FI92903C - Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä - Google Patents
Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI92903C FI92903C FI884636A FI884636A FI92903C FI 92903 C FI92903 C FI 92903C FI 884636 A FI884636 A FI 884636A FI 884636 A FI884636 A FI 884636A FI 92903 C FI92903 C FI 92903C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- dihydropyridine
- process according
- preparation
- castor oil
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 title 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 80
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims abstract description 41
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 21
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 5
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract description 2
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 51
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 18
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- -1 nicardipine Chemical compound 0.000 description 15
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 5
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KAFMJARSFMQEPB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O KAFMJARSFMQEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIBIAFYYVAYEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KCIBIAFYYVAYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- VWGJRTCMKOXFHS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC(=C1)C#CCN1CCN(CC1)C)N Chemical compound CC1=CC(=NC(=C1)C#CCN1CCN(CC1)C)N VWGJRTCMKOXFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 240000007311 Commiphora myrrha Species 0.000 description 1
- 235000006965 Commiphora myrrha Nutrition 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOP([O-])([O-])=O YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000352 effect on angina Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083649 felodipine 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000009419 refurbishment Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
92903
Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä
Keksintö koskee menetelmää kahta lääkettä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, joista lääkkeiden vapautuminen tapahtuu pitkän ajan kuluessa, ja kyseisistä lääkkeistä toinen on heikosti veteen liukeneva yhdiste eli dihydropyridiinityyppinen kalsiumin virtausta estävä aine ja toinen on beeta-adrenoreseptorien salpaajana toimivan meto-prololin suola.
Esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän kiinteän valmisteen valmistamiseksi, jonka sisältämien kahden lääkkeen hyöty-osuus eli hyväksikäytettävyys on korkea ja jossa lisäksi lääkkeiden imeytyminen ruuansulatuskanavassa tapahtuu tasaisesti 24 tunnin kuluessa, kun annetaan yksi annos vuorokaudessa.
Dihydropyridiinityyppisiä kalsiumantagonisteja ja beeta-adrenoreseptorien salpaajia käytetään laajasti farmakologisina aineina sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa.
Mainittuja dihydropyridiinejä, esimerkiksi felodipiiniä, ni-fedipiiniä ja nitrendipiiniä, käytetään yleisesti sydän- ja verisuonisairauksien, kuten verenpainetaudin ja iskeemisen sydänsairauden, hoidossa. Dihydropyridiinit alentavat verisuonten vastusta ja sydämen kuormitusta vaikuttamalla suoraan verisuonten sileisiin lihaksiin. Dihydropyridiineille on ominaista erittäin vähäinen vesiliukoisuus ja tällaisilla lääkkeillä on usein havaittavissa vähäinen tai vaihtelevan suuruinen imeytyminen, koska lääkkeen liukeneminen in vivo saattaa olla rajoittava tekijä.
Kirjallisuudessa on selostettu useita tapoja lääkkeiden imeytymisen lisäämiseksi. Patenttijulkaisussa DE-A-3024858 selostetaan tapaa, jossa huonosti liukenevaa substituoitua " dihydropyridiiniä eli nikardipiiniä käytetään amorfisessa 2 92903 muodossaan, jotta saadaan lisätyksi vaikuttavan aineen imeytymistä ohutsuolesta. Patenttijulkaisussa EP-A-47899 selostetaan toista tapaa, jossa käytetään käytännöllisesti katsoen liukenemattoman dihydropyridiinin eli nifedipiinin hyvin pieniä kiteitä, jotta sen hyötyosuus saadaan paremmaksi. Näitä sekä muita menetelmiä on myös selostettu jaksossa "Techniques of solubilization of drugs" teoksessa Drugs and the pharmaceutical sciences, voi. 12 (toim. S.H. Yalkowsky). Esillä olevan keksinnön kannalta asiaan kuuluvaa on erityisesti maininta siitä, että pinta-aktiivisia liuotusaineita voidaan käyttää erittäin huonosti liukenevien lääkkeiden hyväksikäytettävyyden lisäämiseen. Maininnan mukaan johtuu imeytymisominaisuuksien paraneminen kolmesta seikasta: 1) kostuvuuden kasvu, 2) kalvojen permeabiliteetin kohoaminen ja 3) liuotusvaikutus.
In vivo -olosuhteissa on pitoisuus-aikaprofiileille, jotka saadaan annettaessa dihydropyridiiniä tavanomaisina tabletteina, ominaista korkeat huippupitoisuudet ja suhteellisen matalat kauttakulkumäärät. Verenpainevaste heijastaa plasman pitoisuuskäyrää eli huipun kohdalla esiintyy voimakas vaikutus, mutta 24 tunnin kuluttua vaikutus on paljon vähäisempi. Näin ollen ei tavanomainen tabletti ole optimaalinen kerran vuorokaudessa tapahtuvaan antoon ja edullisempaa olisikin saavuttaa tasaisemmat pitoisuudet plasmaan käyttämällä korkealaatuisia valmisteita, joista lääke vapautuu säädellystä.
