol na fase aquosa dependendo do tempo. (A) Concentração de etanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M. (B) Concentração de etanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 6 mL de HCl a 10 M.
[0049] A figura 6 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formato de propila depois de lenta agitação. Cada cromatograma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M (PF = formiato de propila, IS = padrão interno, PrOH = propanol).
[0050] A figura 7 mostra uma alteração das concentrações de pro- panol/ formiato de propila na fase aquosa dependendo do tempo. (A) Concentração de propanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M. (B) Concentração de formiato de propila na fase aquosa quando nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de Na- OH a 10 M.
[0051] A figura 8 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formato de propila depois de lenta agitação. Cada cromatograma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de HCl a 10 M (PF = formiato de propila, IS = padrão interno, PrOH = propanol).
[0052] A figura 9 mostra uma alteração das concentrações de pro- panol/ formiato de propila na fase aquosa dependendo do tempo. (A) Concentração de propanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de HCl a 10 M. (B) Concentração de formiato de propila na fase aquosa quando nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de HCl a 10 M.
[0053] A figura 10 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de isopropila depois de lenta agitação. Cada cromatogra- ma é para o caso em que nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M (IF = formiato de isopropila, IS = padrão interno).
[0054] A figura 11 mostra uma alteração das concentrações de isopropanol/ formiato de isopropila na fase aquosa dependendo do tempo. (A) Concentração de isopropanol na fase aquosa quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M. (B) Concentração de for- miato de isopropila na fase aquosa quando nenhum reagente de decomposição foi adicionado à fase aquosa, e foram adicionados 2 mL ou 6 mL de HCl a 10 M.
[0055] A figura 12 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de isopropila depois de lenta agitação. Cada cromatogra- ma é para o caso em que foram adicionados 2 mL ou 5 mL de HCl a 10 M à fase aquosa (IF = formiato de isopropila, IS = padrão interno).
[0056] A figura 13 mostra uma alteração da concentração de iso propanol na fase aquosa. Mostra que, quando foram adicionados 2 mL ou 5 mL de HCl a 10 M, formiato de isopropila foi decomposto e alterado para isopropanol.
[0057] A figura 14 mostra uma alteração da emulsão dependendo do tempo quando um sistema de fase aquosa de anidrido propiônico (A) é agitado sem adicionar um ácido ou base, (B) é agitado depois de adicionar 2 mL de HCl forte, e (C) é agitado depois de adicionar 3 mL de NaOH a 10 M. Quando nenhum ácido ou base foi adicionado, foram mantidas duas fases. Em contraste, quando o ácido (B) ou a base (C) foi adicionado, a emulsão desapareceu e apareceu uma única fase clara e transparente.
[0058] A figura 15 mostra micrografias óticas de micropartículas de 7E preparadas usando formiato de isopropila como um solvente orgânico e usando NaOH em várias concentrações como um reagente de decomposição. (A): NaOH não foi adicionado (0 mL). (B) a (F): foram adicionados 1, 2, 3, 4 e 5 mL de NaOH a 10 M, respectivamente. Quando não foi adicionado NaOH, as gotículas da emulsão coalesce- ram para formar um filme polimérico.
[0059] A figura 16 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las de 7E preparadas usando NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila. (a), (c): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 60 mg de progesterona. (b), (d): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 250 mg de progesterona.
[0060] A figura 17 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las de 7E preparadas usando NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila. (a), (c): Interior e exterior das micropartícu- las preparadas usando 60 mg de progesterona. (b), (d): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 250 mg de progesterona.
[0061] A figura 18 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 0,25 g de 4A PLGA e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila. (a), (c): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 60 mg de progesterona. (b), (d): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 250 mg de progesterona.
[0062] A figura 19 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 0,25 g de 4A PLGA e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila. (a), (c): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 60 mg de progesterona. (b), (d): Interior e exterior das micropartículas preparadas usando 250 mg de progesterona.
[0063] A figura 20 mostra micrografias eletrônicas mostrando o exterior de micropartículas preparadas usando NaOH a 10 M como um reagente de decomposição de formiato de isopropila. Em (a), (b), (c), (d), (e) e (f), foram usados 0, 60, 100, 160, 200 e 250 mg de progeste- rona, respectivamente.
[0064] A figura 21 mostra micrografias eletrônicas mostrando o interior de micropartículas preparadas usando NaOH a 10 M como um reagente de decomposição de formiato de isopropila. Em (a), (b), (c), (d), (e) e (f), foram usados 0, 60, 100, 160, 200 e 250 mg de progeste- rona, respectivamente.
[0065] A figura 22 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando formiato de propila como um solvente orgânico e 2 mL de HCl como um reagente de decomposição. (a): Micropartícu- las preparadas usando 0,25 g de polímero 7E unicamente. (b): Micro- partículas preparadas usando 0,25 g de polímero 7E e 250 mg de pro- gesterona.
[0066] A figura 23 mostra um resultado da análise termogravimé- trica de amostras de micropartículas. Pode ser visto que a quantidade do solvente orgânico residual volátil é extremamente baixa nas micro- partículas compreendendo progesterona, e é menor do que a das mi- cropartículas não contendo progesterona.
