CN114028339B - 一种注射用重酒石酸卡巴拉汀-plga长效缓释微球及工艺 - Google Patents
一种注射用重酒石酸卡巴拉汀-plga长效缓释微球及工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种治疗老年性痴呆症的卡巴拉汀长效缓释微球注射剂及其制备工艺的研究。该缓释微球主要由重酒石酸卡巴拉汀和分子量范围在1万~1.6万之间的生物可降解的药用高分子辅料PLGA以及适量的辅助乳化剂组成，重量份数为：重酒石酸卡巴拉汀12.50%~14.63%；高分子辅料85.37%~87.50%；辅助乳化剂4.76%~5.2%（占高分子辅料的比例）。本发明采用混合溶剂及创新的单乳化‑溶剂挥发工艺来制备微球，工艺简便，易于放大。所述缓释微球具有载药量和包封率高、释放时间较长、粒径均一、安全性好等特点，能有效延长药物在体内的作用时间，降低给药频率，提高治疗顺应性，提高药效，降低药物毒性。
Description
技术领域
本发明属于药物新剂型领域，具体涉及一种治疗老年性痴呆症的卡巴拉汀长 效缓释微球注射剂及其制备工艺。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，简称AD)又称为老年痴呆症，是一种 渐进性的神经功能退化性失调症，可以说是目前全球影响最广、最常见的神经系 统退行性疾病之一。全球AD权威组织Alzheimer’s Disease International公布的最 新数据显示，全球大概每3秒钟就有1例AD患者被确诊，2015年全球AD患 者约为4680万，预计到2050年全球AD患病人数将达到1.315亿人。而中国65 岁以上老人AD的发病率为4％～6％，目前各类痴呆症患者约为600万，患病人 数每20年将翻一番。
近些年来，全球对AD的关注度越来越高，临床上对于有效治疗AD药物的 需求也愈加迫切。但是到目前为止，欧美等国家推荐AD治疗一线用药只包括4 种，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及谷氨酸 NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚。
重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine)是卡巴拉汀的酒石酸盐，其化学名为N- 乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯重酒石酸盐，化学结构如下：
卡巴拉汀是美国FDA批准的用于治疗老年性痴呆的一种假性不可逆性乙酰 胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，能够明显延缓痴呆进程， 改善患者的临床症状、认知功能、精神症状，具有良好依从性。卡巴拉汀为毒扁 豆碱衍生物，由瑞士诺华公司首次研制成功，商品名为艾斯能(exelon)，分子中 带有氨基甲酸苯酯结构，是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，能同时抑制 乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解 而促进胆碱能神经传导，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，从而改善阿尔茨 海默病病人的认知作用，在改善记忆力、注意力和方位感等认知能力方面的效果 显著。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱，容易通过血脑屏障，具有高度的脑选择 性。它不但能选择性作用于最容易受累的大脑皮层和海马区域，而且还能优先抑 制脑中的AChE的优势亚型，在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。重 酒石酸卡巴拉汀在体内的半衰期短而作用时间长。与同类药物相比，重酒石酸卡 巴拉汀在海马区和皮质区内对G1酶的抑制作用更强，治疗指数较高，且治疗期 间可显著降低抗精神病药物和辅助性安定类药物的使用，临床疗效显著，耐受性 好。
目前国内外上市的剂型包括口服剂型(胶囊剂，口服液)和透皮贴剂，尚未 有长效制剂上市，需每天给药，给药频率高，对于AD疾病的长期治疗极为不便， 并且AD患者记忆力受损，经常发生多次服用或者漏服现象，治疗顺应性差。短 效制剂给药后血药浓度波动大，峰谷现象明显，造成不良反应明显和疗效降低。 卡巴拉汀胶囊剂的生物利用度很低，仅为36％。普通注射针剂需要每天注射给药， 增加患者痛苦和治疗成本。
由于活性药物卡巴拉汀自身理化性质限制，油水分配系数小，常规的O/W 乳化-溶剂挥发工艺存在着包封率低，突释大，载药量低的技术缺陷，严重限制 了长效剂型的深入开发。苏州大学的专利CN101708164A_CN公开了几种卡巴拉 汀长效微球的工艺，但该专利并没有解决采用O/W乳化-溶剂挥发工艺制备微球 的技术瓶颈问题，而是最终选用了O1/O2乳化液中干燥法。一方面，由于O1/O2乳化液中干燥法制备微球的过程中分散相和连续相用到的都是油性溶剂，整个系 统较为粘稠，实验过程中既不利于操作，也不利于仪器设备的清洗，而且微球的 收集工序较为复杂，需先使用非极性溶剂洗去微球表面吸附的油性惰性介质，再 用强极性溶剂洗去微球表面吸附的游离药物，过程中使用到的各种溶剂如正己烷、 己烷、石油醚和乙醇、甲醇等均易造成残留，影响药物的安全性，而且操作繁琐； 另一方面，载药量虽然有一定提高，但最高也只能达到9.11％，而包封率则并没 有得到明显的改善。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种治疗老年性痴呆症的卡巴拉汀长效缓释微 球注射剂及其制备工艺。该微球具有载药量和包封率高、释放时间较长、粒径均 一、安全性好等特点。微球载药量可达12.50％～14.63％，包封率在80％以上，平 均粒径为200nm～250nm，体外释放时间约30d，且释放第一天的突释率低于20％， 整个释放过程表现平稳，能有效延长药物在体内的作用时间，降低给药频率，提 高治疗顺应性，提高药效，降低药物毒性。
一种注射用重酒石酸卡巴拉汀-PLGA长效缓释微球，包括重酒石酸卡巴拉 汀和分子量范围在1万～1.6万之间的药用高分子辅料PLGA以及适量的辅助乳 化剂，其重量份数为：重酒石酸卡巴拉汀10％～20％(优选12.50％～14.63％)，药 用高分子辅料PLGA 80％～90％(优选85.37％～87.50％)，辅助乳化剂的用量占 PLGA的质量比例为2.0％～7.0％(优选4.76％～5.2％)。
优选方案为，所述辅助乳化剂选自司盘80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 (SolutolHS 15)、大豆磷脂、单硬脂酸甘油酯(GMS)中的一种(优选司盘80)。 采用司盘80作为辅助乳化剂，作用有二：(1)可以保证药物在微球中均匀地分 散；(2)在药物被有机溶剂完全溶解后，向其中加入处方量的司盘80能够有效 提高药物在微球中的包封率。