Tavallisesti saavutetaan säädellystä pitkän ajan kuluessa tapahtuva vapautuminen säätelemällä lääkkeen liukenemista ja/tai diffundoitumista annosmuodosta. Tähän tarkoitukseen on käytössä useita materiaaleja, joista mainittakoon esimerkiksi vahat, rasvamateriaalit, polymeerit, luonnonkumit ja synteettiset ja puolisynteettiset kumit. Kumeista muodostaa hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC) tärkeän ryhmän, koska sen ominaisuudet ovat pH:sta riippumattomat ja se on alkuperältään puolisynteettinen. Julkaisussa Alderman D.A., Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr (1984), 5(3) 1-9 on esitetty katsaus selluloosaeettereihin, joita käytetään suun kaut- 3 92903 ta annettavien annosmuotojen hydrofiilisissä rungoissa, kun lääkkeen halutaan vapautuvan säädellystä. Patenttijulkaisuissa US - 3 087 790, US-4 226 849, US-4 357 469 ja US-4 369 172 on selostettu HPMC:n kemiallista käsittelyä halutun koostumuksen aikaansaamiseksi sekä näiden ominaisuuksien käyttöä. Patenttijulkaisussa SE-A-8008646-5 selostetaan HPMC:n ja hydroksipropyyliselluloosan yhdistelmän käyttöä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen vapautumisnopeuden säätelyyn.
Hydrofiilistä runkoainetta käytettäessä muodostaa liukoinen polymeeri hyytelömäisen kerroksen tabletin ympärille, kun tabletti joutuu alttiiksi gastrointestinaalisille nesteille tai syljelle. Lääkkeen vapautumista rajoittavat veden tun-keutumisnopeus muodostuneeseen geeliin ja lääkkeen dif-fuusionopeus muodostuneen geelin läpi (Bamba et ai., Int.- J.Pharm. (1979), 2,307). Geelirakenteen eroosio on myös tärkeä mekanismi lääkkeen vapautuessa systeemistä. Käytettyjen polymeerien pitää pystyä hydratoitumaan nopeasti, jotta ne suojaisivat tablettia nopealta hajoamiselta (Alderman 1984).
Erittäin huonosti veteen liukenevat lääkkeet saattavat imeytyä ruuansulatuskanavasta huonosti epätäydellisestä tai hitaasta liukenemisesta johtuen. Näin ollen tällaisen lääkkeen vaikutusaikaa on vaikeata lisätä säädellyllä hitaalla liu-kenemisella alentamatta samalla hyötyosuutta (Bogentoft C ja Sjögren J, Towards Better Safety of Drugs and Pharmaceutical Products, toim. D.D. Breimer, 1980 Elsevier/North Holland Biomedical Press).
Beeta-adrenoreseptorien antagonistit salpaavat sydämen ad-renergistä stimuloitumista ja vähentävät näin sydänlihaksen hapentarvetta. Tämä ilmeisesti selittää niiden edulliset vaikutukset angina pectoriksessa ja sydäntä suojaavan vaikutuksen sydäninfarktissa. Lisäksi beeta-adrenoreseptorien salpaajat normalisoivat verenpaineen suurella osalla potilaita, joilla on verenpainetauti, ja tämä luultavasti johtuu lisävaikutuksesta, joka kohdistuu veren virtauksen perifee- 4 92903 risen vastuksen säätelyyn. Potilailla, joiden sydän- ja verisuonisairautta hoidetaan beeta-adrenergisellä salpaajalla, on edullista saada aikaan annetun lääkkeen vakiopitoisuus vereen. Metoprololin, joka on beeta-adrenerginen salpaaja, kerran vuorokaudessa tapahtuvaa antoa varten on lääke sisällytetty liukenemattomasta matriisista eli rungosta rakennettuihin tabletteihin, joista vapautuminen tapahtuu säädellystä (esim. Durules®). Lääkkeen vapautuminen runko- eli mat-riisitableteista ei kuitenkaan ole tyydyttävää, koska noin 50 % annoksesta vapautuu muutaman tunnin kuluessa antamisesta. Lääkkeille, kuten metoprololille, joiden puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, tarvitaan hitaampi vapautumisno-peus, jotta pitoisuus plasmassa pysyisi tasaisena 24 tunnin ajan. Metoprololin tasainen vapautuminen 20-24 tunnin kuluessa olisi edullinen tilanne. Patenttijulkaisussa EP-A-220 143 on selostettu metoprololivalmistetta, jolla on tällaiset ominaisuudet.
On osoitettu, että beeta-adrenergisen salpaajan ja verisuonia laajentavan dihydropyridiinin yhdistelmä on edullinen useilla verenpainetautia sairastavilla potilailla, koska näillä kahdella aineella on yhteisvaikutuksia (Hansson BG et ai, Drugs 1985:29 (suppl 2); 131-135, Eggerston R ja Hansson L, Eur, J. Clin. Pharmacol 1982:21; 389-390). Yhteisvaikutusten lisäksi on yhteisantamisesta etua sikäli, että kummallakin lääkkeellä yksin annettuna ilmenevät ei-toivotut heijastuvat vastavaikutukset vähenevät (Dean S ja Kendall M J, Eur. J. Clin. Pharmacol 1983:24; 1-5).