[0067] A figura 24 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de anastrazol, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[0068] A figura 25 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de anastrazol, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
[0069] A figura 26 mostra HPLC cromatogramas de várias amos tras sob uma condição de análise da proporção de encapsulação de anastrazol. (a): Solução de mistura de tetra-hidrofurano e solução aquosa a 50% de acetonitrilo. (b): Solução preparada adicionando acetato de etila na amostra (a). (c): Filtrado por uma condição experimental de micropartículas sem reagente (blank) não contendo fármaco. (d) Filtrado por uma condição experimental de micropartículas contendo anastrazol. (e): Solução padrão de anastrazol preparada usando solução aquosa a 50% de acetonitrilo. Pode ser visto que uma quantidade muito pequena de acetato de etila é detectada a partir das duas amostras de micropartículas e não é detectado nenhum produto de modificação de anastrazol.
[0070] A figura 27 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de olanzapina, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[0071] A figura 28 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de risperidona, 0,25 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
[0072] A figura 29 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 40 mg de aripiprazol, 0,25 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0073] A presente invenção proporciona um novo método para preparar uma microsfera polimérica compreendendo a etapa de remover um solvente orgânico insolúvel em água usando uma base ou um ácido, uma microsfera polimérica preparada pelo método, e uma composição para liberação de fármaco compreendendo a microsfera poli- mérica. De acordo com a presente invenção, uma microsfera de polímeros contendo fármaco pode ser preparada rapidamente e simples- mente sem o processo de evaporação de solvente ou de extração de solvente, deste modo reduzindo o consumo de água e minimizando a produção de água residual.
Breve Descrição dos Desenhos
[0074] A figura 1 mostra cromatogramas de cromatografia gasosa (GC) de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de acetato de etila depois de lenta agitação.
[0075] A figura 2 mostra uma alteração nas concentrações de eta- nol e de acetato de etila na fase aquosa dependendo do tempo.
[0076] A figura 3 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de etila depois de lenta agitação.
[0077] A figura 4 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de etila depois de lenta agitação.
[0078] A figura 5 mostra uma alteração da concentração de etanol na fase aquosa dependendo do tempo.
[0079] A figura 6 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de propila depois de lenta agitação.
[0080] A figura 7 mostra uma alteração das concentrações de pro- panol/ formiato de propila na fase aquosa dependendo do tempo.
[0081] A figura 8 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de propila depois de lenta agitação.
[0082] A figura 9 mostra uma alteração das concentrações de pro- panol/ formiato de propila na fase aquosa dependendo do tempo.
[0083] A figura 10 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de isopropila depois de lenta agitação.
[0084] A figura 11 mostra uma alteração das concentrações de isopropanol/ formiato de isopropila na fase aquosa dependendo do tempo.
[0085] A figura 12 mostra cromatogramas de GC de uma amostra de fase aquosa dependendo do tempo de um sistema de fase aquosa de formiato de isopropila depois de lenta agitação.
[0086] A figura 13 mostra uma alteração da concentração de iso propanol na fase aquosa dependendo do tempo.
[0087] A figura 14 mostra uma alteração da emulsão dependendo do tempo quando um sistema de fase aquosa de anidrido propiônico (A) é agitado sem adicionar um ácido ou base, (B) é agitado depois de adicionar 2 mL de HCl forte, e (C) é agitado depois de adicionar 3 mL de NaOH a 10 M.
[0088] A figura 15 mostra micrografias óticas de micropartículas de 7E preparadas usando formiato de isopropila como um solvente orgânico e usando NaOH em várias concentrações como um reagente de decomposição. (A): NaOH não foi adicionado (0 mL). (B) a (F): foram adicionados 1, 2, 3, 4 e 5 mL de NaOH a 10 M, respectivamente.
[0089] A figura 16 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las de 7E preparadas usando NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[0090] A figura 17 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las de 7E preparadas usando NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
[0091] A figura 18 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 0,25 g de 4A PLGA e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[0092] A figura 19 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 0,25 g de 4A PLGA e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
[0093] A figura 20 mostra micrografias eletrônicas mostrando o exterior de micropartículas preparadas usando NaOH a 10 M como um reagente de decomposição de formiato de isopropila.
[0094] A figura 21 mostra micrografias eletrônicas mostrando o interior de micropartículas preparadas usando NaOH a 10 M como um reagente de decomposição de formiato de isopropila.
[0095] A figura 22 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando formiato de propila como um solvente orgânico e 2 mL de HCl como um reagente de decomposição.
[0096] A figura 23 mostra um resultado da análise termogravimé- trica de amostras de micropartículas.
[0097] A figura 24 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de anastrazol, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[0098] A figura 25 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de anastrazol, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de formiato de etila.
[0099] A figura 26 mostra HPLC cromatogramas de várias amos tras sob uma condição de análise da proporção de encapsulação de anastrazol.
[00100] A figura 27 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de olanzapina, 0,15 g de 7E, 0,1 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[00101] A figura 28 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 60 mg de risperidona, 0,25 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
[00102] A figura 29 mostra micrografias eletrônicas de micropartícu- las preparadas usando 40 mg de aripiprazol, 0,25 g de 4A e NaOH como um reagente de decomposição de acetato de etila.
Modo para a Invenção
[00103] Os exemplos serão agora descritos.
[00104] Os seguintes exemplos são para fins ilustrativos somente e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.
Exemplo 1 Remoção de solvente orgânico (acetato de etila) usando ácido ou base
[00105] Foi investigado se acetato de etila é decomposto e removido por um ácido ou uma base. Quando acetato de etila é decomposto por um ácido ou uma base, são produzidos etanol solúvel em água e ácido acético. Portanto, as concentrações de acetato de etila e etanol na solução aquosa foram quantificadas por cromatografia gasosa (GC).