本发明通过将重酒石酸卡巴拉汀转化为难溶盐来改善包封率的思路也得到 了相似的效果；优选方案为，还包括成盐剂，所述成盐剂为油酸钠，重酒石酸卡 巴拉汀与油酸钠的物质的量的比为0.5∶1～5∶1。
为了调节体外释放时间，本发明除通过调节PLGA中乳酸与羟基乙酸的比 例及其分子量来实现外，还尝试了在处方中加入适量致孔剂的思路。
优选方案为，还包括致孔剂，所述致孔剂选自PEG-2000、PVP-k30、F68、 HP-β-CD、Solutal HS 15，致孔剂用量为PLGA用量的4％～20％(优选4％～10％)； 当PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例为50∶50，分子量为1万～1.2万时，所述致 孔剂优选Solutal HS 15、HP-β-CD、PVP k30，更优选HP-β-CD、PVP k30，用量 更优选为4.38％；当PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例为75∶25，分子量为1.4万 ～1.6万时，所述致孔剂优选PEG-2000、PVP k30，更优选PEG-2000，用量更优 选为10％。
优选方案为，药用高分子辅料PLGA，质量浓度为150mg/ml～350mg/ml(优 选250～350mg/ml)；其中乳酸和羟基乙酸的比例为50∶50或75∶25，PLGA为 羧基末端；当所述PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例为50∶50时，PLGA的分子 量选自1万～4.2万，优选1万～2.1万；当所述PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例 为75∶25时，PLGA的分子量选自1万～3.1万，优选1万～2.3万。
一种制备长效缓释微球的工艺，步骤如下：
A.配水相：以两种不同质量浓度的PVA水溶液分别作为乳化剂和稀释剂， 并以乳化剂和稀释剂共同作为水相；
B.配油相：将重酒石酸卡巴拉汀、辅助乳化剂或成盐剂溶解于有机溶剂1中， 将PLGA溶解于有机溶剂2，将二者混合得到油相；
C.高速乳匀：将油相匀速、快速地滴入乳化剂中进行乳化得到乳液；
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化：将乳液转移入稀释剂中稀释，通 过室温搅拌，除去有机溶剂，使微球固化；
E.抽滤：收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
优选方案为，所述有机溶剂1选自甲醇、乙醇、二氯甲烷(DCM)、苯甲醇、 N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、 冰醋酸、乙腈、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、PEG-400、丙酮 中的一种，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇；所述有机溶剂2为二氯甲烷。优选方 案为，乳化剂中PVA的质量浓度为1％～3％，优选2％～3％，更优选3％；最终乳 化剂与稀释剂组成的水相中，PVA质量浓度为0.2％～0.7％，优选0.25％～0.7％， 更优选0.475％。
优选方案为，所述药用高分子辅料PLGA的分子量为1万～1.6万，其中乳 酸和羟基乙酸的比例为50∶50或75∶25，PLGA为羧基末端。
优选方案为，有机溶剂1与有机溶剂2的体积比为1∶4～1∶12.5，优选1∶ 7.6～1∶9.8；油相与水相的体积比为1∶200；所述乳化的方法是采用磁力搅拌法 进行高速乳匀，转速为650r～700r，搅拌时间为2min；所述溶剂挥发法是采用 低速机械搅拌法，搅拌速度为250r，搅拌时间为3～4h。
具体的操作步骤及技术方案如下：
处方一：处方中既不含致孔剂，也不含成盐剂油酸钠
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于有机溶剂1，涡旋，得①；
(2)处方量辅助乳化剂的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于有机溶剂2，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
处方二：处方中含致孔剂，不含成盐剂油酸钠
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于有机溶剂1，涡旋，得①；
(2)处方量辅助乳化剂的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于有机溶剂2，涡旋，得③；
(4)处方量致孔剂于③中，超声，涡旋，得④
(5)将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
处方三：处方中不含致孔剂，含辅助乳化剂和成盐剂油酸钠
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于有机溶剂1，涡旋，得①；
(2)处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
(3)处方量辅助乳化剂的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
(4)PLGA溶解于有机溶剂2，涡旋，得④；
(5)将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
本发明采用了混合溶剂和O/W单乳化-溶剂挥发工艺。创新的工艺流程具有 设备通用，工艺简便，耗时短，低溶剂残留，易于放大生产等特点，具备良好的 产业化应用。
附图说明
附图1：实施例1制备得到的微球的体外释放曲线图；
附图2：实施例4制备得到的微球的体外释放曲线图；
附图3：实施例8制备得到的微球的体外释放曲线图；
附图4：卡巴拉汀长效微球乳滴的电子显微镜图；
附图5：卡巴拉汀长效微球的固化微球的电子显微镜图；
附图6：卡巴拉汀长效微球晾干后的成品图；
附图7：卡巴拉汀长效微球的扫描电子显微镜图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细 说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发 明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。所用试剂或仪器未注明生产厂商 者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(不含致孔剂，不含成盐剂油 酸钠)