Patenttijulkaisussa EP-A-163984 selostetaan hyötyosuudeltaan aiempia parempia kiinteitä annosmuotoja, joissa dihydropyri-diinijohdannainen ja beeta-adrenoreseptorien salpaaja ovat tiettynä yhdistelmänä, ja joista vapautuminen tapahtuu välittömästi .
Kuitenkaan ei tähän mennessä ole ollut tarjolla näiden kahden lääkkeen tiettyä yhdistelmävalmistetta, jolla saataisiin aikaan kummankin lääkkeen toistettavissa oleva ja tasainen li 5 92903 pitoisuus plasmaan koko annosteluvälin ajaksi yhdellä vuorokausiannoksella. Suuri ero näiden kahden lääkkeen fysikaa-lis-kemiallisten ominaisuuksien välillä tekee erittäin vaikeaksi sopivan valmisteen aikaansaamisen tavanomaisten pitkävaikutteisten systeemien pohjalta. Näitä kahta lääkettä sisältävä pitkävaikutteinen valmiste olisi hoidon kannalta parempi, koska tällöin anto pitäisi suorittaa harvemmin, ja pitkävaikutteisia annosmuotoja käytettäessä potilaiden hoitomyöntyvyys paranisi myös (ks. Hayes R.B. et ai. Clin.-Pharm. Ther. (1977), 22, s. 125-130). Vaikka jo vuonna 1977 on ilmaistu tarve saada aikaan pitkävaikutteinen valmiste, jona näitä kahta lääkettä voitaisiin antaa vain kerran vuorokaudessa, ei tällaista valmistetta ole ollut saatavissa ennen kuin nyt esillä olevan keksinnön tekijät ovat kehittäneet seuraavassa selostetun valmisteen.
Esillä oleva keksintö tarjoaa valmistusmenetelmän valmisteelle, joka antaa korkean ja toistettavissa olevan imeytymisen sekä tasaisen pitoisuuden plasmaan 24 tunnin ajaksi annettaessa kerran vuorokaudessa sekä heikosti vesiliukoista, dihydropyridiinityyppistä, kalsiumin virtausta estävää ainetta, esim. felodipiiniä tai nifedipiiniä, että beeta-ad-renoreseptorien salpaajaa eli metoprololin suolaa. Koska tavanomainen pitkävaikutteinen valmiste ei kykene antamaan näille kahdelle lääkkeelle haluttuja samanaikaisia vapautu- . misominaisuuksia, on ollut tarpeen kehittää uudentyyppinen pitkävaikutteinen valmiste, jossa käytetään useampia kuin yhtä mekanismia vaikuttavien aineiden vapautumisen säätelyyn. Tästä syystä nämä kaksi lääkettä sisällytetään yhteen tuotteeseen käyttämällä kahta erillistä mekanismia näiden kahden vaikuttavan aineen vapautumisen säätelyyn, eli toista dihydropyridiiniä varten ja toista beeta-adrenoreseptorien salpaajaa varten.
Keksinnön oleellisesti tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
• · 6 92903
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuihin pitkävaikutteisiin valmisteisiin soveltuvat dihydropyridiiniyhdisteet ovat heikosti liukenevia. Keksintö sopii erittäin hyvin yhdisteille, joiden liukoisuus veteen on alle 0,1 massa-%, ja jotka ovat liukenevia valittuun liuotusaineeseen tai liuotusaineen ja veden yhdistelmään. Keksinnön mukaisesti käytettäviksi soveltuvia lääkkeitä ovat eräät substituoidut dihydropyridiinit, kuten nifedipiini ja felodipiini. Felodi-piini on 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyy- li-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyliesteri. Nifedipiini on 1,4-dihydro-2,6 - dimetyyli - 4 -(2-nitrofenyyli)- 3,5-pyridii-nikarboksyylihapon dimetyyliesteri. Muita esimerkkejä ovat nimodipiini, nisoldipiini ja nitrendipiini.
Dihydropyridiini sekoitetaan hydrofiiliseen turvotusainee-seen, esim. hydroksipropyylimetyyliselluloosaan (HPMC). Tästä seoksesta valmistetaan kiinteitä annosmuotoja, kuten tabletteja tai kapseleita. Kun tällainen valmiste joutuu kosketukseen veden kanssa, muodostuu turvonnut geelirunko, josta lääke vapautuu hitaasti.
Erilaisista testatuista hydrofiilisistä materiaaleista on HPMC sopiva geelinmuodostajamateriaali. Muita sopivia hydro-fiilisiä aineita ovat esimerkiksi guarkumi, ksantaanikumi, karboksimetyleeni ja eri selluloosamateriaalit, esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosa ja hydroksipropyylisellu-loosa.