[00106] 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico (PVA) foram adicionados a um béquer. Depois de adicionar 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M ou HCl a 10 M (0 mL para a sem reagente), 4 mL de acetato de etila foram adicionados ao longo da parede. Enquanto agitando de modo tal que as duas fases não são completamente misturadas, cada 200 de amostra foram tomados da fase aquosa em 3, 15, 25, 35, 45, 60 e 75 minutos para análise por GC.
[00107] Foi realizada análise por GC com GC-2010 (Shimadzu, Japão). Foi usada coluna de análise Zebron ZB-624 (Phenomenex, EUA) usando 6% de cianopropilfenila - 94% de metilpolissiloxano como fase estacionária. A quantidade de acetato de etila, e etanol o qual é o produto da decomposição de acetato de etila, foi medida usando isopropanol como padrão interno.
[00108] Conforme visto na figura 1 e na figura 2, quando nenhum reagente foi adicionado à fase aquosa (sem reagente), parte do acetato de etila foi alterada para a fase aquosa com o tempo. Sua concentração na fase aquosa aumentou até atingir um valor constante. Isto significa que o acetato de etila foi saturado na fase aquosa. Além disso, etanol não foi detectado de modo algum na fase aquosa porque o acetato de etila não foi decomposto.
[00109] Em contraste, quando 5 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, a concentração de etanol, o qual é o produto da hidrólise de acetato de etila, continuou a aumentar. Isto é porque etanol e acetato de sódio são produzidos à medida que o acetato de etila é hidrolisado. Adicionalmente, acetato de etila dissolvido na fase aquosa não foi detectado porque foi rapidamente decomposto por NaOH. No completa- mento da reação, as duas fases foram completamente misturadas em uma fase.
[00110] Quando 2 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, inicialmente, etanol foi produzido à medida que o acetato de etila foi decomposto. No entanto, quando NaOH foi consumido depois do tempo passar, etanol não aumentou mais e foi detectado acetato de etila dissolvido na fase aquosa.
Exemplo 2 Remoção de solvente orgânico (formiato de etila) usando ácido ou base
[00111] Foi investigado se formiato de etila é decomposto e removido por um ácido ou uma base. Quando formiato de etila é decomposto por um ácido ou uma base, são produzidos etanol solúvel em água e ácido fórmico. Portanto, as concentrações de formiato de etila e etanol na solução aquosa foram quantificadas por cromatografia gasosa (GC).
[00112] 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico (PVA) foram adicionados a um béquer. Depois de adicionar 2 mL ou 6 mL de NaOH a 10 M ou HCl a 10 M (0 mL para a sem reagente), 4 mL de formiato de etila foram adicionados ao longo da parede. Foi realizada agitação de modo tal que as duas fases não são completamente misturadas, de modo que parte do formiato de etila se difundiu para a fase aquosa. Cada 200 de amostra foram tomados da fase aquosa em 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos para análise por GC.
[00113] Análise por GC foi realizada com GC-2010 (Shimadzu, Ja- pão). Foi usada coluna de análise Zebron ZB-624 (Phenomenex, EUA) usando 6% de cianopropilfenila - 94% de metilpolissiloxano como fase estacionária. A quantidade de formiato de etila, e etanol o qual é o produto da decomposição de formiato de etila, foi medida usando metanol como padrão interno.
[00114] Conforme visto na figura 3 e na figura 4, quando nenhum reagente foi adicionado à fase aquosa, parte do formiato de etila foi alterada para a fase aquosa com o tempo. Sua concentração na fase aquosa aumentou até atingir um valor constante. Isto significa que o formiato de etila foi saturado na fase aquosa. Além disso, etanol não foi detectado de modo algum na fase aquosa porque o formiato de etila não foi decomposto.
[00115] Em contraste, quando 6 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, a concentração de etanol, o qual é o produto da hidrólise de formiato de etila, continuou a aumentar. Isto é porque etanol e formiato de sódio são produzidos à medida que o formiato de etila é hidrolisado. Adicionalmente, formiato de etila dissolvido na fase aquosa não foi detectado porque foi rapidamente decomposto por NaOH. No completa- mento da reação, as duas fases foram completamente misturadas em uma fase.
[00116] Quando 2 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, inicialmente, etanol foi produzido à medida que o formiato de etila foi decomposto. No entanto, à medida que o tempo passou e NaOH foi consumido, etanol não aumentou mais e foi detectado formiato de etila dissolvido na fase aquosa.
[00117] Quando HCl a 10 M foi usado como um reagente de decomposição de formiato de etila ao invés de NaOH a 10 M, conforme visto na figura 4 e na figura 5B, formiato de etila foi decomposto de modo eficaz em ambos os casos em que se usou 6 mL e 2 mL de HCl quando o tempo da reação é prolongado. Isto é porque, enquanto que NaOH é consumido durante a reação, HCl age como um catalisador sem ser consumido.
Exemplo 3 Remoção de solvente orgânico (formiato de propila) usando ácido ou base
[00118] Foi investigado se formiato de propila é decomposto e removido por um ácido ou uma base. Quando formiato de etila é decomposto por um ácido ou uma base, são produzidos propanol e ácido fórmico solúveis em água. Portanto, as concentrações de formiato de propila e propanol na solução aquosa foram quantificadas por croma- tografia gasosa (GC).