1.1处方
油相：重酒石酸卡巴拉汀 60mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用；
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝75/25 1.4万；浓度＝350mg/ml
载药量：14.63％
1.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例2卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(不含致孔剂，不含油酸钠)
2.1处方
油相：药 60mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1万；浓度＝350mg/ml
载药量：14.63％
2.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例3卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(不含致孔剂，不含油酸钠)
3.1处方：
油相：药 50mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1万；浓度＝350mg/ml
载药量：12.50％
3.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例4卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含致孔剂，不含油酸钠)
4.1处方：
油相：药 68.7mg 甲醇 0.1ml
PLGA 400mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml Solutal HS 15 17.5mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1.2万；浓度＝400mg/ml
载药量：14.66％
MSolutal HS 15/MPLGA＝4.38％
4.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)处方量Solutal HS 15于③中，超声，涡旋，得④
(5)将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例5卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含致孔剂，不含油酸钠)
5.1处方：
油相：药 60mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml PEG-2000 35.0mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝75/25 1.4万；浓度＝350mg/ml
载药量：14.63％
MPEG-2000/MPLGA＝10％
5.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)处方量PEG-2000于③中，超声，涡旋，得④
(5)将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例6卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含致孔剂，不含油酸钠)
6.1处方：
油相：药 68.7mg 甲醇 0.1ml
PLGA 400mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml HP-β-CD 17.5mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释液：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释液室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1.2万；浓度＝400mg/ml
载药量：14.66％
MHP-β-CD/MPLGA＝4.38％
6.1操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)处方量HP-β-CD于③中，超声，涡旋，得④
(5)将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例7卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含致孔剂，不含油酸钠)
7.1处方：
油相：药 68.7mg 甲醇 0.1ml
PLGA 400mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml PVP k30 17.5mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝75/25 1.5万；浓度＝400mg/ml
载药量：14.66％
MPVP k30/MPLGA＝4.38％
7.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)处方量PVP k30于③中，超声，涡旋，得④
(5)将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例8卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含油酸钠，不含致孔剂)
8.1处方：
油相：药 70mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml 油酸钠 10.3mg
水相：乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
稀释液：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释液室温放置，备用。
PLGA：规格＝75/25 1.4万；浓度＝350mg/ml
载药量：16.67％
n药∶n油酸钠＝5.17∶1
8.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
(3)处方量司盘80的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
(4)PLGA溶解于DCM，涡旋，得④；
(5)将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例9卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含油酸钠，不含致孔剂)
9.1处方：