On edullista käyttää pääasiassa HPMC:tä, jonka hydroksipro-poksipitoisuus on 4-12 massa-%, erityisesti noin 8,5 massa-%, ja viskositeetti alle 100 cP. Korkeamman viskositeetin omaavaa HPMC:tä voidaan lisätä, jotta saadaan aikaan optimaalinen lääkkeenvapautumisnopeus. Viskositeetti mitataan standardisoidulla menetelmällä, jollainen on selostettu esim. julkaisussa United States Pharmacopoeia XXI, 1985, s. 672.
7 92903
Dihydropyridiini on edullista dispergoida ionoitumattomaan liuotusaineeseen ennen runkoaineeseen sekoittamista. Liuotusaine mahdollistaa laimentamisen vedellä tai suolistonesteellä ilman, että dihydropyridiini muuttuu muodoltaan huonosti imeytyväksi. Liuotusaineen valinta on kriittinen tekijä. Eräitä tavallisesti käytettyjä liuotusaineita tai yh-teisliuottimia käytettäessä saattaa laimeneminen aiheuttaa lääkkeen saostumisen. Dihydropyridiinin ja liuotusaineen seos sisällytetään hydrofiiliseen geelirunkoon, joka saa aikaan lääkkeen pitkäaikaisen ja säädellyn vapautumisen.
Dihydropyridiinien säädeltyyn vapautumiseen käytettäväksi sopivat liuotusaineet ovat ionoitumattomia pinta-aktiivisia aineita ja erityisesti sellaisia, jotka sisältävät polyety-leeniglykoleja estereinä tai eettereinä. Mielellään ne valitaan polyetoksyloitujen rasvahappojen, hydroksyloitujen rasvahappojen ja rasva-alkoholien joukosta. Erityisen edullista on valita liuotusaine ryhmästä, joka käsittää polyetoksy-loidun risiiniöljyn, polyetoksyloidun hydratun risiiniöljyn, risiiniöljyn polyetoksyloidun rasvahapon ja hydratun risiiniöljyn polyetoksyloidun rasvahapon. Erityisen edullisia liuotusaineita ovat hydratun risiiniöljyn rasvahappojen ja oksietyloidun glyseriinin väliset esterit, esimerkiksi hyd-rattu polyoksyyli 40 -risiiniöljy. Kaupallisesti saatavissa olevat, tässä käytettäviksi sopivat liuotusaineet tunnetaan . kauppanimellä Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675 ja Lipal 395.
Keksinnön mukaisella valmistusmenetelmällä saadussa valmisteessa on liuotusaineen määrän suhde dihydropyridiinin määrään 10:1 tai alempi, mielellään 6:1 tai alempi.
Beeta-adrenoreseptorien salpaaja sisällytetään edellä kuvattuun geelisysteemiin vaikuttavan aineen helminä, jotka on päällystetty ja joista beeta-adrenoreseptorien salpaajana toimiva metoprololi vapautuu säädellysti vähintään 15 tunnin kuluessa. Tämä saavutetaan valmistamalla suuri määrä pieniä, • · 8 92903 mielellään tiiviitä, hiukkasia, joissa kaikissa on metopro-lolin suola pääasiallisena liukoisena komponenttina, ja jotka on päällystetty veteen liukenemattomalla polymeerikalvol-la. Etusijalle asetettavat päällysteet sisältävät protoly-soitumattomia selluloosan johdannaisia pääaineosana.
Metoprololia sisältävien pienten hiukkasten, helmien, koko on 0,25-2 mm, mielellään 0,35-1,0 mm. Helmet voivat koostua pelkästä metoprololin suolasta tai mukana voi olla liukenemattomia täyteaineita tai voidaan käyttää metoprololisuo-lalla päällystettyjä liukenemattomia ytimiä.
Valmisteessa on metoprololi rasemaattimuodossa tai yhtenä enantiomeereistään, mielellään S-isomeerinä. Sopivien metoprololin suolojen liukoisuus veteen on alle 600 mg/ml 25°C:ssa, mielellään 30-600 mg/ml 25°C:ssa. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat orgaanisten karboksyylihappojen, mielellään molekyylipainoltaan pienten, kanssa muodostuneet suolat. Erityisen edullisia ovat raseemisen metoprololin sukkinaatti, fumaraatti ja bentsoaatti ja metoprololin S -enantiomeerin bentsoaatti ja sorbaatti.
Esimerkkejä helmien päällystämiseen sopivista polymeerisistä materiaaleista ovat liukoiset tai liukenemattomat selluloosa johdannaiset , joissa ei ole protolysoituvia ryhmiä, ja ak-• ryylihartsit, kuten Eudragit RL®, Eudragit RS®, yksin tai yhdistelminä. Erityisen edullista on käyttää etyylisellu-loosaa yhdessä hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai hyd-roksipropyyliselluloosan kanssa.
Edellä selostettuja, metoprololia sisältäviä päällystettyjä helmiä, jotka keksinnön mukaisesti sisällytetään dihydropy-ridiiniä sisältävään geelisysteemiin, on aiemmin selostettu patenttijulkaisussa EP-A-220143. Julkaisussa EP-A-220143 mainitaan myös, että mainitut helmet ovat sopiva tapa pitkävaikutteisen metoprololivalmisteen valmistamiseen.