[00119] 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico (PVA) foram adicionados a um béquer. Depois de adicionar 2 mL ou 6 mL de NaOH a 10 M ou HCl a 10 M (0 mL para a sem reagente), 4 mL de formiato de propila foram adicionados ao longo da parede. Foi realizada agitação de modo tal que as duas fases não são completamente misturadas, de modo que parte do formiato de etila difundiu para a fase aquosa. Cada 200 de amostra foram tomados da fase aquosa em 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 85, 120 e 160 minutos para análise por GC.
[00120] Foi realizada análise por GC com GC-2010 (Shimadzu, Japão). Foi usada coluna de análise Zebron ZB-624 (Phenomenex, EUA) usando 6% de cianopropilfenila - 94% de metilpolissiloxano como fase estacionária. A quantidade de formiato de propila, e propanol o qual é o produto da decomposição de formiato de propila, foi medida usando etanol como padrão interno.
[00121] Conforme visto na figura 6 e na figura 7, quando nenhum reagente foi adicionado à fase aquosa, parte do formiato de propila foi transportada para a fase aquosa com o tempo. Sua concentração na fase aquosa aumentou até atingir um valor constante. Isto significa que o formiato de propila foi saturado na fase aquosa. Além disso, propanol não foi detectado de modo algum na fase aquosa porque o formiato de propila não foi decomposto.
[00122] Em contraste, quando 5 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, a concentração de propanol, o qual é o produto da hidrólise de formiato de propila, continuou a aumentar. Isto é porque propanol e formiato de sódio são produzidos à medida que o formiato de propila é hidrolisado. Adicionalmente, formiato de propila dissolvido na fase aquosa não foi detectado porque foi rapidamente decomposto por Na- OH. No completamento da reação, as duas fases foram completamente misturadas em uma fase.
[00123] Quando 2 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, inicialmente, etanol foi produzido à medida que formiato de propila foi decomposto. No entanto, à medida que o tempo passou e NaOH foi consumido, propanol não aumentou mais e foi detectado formiato de propila dissolvido na fase aquosa.
[00124] Quando HCl a 10 M foi usado como um reagente de decomposição de formiato de propila ao invés de NaOH a 10 M, conforme visto na figura 8 e na figura 9, formiato de propila foi decomposto de modo eficaz em ambos os casos onde se usou 6 mL e 2 mL de HCl quando o tempo da reação é prolongado. Isto é porque, enquanto que NaOH é consumido durante a reação, HCl age como um catalisador sem ser consumido.
Exemplo 4 Remoção de solvente orgânico (formiato de isopropila) usando ácido ou base
[00125] Foi investigado se formiato de isopropila é decomposto e removido por um ácido ou uma base. Quando formiato de isopropila é decomposto por um ácido ou uma base, são produzidos isopropanol e ácido fórmico solúveis em água. Portanto, as concentrações de formiato de isopropila e isopropanol na solução aquosa foram quantificadas por cromatografia gasosa (GC).
[00126] 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico fo ram adicionados a um béquer. Depois de adicionar 2 mL ou 5 mL de NaOH a 10 M ou HCl a 10 M (0 mL para a sem reagente), 4 mL de formiato de isopropila foram adicionados. Enquanto agitando de tal modo que as duas fases não são completamente misturadas, de modo que cada 200 de amostra foram tomados da fase aquosa em 3, 15, 25, 35, 45, 60, 75, 90, 120, 150 e 180 minutos para análise por GC.
[00127] Foi realizada análise por GC com GC-2010 (Shimadzu, Japão). Foi usada coluna de análise Zebron ZB-624 (Phenomenex, EUA) usando 6% de cianopropilfenila - 94% de metilpolissiloxano como fase estacionária. A quantidade de formiato de isopropila, e isopropanol o qual é o produto da decomposição de formiato de isopropila, foi medida usando etanol como padrão interno.
[00128] Conforme visto na figura 10 e na figura 11, quando nenhum reagente foi adicionado à fase aquosa, parte do formiato de isopropila foi transferida para a fase aquosa com o tempo. Sua concentração aumentou até atingir um valor constante. Isto significa que o formiato de isopropila foi saturado na fase aquosa. Além disso, isopropanol não foi detectado de modo algum na fase aquosa porque o formiato de iso- propila não foi decomposto.
[00129] Em contraste, quando 5 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, a concentração de isopropanol, o qual é o produto da hidrólise de formiato de isopropila, continuou a aumentar. Isto é porque isopropanol e formiato de sódio são produzidos à medida que o formiato de isopropila é hidrolisado. Adicionalmente, formiato de isopropila dissolvido na fase aquosa não foi detectado porque foi rapidamente decomposto por NaOH. No completamento da reação, as duas fases foram completamente misturadas em uma fase.
[00130] Quando 2 mL de NaOH a 10 M foram adicionados, inicial- mente, etanol foi produzido à medida que formiato de isopropila foi decomposto. No entanto, à medida que o tempo passou e NaOH foi consumido, isopropanol não aumentou mais e foi detectado formiato de isopropila dissolvido na fase aquosa.
[00131] Quando HCl a 10 M foi usado como um reagente de decomposição de formiato de isopropila ao invés de NaOH a 10 M, conforme visto na figura 12 e na figura 13, formiato de isopropila foi decomposto de modo eficaz em ambos os casos onde 6 mL e 2 mL de HCl foram usados quando o tempo da reação é prolongado. Isto é porque, enquanto que NaOH é consumido durante a reação, HCl age como um catalisador sem ser consumido.