油相：药 70mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml 油酸钠 10.2mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1万；浓度＝350mg/ml
载药量：16.67％
n药∶n油酸钠＝5.12∶1
9.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
(3)处方量司盘80的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
(4)PLGA溶解于DCM，涡旋，得④；
(5)将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例10卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含油酸钠，不含致孔剂)
10.1处方：
油相：药 70mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml 油酸钠 109.4mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1万；浓度＝350mg/ml
载药量：16.67％
n药∶n油酸钠＝0.49∶1
10.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
(3)处方量司盘80的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
(4)PLGA溶解于DCM，涡旋，得④；
(5)将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例11卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(含油酸钠，不含致孔剂)
11.1处方：
油相：药 70mg 甲醇 0.1ml
PLGA 350mg DCM 0.76ml
司盘80 0.14ml 油酸钠 53.2mg
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用。
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝50/50 1万；浓度＝350mg/ml
载药量：16.67％
n药∶n油酸钠＝1∶1
11.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
(2)处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
(3)处方量司盘80的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
(4)PLGA溶解于DCM，涡旋，得④；
(5)将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例12卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(不含致孔剂，不含成盐剂 油酸钠)
12.1处方
油相：药 70mg 乙醇 0.2ml
PLGA 350mg DCM 0.66ml
司盘80 0.14ml
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用；
(2)稀释剂：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝75/25 1.4万；浓度＝350mg/ml
载药量：16.67％
12.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于乙醇，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实施例13卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备(不含致孔剂，不含成盐剂 油酸钠)
13.1处方
油相：药 60mg DMSO 0.1ml
PLGA 300mg DCM 0.98ml
司盘80 0.12ml
水相：
(1)乳化剂(3％PVA)：15ml 5％PVA加10ml蒸馏水于25ml烧杯中稀 释，加磁子，冷藏，备用；
(2)稀释液：20ml 1％PVA、5ml 5％F68、150ml蒸馏水于500ml烧杯， 混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释液室温放置，备用。
注：
PLGA：规格＝75/25 2.3万；浓度＝250mg/ml
载药量：16.68％
13.2操作步骤
A.配水相
(1)配乳化剂
(2)配稀释剂
(3)将稀释剂在4℃下冷藏，备用。
B.配油相
(1)重酒石酸卡巴拉汀溶解于DMSO，涡旋，得①；
(2)处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
(3)PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
(4)将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相。
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化。
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃ 储存。
实验例1：卡巴拉汀长效微球的含量及包封率测定实验
实验样品：实施例1～实施例11制备得到的微球
实验过程：
(1)滤液估算
在波长263nm处检测滤液的UV吸收，得A1，同时记录滤液体积V滤，晾 干滤饼，称量滤饼质量m微球，记录，装瓶，标签，备用。通过下式(Ⅰ～Ⅲ)估 算微球中药物的包封率。
滤液中药物浓度：
滤液中药物质量：m1＝c1×V滤 (II)
包封率：
其中：c0：对照品浓度；A0：对照品在波长263nm处的紫外吸收；m药：处 方中药物的实际用量。
(2)含量分析
精密称取收集的微球m＝20～30mg，于10ml容量瓶中，加1ml DMSO(或 乙腈)将微球充分溶解，并用0.01mol/L的HCL(0.1mol/L)进行定容。用紫外 -可见光分光光度计测定其在波长263nm处的紫外吸收，得A。通过下式(IV～VII) 计算微球中药物的包封率。
待测液中药物质量：
微球中实际载药量：
微球中理论载药量：
包封率：
(3)当(2)中所得包封率与(1)中所得包封率相近时，则(2)中所得包 封率即为卡巴拉汀微球的实际包封率。
实验结果：
实施例1～实施例11制备得到的微球的包封率
实验结果表明，三种处方制得的微球的包封率均能得到80％以上。