II
9 92903
Lopullinen valmiste on mielellään tabletin muodossa, joka sisältää geelin muodostavassa rungossa sekä dihydropyridii-nin että metoprololihelmet. Metoprololihelmet muodostavat 10-60 massa-% ja geelinmuodostusaineet 20-80 massa-% valmisteesta. Tällaisen systeemin, josta vapautuminen tapahtuu säädellysti, tekniset ominaisuudet ovat erinomaiset, josta syystä systeemi on hyvin sopiva suurimittakaavaiseen tuotantoon. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää kalvolla ulkonäön ja stabiilisuuden parantamiseksi.
Lääkkeen imeytymisaste in vivo on sekä korkea että toistettavissa oleva. Lääkkeen pitoisuus plasmassa ja sen vaikutus ajan kuluessa ovat riippuvaisia siitä nopeudesta, jolla lääke vapautuu systeemistä. Dihydropyridiinin vapautuminen määräytyy geelinmuodostusaineiden ominaisuuksien perusteella ja vapautumista voidaan pidentää 24 tuntiin asti. Vapautumisno-peutta voidaan helposti muuttaa kyseiselle dihydropyri-diinille sopivaksi käyttämällä tyypiltään ja ominaisuuksiltaan, esimerkiksi viskositeetiltaan, erilaisia geelinmuodos-tusaineita eri geelivahvuuksina. Metoprololin vapautumisno-peutta metoprololihelmistä muutetaan pääasiassa polymeeri-kalvon koostumusta ja paksuutta muuttamalla. Metoprololin vapautuminen jatkuu tavallisesti 16-24 tuntia.
Kun valitaan täyteaineet ja sideaineet sekä geelinmuodostus-: materiaali huolellisesti ja valmiste saatetaan kaupallisesti hyväksyttävään muotoon, esimerkiksi tableteiksi, saadaan aikaan kummankin aktiivisen aineen odottamattoaan hyvä imeytyminen sekä pitkä vaikutusaika.
Seuraavissa esimerkeissä sisältävät valmisteet 10-20 mg di-hydropyridiiniä ja 95 mg metoprololisukkinaattia. Riippuen kuitenkin käytetystä dihydropyridiinistä ja hoidettavan potilaan tilasta, ovat määrät yleensä 2,5-80 mg dihydropyri-diiniä ja 40-200 mg sukkinaattisuolan muodossa olevaa meto-prololirasemaattia. Kun käytetään sorbaattisuolan muodossa olevaa metoprololin S-enantiomeeriä, on vastaava määrä vä- 10 92903
Iillä 25-120 mg. Muiden metoprololisuolojen määrät vaihtele-vat suolan molekyylimassan mukaan.
Esimerkki 1 3
Felodipiini 10
Hydrattu polyoksyyli 40 -risiiniöljy 25
Polyvidon K90 24
Hydroks ipropyy1imetyy1i-selluloosa 230
Alumiinisilikaatti 94
Laktoosi 56
Selluloosa, mikrokiteinen 6
Metoprololisukkinaatti 95
Si02 24
Etyyliselluloosa 32
Hydroks ipropyylimetyyliselluloosa 8
Esimerkin 1 mukaisesta koostumuksesta muodostettiin tabletteja, jotka sisälsivät 10 mg felodipiiniä ja 95 mg metopro-lolisukkinaattia tablettia kohti. Tabletit valmistettiin seuraavalla tavalla: I. Felodipiini liuotettiin hydrattuun polyoksyyli 40 -risii-: niöljyyn ja näin saatu liuos sekä kantaja-aineet, HPMC, Po lyvidon K90, alumiinisilikaatti, laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa sekoitettiin huolellisesti seokseksi. Seos rakeistettiin etanolin kanssa ja kuivattiin.
« li : 92903 il II. Metoprololi suihkutettiin piidioksidiytimien päälle niin, että saatiin helmiä, joiden halkaisija oli 0,5 mm. Helmet päällystettiin polymeerikä 1voila suihkuttamalla niille leiju-kerroksessa liuosta, jossa oli etyy1iselluloosaa ja HPMC:tä metyleenikloridin ja isopropanolin seoksessa.
I ja II sekoitettiin keskenään hyvin, lisättiin liukuainetta ja saadusta seoksesta valmistettiin tabletteja tablettiko-neessa puristamalla.
Sekä felodipiinin että metoprololin liukeneminen tabletista on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Felodipiinin ja metoprololin kumulatiivinen in vitro-liukene-minen fosfaattipuskurissa, jonka pH on 6,5, ja joka sisältää 1 % natriumdodekyylisulfaattia.
Menetelmä: USP-liuotuslaite nro 2, 50 kierrosta minuutissa.