Exemplo 5 Remoção de solvente orgânico (anidrido propiônico) usando ácido ou base
[00132] Foi investigado se anidrido propiônico é hidrolisado por um ácido ou uma base. Quando anidrido propiônico é decomposto por um ácido ou uma base, é produzido ácido propiônico solúvel em água. Portanto, foi confirmado se as duas fases iniciais foram completamente misturadas em uma fase no completamento da reação.
[00133] 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico fo ram adicionados a um béquer. Depois de adicionar 3 mL de NaOH a 10 M (ou 2 mL de HCl forte), a velocidade de agitação da centrífuga foi ajustada a 550 rpm. Depois de adicionar 4mL de anidrido propiônico, foi observada mudança de fase com o tempo. Para experimento controle, 4 mL de anidrido propiônico foram emulsificados em 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico sem adicionar NaOH ou HCl, e foi observada mudança de fase.
[00134] Conforme visto na figura 14, quando um ácido ou uma base não foi adicionado, o estado de emulsão indistinto (na realidade, duas fases) foi mantido mesmo depois de agitação por 20 minutos. Isto sig- nifica que a fase aquosa é rapidamente saturada com parte do anidrido propiônico, e o anidrido propiônico remanescente persiste nas gotícu- las da emulsão. No entanto, quando um ácido ou uma base foi adicionado, a emulsão desapareceu dentro de 20 minutos e apareceu uma única fase clara e transparente. Este resultado mostra que o anidrido propiônico insolúvel em água foi completamente convertido em ácido propiônico solúvel em água através de reação de ácido / base.
Exemplo 6 Endurecimento de micropartículas dependendo da quantidade de reagente de decomposição de solvente orgânico
[00135] O polímero usado no Exemplo 6 ao Exemplo 12 na presente invenção é poli-d,l-lactida-co-glicolida (PLGA), especificamente, PLGA 75:25 (i.v. = 0,70 dL/g em CHCl3, sua abreviação se refere a 7E), PLGA 50:50 (i.v. = 0,46 dL/g em CHCl3, sua abreviação se refere a 4A), e PLGA 50:50(i.v. = 0,18 dL/g em CHCl3, sua abreviação se refere a 2A).
[00136] 0,25 g de 7E foi completamente dissolvido em 4 mL de for- miato de isopropila. A fase dispersa resultante foi adicionada a um bé- quer contendo 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico e emulsificada por agitação. A emulsão resultante foi agitada por 3 minutos e, depois de adicionar 0, 1, 2, 3, 4 e 5 mL de NaOH a 10 M, foi adicionalmente agitada por 15 minutos. Em seguida, parte da amostra foi tomada e observada sobre uma lâmina de vidro usando um microscópio ótico.
[00137] Conforme visto na figura 15, quando se usou formiato de iso- propila como um solvente orgânico, as gotículas da emulsão permaneceram no estado líquido por 15 minutos quando não se usou NaOH. Portanto, quando a agitação foi interrompida e a amostra foi colocada sobre a lâmina de vidro para estudo por imagens de microscopia ótica, as gotí- culas da emulsão coalesceram em agregados em formiato de película, e não micropartículas. Em contraste, quando foi adicionado 1 mL de NaOH a 10 M, as gotículas da emulsão não coalesceram. Similarmente, quando foram adicionados 2 mL a 5 mL de NaOH, a coalescência das gotícu- las da emulsão pode ser prevenida de modo eficaz.
Exemplo 7 Preparação de micropartículas encapsulando progesterona 7-1 Preparação de micropartículas encapsulando progesterona usando acetato de etila ou formiato de etila
[00138] 0,25 g de 7E ou 4A foi dissolvido em 4 mL de acetato de etila. Depois de adicionar e dissolver progesterona (60 ou 250 mg) nisto, a fase dispersa resultante foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de álcool polivinílico (PVA) e agitada para preparar uma emulsão de óleo-em-água (O/A). Depois de adicionar 5 mL de NaOH a 10 M à emulsão, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionados. Depois de agitação e filtração, foram recuperadas micropartículas. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução a 0,5% de PVA e agitadas, depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
[00139] Similarmente, micropartículas encapsulando progesterona foram preparadas usando formiato de etila ao invés de acetato de etila e usando 6 mL de NaOH a 10 M ou 5 mL de HCl a 10 M como um reagente de decomposição.
[00140] Conforme visto na figura 16, na figura 17, na figura 18 e na figura 19, microsferas encapsulando progesterona foram preparadas satisfatoriamente. Quando se usou acetato de etila ou formiato de etila como um solvente orgânico, os formiatos interior e exterior das micro- partículas foram similares.
7-2 Medição da proporção de encapsulação de progesterona
[00141] Algumas das micropartículas preparadas no Exemplo <7-1> foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra- hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com metanol, a solução foi filtrada para remover o precipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 μ£) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC-20AD, coluna Luna 5 m C18(2)) para medição da concentração de progesterona. A carga de fármaco teórica (%) e a carga de fármaco real (%) foram calculadas a partir das seguintes equações, e sua proporção foi definida como proporção de encapsulação de fármaco (%).