实验例2：卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的体外释放实验
实验样品：实施例1、实施例4、实施例8制备得到的微球
实验过程：
配制PBS缓冲液。精密称取一定量的微球样品于10ml具塞玻璃试管中，向 其中加入10ml PBS缓冲液，然后将试管放入恒温震荡仪中进行缓慢释放，实验 条件为：水浴温度37℃，震荡速度100rpm/min。定时取5ml样品测其UV，并 补充等体积新鲜的PBS缓冲液。然后计算出相应的累计释放度。计算公式如下：
样品浓度：
累计释放量：
累计释放度：
其中，A样：每次取样时样品的紫外吸收；VPBS：所用释放介质的体积；ci： 第i天释放介质中药物的浓度；m微球：体外释放实验中所用微球的质量；LE实： 实际载药量。
本发明的取样时间定为1h、4h、8h、1d、2d、4d、7d、9d、11d、14d、 16d、18d、21d、23d、25d、28d、30d。
实验结果：见附图1～附图3
体外释放实验结果表明，三种处方制得的微球体外释放过程平稳，突释小， 释放到28d时，累计释放度可达约80％～95％。
Claims (3)
1.一种卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备工艺，其特征在于，处方为：
油相：重酒石酸卡巴拉汀 60 mg 甲醇 0.1 ml
PLGA 350 mg DCM 0.76 ml
司盘 80 0.14 ml
水相：
（1）乳化剂为3% PVA：15 ml 5% PVA加10 ml蒸馏水于25 ml烧杯中稀释，加磁子，冷藏，备用；
（2）稀释剂：20 ml 1% PVA、5 ml 5% F68、150 ml蒸馏水于500 ml烧杯，混合，从中取出50 ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用；
其中，PLGA：规格=75/25 1.4万；浓度=350 mg/ml，载药量：14.63%；
具体步骤如下：
A.配水相
（1）配乳化剂
（2）配稀释剂
（3）将稀释剂在4℃下冷藏，备用；
B.配油相
（1）重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
（2）处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
（3）PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
（4）将②转移到③中，超声，涡旋，得④，即油相；
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化；
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃储存。
2.一种卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备工艺，其特征在于，处方为：
油相：重酒石酸卡巴拉汀 68.7 mg 甲醇 0.1 ml
PLGA 400 mg DCM 0.76 ml
司盘 80 0.14 ml Solutal HS 15 17.5mg
水相：
（1）乳化剂为3% PVA：15 ml 5% PVA加10 ml蒸馏水于25 ml烧杯中稀释，加磁子，冷藏，备用；
（2）稀释剂：20 ml 1% PVA、5 ml 5% F68、150 ml蒸馏水于500 ml烧杯，混合，从中取出50 ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释剂室温放置，备用；
其中，PLGA：规格=50/50 1.2万；浓度=400 mg/ml，载药量为14.66%，MSolutal HS 15/MPLGA=4.38%；
具体步骤如下：
A.配水相
（1）配乳化剂
（2）配稀释剂
（3）将稀释剂在4℃下冷藏，备用；
B.配油相
（1）重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
（2）处方量司盘80的DCM溶液于①中，超声，涡旋，得②；
（3）PLGA溶解于DCM，涡旋，得③；
（4）处方量Solutal HS 15于③中，超声，涡旋，得④；
（5）将②转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相；
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化；
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃储存。
3.一种卡巴拉汀长效缓释微球注射剂的制备工艺，其特征在于，处方为：
油相：重酒石酸卡巴拉汀 70 mg 甲醇 0.1 ml
PLGA 350 mg DCM 0.76 ml
司盘 80 0.14 ml 油酸钠 10.3mg
水相：乳化剂为3% PVA：15 ml 5% PVA加10 ml蒸馏水于25 ml烧杯中稀释，加磁子，冷藏，备用；
稀释剂：20 ml 1% PVA、5 ml 5% F68、150 ml蒸馏水于500 ml烧杯，混合，从中取出50ml于另一烧杯，冷藏备用，剩余稀释液室温放置，备用；
其中，PLGA：规格=75/25 1.4万；浓度=350 mg/ml，载药量为16.67%，n药∶n油酸钠=5.17∶1，具体操作步骤为：
A.配水相
（1）配乳化剂
（2）配稀释剂
（3）将稀释剂在4℃下冷藏，备用；
B.配油相
（1）重酒石酸卡巴拉汀溶解于甲醇，涡旋，得①；
（2）处方量油酸钠于①中，超声，涡旋，得②；
（3）处方量司盘80的DCM溶液加入②，涡旋，得③；
（4）PLGA溶解于DCM，涡旋，得④；
（5）将③转移到④中，超声，涡旋，得⑤，即油相；
C.高速乳匀
D.低速搅拌，挥发有机溶剂，使微球固化；
E.抽滤，收集滤液和滤饼，并将滤饼在室温下自然晾干后，装瓶，标签，4℃储存。
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Effective date of registration: 20230926 Address after: 250117, 25th Floor, Building B, Shounuo City Light, Huaiyin District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Taihe Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: No. 336, nanxinzhuang West Road, Jinan City, Shandong Province Patentee before: University of Jinan |
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