% vapautunut a iän kuluessa (h) 0 2_4_8_12 16 20 felodipiini 0 14 32 64 88 96 98 metoprololi 0 5 16 39 65 86 95
Esimerkki 2 .·. a
Nifedipiini 20
Myrj 51 50
Hydroks ipropyy1imetyyliselluloosa 200 Ksantaanikumi 15
Guarkumi 15
Karboksipolymetyleeni 4 12 92903
Alumiinisilikaatti 100
Metoprololisukkinaatti 95
Si02 24
Etyy1ise1luloosa 23
Esimerkin 2 mukaisesta seoksesta muodostettiin tabletteja, jotka sisälsivät 20 mg nifedipiiniä ja 95 mg metoprololisuk-kinaattia per tabletti. Tabletit valmistettiin seuraavalla tava1la: I. Nifedipiini liuotettiin Myrj 51:een ja näin saatu liuos sekä kantaja-aineet, HPMC, ksantaanikumi, guarkumi, karboksi-polymetyleeni ja alumiinisilikaatti sekoitettiin huolellisesti seokseksi. Näin saatu seos rakeistettiin etanolin kanssa ja kuivatt iin.
II. Metoprololi suihkutettiin piidioksidiytimien päälle niin, että saatiin helmiä, joiden halkaisija oli 0,5 mm, ja sen jälkeen helmet päällystettiin polymeerisellä etyy1ise1luloo-sakalvolla, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.
I ja I I sekoitettiin keskenään, lisättiin liukuaine ja näin saadusta seoksesta tehtiin tabletteja tablettikoneessa puristamat la .
Sekä nifedipiinin että metoprololin in vitro-liukeneminen tapahtui pitkän ajan kuluessa, ks. taulukko 2.
Taulukko 2
Nifedipiinin ja metoprololin kumulatiivinen in vitro-liukeneminen fosfaattipuskurissa, jonka pH oli 6,5, ja joka sisälsi 1 % natriumdodekyy1isulfaattia.
Il 13 92903
Menetelmä: USP-liuotuslaite nro 2, 100 kierrosta minuutissa.
% vapautunut a iän kuluessa (h) 0 2_4_8_12 16 20 nifedipiini 0 12 26 44 72 90 98 metoprololi 0 6 16 34 50 62 75 Tällä hetkellä pidetään sekä esimerkkiä 1 että esimerkkiä 2 yhtä hyvinä esillä olevan keksinnön toteutustapoina.
Seuraavieea vertailuesimerkeissä selostetaan erilaisia bio-farmaseuttisissä tutkimuksissa käytettyjä valmisteita. Vertai luesimerkki A edustaa tavanomaisia tabletteja. Vertailu-esimerkki B edustaa valmistetta, jossa metoprololi on sisällytetty erityisesti dihydropyridiineille sopivaan formulaa-tioon ja vertailuesimerkki C edustaa valmistetta, jossa felo-dipiini on sisällytetty pel1ettivalmisteeseen, josta vapautuminen tapahtuu säädellystä.
Vertailuesimerkki A
Tavanomainen tabletti, jossa on 10 mg felodipiiniä, ja tavanomainen tabletti, jossa on 100 mg metoprololia <100 mg me- e
toprololitartraattia vastaa 95 mg metoprolo1isukkinaattia) . Vertailuesimerkki B
a.
’ Metoprololisukkinaatti 95
Hydrattu polyoksyyli 40- risiiniöljy 25
Hydroks ipropyylimetyy1iselluloosa 230
Alumiinisi1ikaatti 94 14 92903
Vertailuesimerkin B mukaisesta koostumuksesta muodostettiin hydrofiilisiä runkotabletteja, jotka sisälsivät 95 mg meto-prolo 1isukkinaattia per tabletti. Tabletit valmistettiin seu-raavalla tavalla:
Metoprololi ja hydrattu polyoksyyli 40 -risiiniöljy sekoitettiin huolellisesti seokseksi ja sen jälkeen muodostettiin huolellisesti seos kantaja-aineiden, HPMC:n ja alumiinisin-kaatin kanssa. Näin saatu seos rakeistettiin etanolin kanssa ja kuivattiin. Lisättiin liukuaine ja saadusta seoksesta muodostettiin tabletteja tablettikoneessa puristamalla.
In vitro-1iukeneminen tästä tabletista on esitetty taulukossa 3 .
Taulukko 3
Metoprololin kumulatiivinen liukeneminen fosfaattipuskuriin, jonka pH on 6,8.
Menetelmä: USP-liuotuslaite nro 2, 50 kierrosta minuutissa.
X vapautunut aian kuluessa (h) 0 1 4 8 12 20 0 23 59 86 99 100
Vertailuesimerkki C
SL
Felodipiini 66
Metyy1ise 1luloosa 13
Mannitoli 870
Polyvinyylipyrrolidoni 30
Selluloosa, mikrokiteinen 40
Etyylieellulooea 34
Polyetyleeniglykoli 41,8
II
15 92903
Vertailueeimerkin C mukaisesta koostumuksesta muodostettiin pitkävaikutteisia kapseleita, jotka sisälsivät 10 mg felodi-piiniä kapselia kohti. Kapselit valmistettiin seuraavalla tavalla:
Felodipiini mikronisoitiin ja sekoitettiin huolellisesti seokseksi kantaja-aineen, mannitolin, metyylieelluloosan, po-lyvinyylipyrrolidonin ja selluloosan kanssa. Seos kostutettiin vedellä ja rakeistettiin pallomaisiksi rakeiksi. Näin saadut rakeet kuivattiin ja seulottiin ja jae 0,71-1,12 otettiin käyttöön. Jae päällystettiin liuoksella, jossa oli etyyli se 1lulooeaa ja polyetyleeniglykolia liuotettuina metylee-nikloridin ja isopropyylialkoholin seokseen. Päällystetyillä rakeilla täytettiin kovaliivatekapselit. Felodipiinin in vit-ro-vapautuminen rakeista oli samanlainen kuin vapautuminen esimerkin 1 mukaisesta tabletista.