[00142] Carga de fármaco teórica (%) = (Peso do fármaco usado (mg) / Peso do PLGA usado (mg) + Peso do fármaco usado (mg)]) x 100
[00143] Carga de fármaco real (%) = (Peso do fármaco encapsulado nas micropartículas (mg) / Peso das micropartículas usadas para medição da proporção de encapsulação (mg)) x 100
[00144] Proporção de encapsulação de fármaco (%) = (Carga de fármaco real (%) / Carga de fármaco teórica (%)) x 100
[00145] Conforme visto na Tabela 1 (acetato de etila) e na Tabela 2 (formiato de etila), a maior parte da progesterona adicionada foi encapsulada nas micropartículas. A diferença no solvente orgânico usado não resultou em uma diferença significativa da proporção de encapsu- lação de progesterona. Quando se usou formiato de etila, foi atingida proporção de encapsulação similar com NaOH a 10 M e HCl a 10 M. Todos os experimentos apresentaram reprodutibilidade em quantidade, com proporções similares de encapsulação entre os lotes. Tabela 1
Figure img0001
Figure img0002
Tabela 2
Figure img0003
7-3 Preparação de micropartículas encapsu ando progesterona usando formiato de propila ou formiato de isopropila
[00146] 0,25 g de 7E foi dissolvido em 4 mL de formiato de isopropi- la ou formiato de propila. Depois de adicionar e dissolver progesterona (60 ou 250 mg) nisto, a fase dispersa resultante foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada para preparar uma emulsão de óleo-em-água (O/A). Depois de adicionar 4 mL de NaOH a 10 M à emulsão, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionados. Depois de agitação e filtração, foram recuperadas micropartículas. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução a 0,5% de PVA e agitadas, depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas em uma secadora a vácuo.
[00147] Conforme visto na figura 20, figura 21 e na figura 22, quando foram usados formiato de isopropila ou formiato de propila, micros- feras encapsulando progesterona foram preparadas satisfatoriamente.
7-4 Medição da proporção de encapsulação de progesterona
[00148] A proporção de encapsulação de progesterona das micro- partículas preparadas no Exemplo <7-3> foi medida como no Exemplo <7-2>.
[00149] Conforme visto na Tabela 3 (formiato de propila) e na Tabela 4 (formiato de isopropila), a maior parte da progesterona adicionada foi encapsulada nas micropartículas. A diferença no solvente orgânico usado ou na quantidade de progesterona não resultou em uma diferença significativa de proporção de encapsulação de progesterona. Tabela 3
Figure img0004
Tabela 4
Figure img0005
7-5 Medição do solvente orgânico remanescente nas micropartículas
[00150] As micropartículas preparadas usando formiato de isopropi- la como um solvente orgânico no Exemplo <7-3> foram armazenadas por 3 dias em estado a vácuo e a quantidade de formiato de isopropila remanescente na micropartícula foi medida.
[00151] As micropartículas (em torno de 30 mg) foram rigorosamente pesadas e completamente dissolvidas em 2 mL de cloreto de meti- leno. Depois de diluir 5 vezes com butanol, o PLGA precipitado foi removido por filtração. A concentração de formiato de isopropila no filtrado foi medida por análise por GC na mesma maneira que no Exemplo 4.
[00152] Conforme visto na Tabela 5, as micropartículas preparadas na presente invenção apresentaram teor residual muito baixo de formi- ato de isopropila. Isto demonstra que o método para preparar micro- partículas de acordo com a presente invenção é extraordinariamente eficaz na remoção do solvente orgânico uma vez que o formiato de isopropila transferido das gotículas da emulsão para a fase aquosa é decomposto e removido continuamente e de modo eficaz. O teor residual do solvente foi inversamente proporcional à quantidade de pro- gesterona encapsulada nas micropartículas. Tabela 5
Figure img0006
7-6 Análise termogravimétrica das micropartículas
[00153] As micropartículas preparadas no Exemplo <7-3> (usando formiato de isopropila, 0,25 g de 7E e 250 mg de progesterona) e mi- cropartículas não incluindo progesterona foram analisadas usando um analisador termogravimétrico (TGA 2050). Nitrogênio foi usado como um gás de purgação. Alteração no peso das micropartículas foi automaticamente registrada enquanto aumentando a temperatura em uma taxa de 10°C /min.
[00154] Conforme visto na figura 23, até 150°C, onde progesterona e o fármaco são considerados para não serem decompostos, a perda de peso da amostra de micropartícula não incluindo progesterona foi de 3,74%. Em contraste, até 150°C, a perda de peso das micropartícu- las incluindo 250 mg de progesterona foi de somente 0,75%. Este resultado mostra uma tendência similar à medição do teor residual de formiato de isopropila usando GC. Para concluir, quando micropartícu- las são preparadas de acordo com o método da presente invenção, o solvente orgânico usado é removido de modo eficaz das gotículas da emulsão e a quantidade do solvente orgânico remanescente nas mi- cropartículas é muito leve.
Exemplo 8 Preparação de micropartículas encapsulando anastrazol 8-1 Preparação de micropartículas encapsulando anastrazol usando acetato de etila ou formiato de etila
[00155] Cada um dos polímeros 7E, 4A e 2A foi dissolvido em 4 mL de acetato de etila. Em seguida, 60 mg de anastrazol foram dissolvidos para preparar uma fase dispersa. A solução foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada. 5 mL de NaOH a 10 M foram adicionados à emulsão de óleo-em-água (O/A) resultante. Depois de adicionar 40 mL de água destilada e agitar, micropartículas foram recuperadas por filtração. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA. Depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL, a solução foi agitada. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
[00156] Similarmente, micropartículas encapsulando progesterona foram preparadas usando formiato de etila ao invés de acetato de etila e usando 6 mL de NaOH a 10 M.