Biofarmaseuttiset tutkimukset
Esimerkin 1 mukaista pitkävaikutteista valmistetta <engl. extended-release preparation (ER>) annettiin yhtenä annoksena 12 terveelle henkilölle. Kuvissa 1 ja 2 on esitetty plasman felodipiinin ja metoprololin pitoisuuksien keskiarvot sen jälkeen, kun on annettu tietyn yhdistelmän sisältävä pitkävaikutteinen <ER) tabletti. Kummastakin lääkkeestä plasmaan saavutettu pitoisuus antaa tasaisen vaikutuksen 24 tunnin ajaksi jatkuvassa terapiassa.
Kuvioissa 1 ja 2 on myös esitetty felodipiinin ja metoprolo-Iin pitoisuuksien keskiarvot plasmassa, kun on annettu tavanomaiset tabletit yhtenä annoksena, vertailuesimerkki A, ja saatuja tuloksia verrataan esimerkin 1 valmisteella saatuihin tuloksiin. Tavanomainen metoprolo1itabletti annettiin 10 vapaaehtoiselle ja tavanomainen felodipiinitabletti annettiin 12 vapaaehtoiselle.
16 92903
Vertailuesimerkin C mukaisia pellettejä annettiin 6 terveelle henkilölle yhtenä annoksena. Plasmanäytteet otettiin 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 ja 10 tunnin kuluttua. Missään näistä näytteistä ei voitu havaita felodipiiniä.
Tarkastelua
Keksinnön mukaisella valmisteella saadaan aikaan sekä felodi-piinin että metoprololin oleellisesti ottaen tasaisena pysyvä ja pitkään jatkuva vapautuminen in vitro-olosuhteissa, taulukko 1. Vastaavat in vivo-tulokset osoittavat, että tuote antaa myös plasmaan säädellyt ja tasaisina pysyvät pitoisuudet, kuviot 1 ja 2. Keksinnön mukaisen formulaation etu on ilmeinen, kun verrataan mainittuja in vivo-tuloksia tavanomaisilla tableteilla saatuihin in vivo-tuloksiin, kuviot 1 ja 2. Tavanomaisia tabletteja annettaessa on lääkkeen pitoisuus plasmassa 24 tunnin kuluttua antamisesta hyvin alhainen, mistä syystä vaikutusta on odotettavissa vähän tai ei lainkaan. Myös nifedipiinin ja metoprololin tietty yhdistelmä keksinnön mukaisessa formulaatiossa antaa kummankin lääkkeen halutun pitkäaikaisen vapautumisen, ke. taulukko 2.
Kuten metoprololin nopea in vitro-vapautuminen vertailuesi-merkin B mukaisesta annosmuodosta osoittaa, ke. taulukko 3, ei ole mahdollista saavuttaa haluttua 20 tunnin ajan kattavaa vapautumisprofii1 ia vain sisällyttämällä metoprololin suola hydrofiiliseen turpoamisrunkoon, jota käytetään keksinnön mukaisessa dihydropyridiiniosassa. Vastaavasti ei ollut mahdollista saavuttaa plasmaan hyväksyttäviä dihydropyridiinipitoi-euuksia tuotteella, jossa lääke on sisällytetty päällystettyihin helmiin ilman liuotusainetta. Kun vertailuesimerkin C mukaisella tuotteella suoritettiin in vivo-tutkimus, ei plasmaan saavutettu havaittavia felodipiinipitoisuuksia, ks. edellä.
II
17 92903
Jotta voitaisiin vähentää dihydropyridiinin johdannaisen ja metoprololin pitoisuuksien heilahteluja plasmassa ja mahdollistaa niiden antaminen vain kerran vuorokaudessa, pitää kummankin lääkkeen vapautumisen tapahtua pitkän ajan kuluessa.
Tätä ei voida saavuttaa käyttämällä pelkästään yhtä ennestään tunnetun kaltaista säädellyn vapautumisen systeemiä. Näin ollen esillä oleva keksintö, jossa käytetään kahta erillistä säädellyn vapautumisen systeemiä sisällytettyinä yhteen ainutlaatuiseen, uuteen annosmuotoon, tarjoaa näiden kahden lääkkeen sekä hyvän imeytymisen että pitkävaikutteisuuden.