[00157] Conforme visto na figura 24 e na figura 25, microsferas de acordo com o método da presente invenção foram preparadas satisfatoriamente.
8-2 Medição da proporção de encapsulação de anastrazol
[00158] Algumas das micropartículas preparadas no Exemplo <8-1> foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra- hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com acetonitrilo a 50%, a solução foi filtrada usando um filtro de seringa de 0,45 μm para remover o pre cipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 μ£) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC-20AD, coluna Luna 5 m C18(2)) para medição da concentração de anastrazol. A proporção de encapsulação de fármaco (%) foi calculada usando as equações dadas no Exemplo <7-2>.
[00159] Conforme visto na Tabela 6, as micropartículas de acordo com o método da presente invenção apresentaram elevada proporção de encapsulação e boa reprodutibilidade em quantidade, com proporções similares de encapsulação entre os lotes. Quando se usou formi- ato de etila, a proporção de encapsulação de anastrazol foi ligeiramente menor do que quando se usou acetato de etila. Tabela 6
Figure img0007
8-3 Análise do cromatograma por HPLC de anastrazol
[00160] De modo a estimar indiretamente se são produzidos produtos de decomposição ou de modificação de anastrazol durante a preparação de micropartículas usando acetato de etila/PLGA (75:25)/NaOH como no Exemplo <8-1>, foram preparadas várias amostras (como no Exemplo <8-1>) e seus cromatogramas foram analisados.
[00161] Conforme visto na figura 26, quando anastrazol foi encapsulado nas micropartículas e em seguida recuperado, foi recuperado o mesmo anastrazol idêntico ao produto padrão. Portanto, foi confirmado que não são produzidos produtos de decomposição ou de modificação de anastrazol.
Exemplo 9 Preparação de micropartículas encapsulando olanzapina 9-1 Preparação de micropartículas encapsulando olanzapina usando acetato de etila
[00162] 0,15 g de 7E e 0,1 g de 4A ou 2A foram dissolvidos em 4 mL de acetato de etila. Em seguida, 60 mg de olanzapina foram dissolvidos para preparar uma fase dispersa. A solução foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada. Depois de adicionar 5 mL de NaOH a 10 M à emulsão de óleo-em-água (O/A) resultante, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionalmente acrescentados e, depois de agitação, micropartículas foram recuperadas por filtração. As micropartículas foram redispersa- das em 16 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA. Depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL, a solução foi agitada. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
[00163] Conforme visto na figura 27, microsferas de acordo com o método da presente invenção foram preparadas satisfatoriamente.
9-2 Medição da proporção de encapsulação de olanzapina
[00164] Algumas das micropartículas incluindo olanzapina foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com etanol, a solução foi filtrada usando um filtro de seringa de 0,45 μmpara remover o precipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 μ) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC-20AD, coluna Luna 5 m C18(2)) para medição da concentração de olanzapina. A proporção de encapsulação de fármaco (%) foi calculada usando as equações dadas no Exemplo <7-2>.
[00165] Conforme visto na Tabela 7, as micropartículas preparadas de acordo com o método da presente invenção apresentaram elevada proporção de encapsulação de olanzapina e boa reprodutibilidade em quantidade, com proporções similares de encapsulação entre os lotes. A proporção de encapsulação da formulação 7E/4A foi de 83,5 ± 4,4%, e a proporção de encapsulação para 7E/2A foi de 79,8 ± 2,7%. Tabela 7
Figure img0008
Exemplo 10 Preparação de micropartículas encapsulando risperidona 10-1 Preparação de micropartículas encapsulando risperidona usando formiato de etila
[00166] 0,25 g de 4A foi dissolvido em 4 mL de formiato de etila. Em seguida, 60 mg de risperidona foram dissolvidos para preparar uma fase dispersa. A solução foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada. Depois de adicionar 5 mL de 8 M de NaOH à emulsão de óleo-em-água (O/A) resultante, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionalmente acrescentados e, depois de agitação, micropartículas foram recuperadas por filtração. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA. Depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL, a solução foi agitada. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
[00167] Conforme visto na figura 28, microsferas de acordo com o método da presente invenção foram preparadas satisfatoriamente.
10-2 Medição da proporção de encapsulação de risperidona
[00168] Algumas das micropartículas incluindo risperidona foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com etanol, a solução foi filtrada para remover o precipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 p£) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC-20AD) para medição da concentração de risperidona. A proporção de encapsulação de fármaco (%) foi calculada usando as equações dadas no Exemplo <7-2>.
[00169] Conforme visto na Tabela 8, as micropartículas preparadas de acordo com o método da presente invenção apresentaram elevada proporção de encapsulação de risperidona e boa reprodutibilidade em quantidade, com proporções similares de encapsulação entre os lotes. A proporção de encapsulação média de 3 lotes foi de 75,0 ± 1,4%. Tabela 8
Figure img0009
Exemplo 11 Preparação de micropartículas encapsulando aripiprazol 11-1 Preparação de micropartículas encapsulando aripiprazol usando formiato de etila
[00170] 0,25 g de 4A foi dissolvido em 4 mL de formiato de etila. Em seguida, 60 mg de aripiprazol foram dissolvidos para preparar uma fase dispersa. A solução foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada. Depois de adicionar 5 mL de 8 M de NaOH à emulsão de óleo-em-água (O/A) resultante, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionalmente acrescentados e, depois de agitação, micropartículas foram recuperadas por filtração. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA. Depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL, a solução foi agitada. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
[00171] Conforme visto na figura 29, microsferas de acordo com o método da presente invenção foram preparadas satisfatoriamente.
11-2 Medição da proporção de encapsulação de aripiprazol
[00172] Algumas das micropartículas incluindo aripiprazol foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com etanol, a solução foi filtrada para remover o precipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 μg) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC-20AD) para medição da concentração de aripiprazol. A proporção de encapsulação de fármaco (%) foi calculada usando as equações dadas no Exemplo <7-2>.
[00173] Conforme visto na Tabela 9, as micropartículas preparadas de acordo com o método da presente invenção apresentaram elevada proporção de encapsulação de aripiprazol e boa reprodutibilidade em quantidade, com proporções similares de encapsulação entre os lotes. A proporção de encapsulação média de 3 lotes foi de 72,3 ± 2,0%. Tabela 9
Figure img0010
Exemplo 12 Preparação de micropartículas encapsulando docetaxel, piroxicam, rivastigmina, tolterodina 12-1 Preparação de micropartículas encapsulando docetaxel, piroxicam, rivastigmina ou tolterodina
[00174] 50 mg de docetaxel foram dissolvidos em 4 mL de acetato de etila, 50 mg de piroxicam foram dissolvidos em 4 mL de formiato de etila, 40 p£ de rivastigmina foram dissolvidos em 4 mL de formiato de etila, e 40 mg de tolterodina foram dissolvidos em 4 mL de formiato de etila. Em seguida, 0,25 g de 7E foi dissolvido para preparar uma fase dispersa. A solução foi adicionada a 40 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA e agitada. Depois de adicionar 5 mL de NaOH a 7 M à emulsão de óleo-em-água (O/A) resultante, seguida por reação por 30 minutos, 40 mL de água destilada foram adicionalmente acrescentados e, depois de agitação, micropartículas foram recuperadas por filtração. As micropartículas foram redispersadas em 16 mL de solução aquosa a 0,5% de PVA. Depois de adicionar água destilada para produzir 80 mL, a solução foi agitada. Depois de filtração, as micropartículas foram secadas de um dia para o outro em uma secadora a vácuo.
12-2 Medição da proporção de encapsulação de docetaxel, piroxicam, rivastigmina ou tolterodina
[00175] Algumas das micropartículas incluindo cada uma de docetaxel, piroxicam, rivastigmina ou tolterodina foram rigorosamente pesadas e dissolvidas em 4 mL de tetra-hidrofurano. Depois de diluir 6 vezes com etanol, a solução foi filtrada para remover o precipitado de PLGA. Parte do filtrado (20 μ) foi submetida à HPLC (Shimadzu LC- 20AD) para medição da concentração de docetaxel, piroxicam, rivas- tigmina ou tolterodina, respectivamente. A proporção de encapsulação de fármaco (%) foi calculada usando as equações dadas no Exemplo <7-2>.
[00176] Conforme visto na Tabela 10, as micropartículas preparadas de acordo com o método da presente invenção apresentaram elevada proporção de encapsulação de fármaco. Tabela 10
Figure img0011
Aplicabilidade Industrial
[00177] Conforme descrito acima, a presente invenção proporciona um novo método para preparar uma microsfera polimérica compreendendo a etapa de remover um solvente orgânico insolúvel em água usando uma base ou um ácido, uma microsfera polimérica preparada pelo método, e uma composição para liberação de fármaco compreendendo a microsfera polimérica. De acordo com a presente invenção, uma microsfera de polímeros contendo fármaco pode ser preparada rapidamente e simplesmente sem o processo de evaporação de solvente ou de extração de solvente, deste modo reduzindo o consumo de água e minimizando a produção de água residual. Portanto, a presente invenção pode ser usada de modo eficaz na indústria farmacêutica e/ou medicinal.

Claims (3)

1. Método para preparar uma microsfera polimérica, caracterizado pelo fato de que inclui: (a) preparar uma emulsão de óleo-em-água (O/A) incluindo um composto polimérico, um fármaco, um solvente orgânico insolúvel em água e um solvente da dispersão e (b) adicionar à emulsão preparada em (a) uma solução de base ou uma solução de ácido para remover o solvente orgânico insolúvel em água da emulsão, em que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em NaOH, em que o ácido é HCl, em que o composto de polímero é polilactida-co-glicolida (PLGA), em que o solvente orgânico insolúvel em água é um selecionado do grupo que consiste em acetato de etila, formiato de etila, formiato de isopropila e formiato de propila, em que o fármaco é um ou mais selecionados do grupo que consiste em progesterona, olanzapina, risperidona, rivastigmina, anas- trozol, docetaxel, tolterodina e piroxicam, em que o solvente de dispersão é a solução aquosa de álcool polivinílico.
2. Microsfera de polímeros, caracterizada pelo fato de que é preparada pelo método, como definido na reivindicação 1.
3. Composição para liberação de fármaco, caracterizada pelo fato de que compreende a microsfera de polímeros, como definida na reivindicação 2, como um ingrediente eficaz.
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