18 92903 Förfarande för framställning av en beredning med kontrolle-rad frisättning Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av farmaceutiska beredningar med förlängd frisättning av tvä läkemedel, varav det ena är ett i vatten svärlöst ämne, nämligen ett ämne som blockerar kalciumkana-lerna av dihydropyridintyp och det andra är ett sait av β-adrenoreceptorantagonisten metoprolol.
Ändamälet med denna uppfinning är att erhälla ett förfarande för framställning av en fast beredning med hög grad av bio-tillgänglighet av de tvä läkemedlen i kombination med en förlängd absorption i magtarmkanalen, varigenom man fär en jämn effekt under 24 timmar vid administrering en gäng per dag.
De farmakologiska ämnena kalciumantagonister av dihydropyridintyp och β-adrenoreceptorantagonister anvär.ds vida vid be-handling av kardiovaskulära störningar.
Nämnda dihydropyridiner, t.ex. felodipin, nifedipin och nit-rendipin används vanligen vid behandling av kardiovaskulära störningar, säsom arteriell hypertension och ischemisk hjärtsjukdom. Dihydropyridinerna minskar det vaskulära mot-ständet och trycket pä hjärtat genom en direkt effekt pä blodkärlens glatta muskier. Dihydropyridinerna karaktärise-ras av extremt läg löslighet i vatten och för sädana läkemedel ses ofta en läg och varierande grad av absorption, eftersom upplösningen av läkemedlet in vivo kan vara has-v tighetsbegränsande.
I tidigare litteratur har ätskilliga sätt att oka absorptio-nen av läkemedel beskrivits. Ett sätt beskri-vs i DE-A-3024858, där en däligt löslig substituerad dihydropyridin, nicardipin, används i sin amorfa form för att erhälla en ökad absorption av det aktiva ämnet frän tarmkanalen. Ett 19 92903 annat sätt beskrivs i EP-A-47899, där mycket smä kristaller av en praktiskt taget olöslig dihydropyridin, nifedipin, har använts för att öka graden av biotillgänglighet. Dessa meto-der och andra beskrivs ocksä i "Techniques of solubilization of drugs" ed. S.H. Yalkowsky in Drugs and the pharmaceutical sciences, Voi 12. Av särskild betydelse för föreliggande uppfinning är att ytaktiva solubiliserande ämnen kan använ-das för att öka biotillgängligheten hos läkemedel med mycket lag löslighet. Det anges att förbättringen av absorptions-egenskaperna kan tillskrivas tre processer: 1) ökad vätning 2) ökad genomtränglighet av membraner och 3) solubilisering.
In vivo karaktäriseras profilen för plasmakoncentrationen mot tiden efter administrering av vanliga dihydropyridintab-letter av höga koncentrationer i topparna och jämförelsevis läg i minipunkterna. Päverkan pä blodtrycket speglar plasma-koncentrationskurvan dvs. det finns en tydlig effekt vid topparna och en mycket mindre effekt efter 24 timmar. Sale-des är en konventionell tablett inte optimal för administrering en gäng per dag och den jämna plasmakoncentrationen er-hällen av en beredning av hög kvalitet med kontrollerad fri-sättning skulle vara föredragen.
Kontrollerad och förlängd frisättning uppnäs vanligtvis ge-nom att man kontrollerar upplösningen och eller diffusionen • av läkemedlet frän doseringsformen. Ätskilliga material an- vänds tili detta ändamäl t.ex. vaxer, fetter, polymerer, na-turliga, syntetiska och halvsyntetiska gummin. Bland gummina intar hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC) en betydelsefull plats beroende pä dess pH-oberoende egenskaper och dess halvsyntetiska ursprung. En sammanställning av cellulosaet-: rar i hydrofila matriser användbara för kontrollerad fri sättning vid oral dosering ges av Alderman D.A. Int. J.
Pharm. Tech. & Prod. Mfr (1984), 5(3) sid. 1-9. Den kemiska behandlingen av HPMC för att erhälla en önskad uppbyggnad och användandet av dessa kvaliteter beskrivs i US-3 087 790, US-4 226 849, US-4 357 469 och US-4 369 172. SE-A-8008646-5 beskriver en kombination av HPMC och hydroxypropylcellulosa, 20 92903 som används för att kontrollera frisättningshastigheten av det farmaceutiskt aktiva ämnet.
När en hydrofil matris används bildar den lösliga polymeren ett gelatinartat lager runt tabletten när den kömmit i kon-takt med vätskorna i magtarmkanalen eller saliv. Frisättnin-gen av läkemedlet begränsas av hastigheten av vattenpenetra-tionen inuti och diffusionen av läkemedlet ut genom den bil-dade gelen (Bamba et ai. Int.J.Pharm. (1979), 2, sid 307). Erosion av gelstrukturen är ocksä en viktig frisättningsme-kanism för ett läkemedel frän systemet. Polymererna, som används, mäste hydreras snabbt för att skydda tabletten frän snabbt sönderfall (Alderman 1984).
Läkemedel med mycket läg löslighet i vatten kan ha svärt att absorberas frän magtarmkanalen beroende pä ofullständig eller längsam upplösning. Det är säledes svärt att öka effek-tens längd genom en kontrollerad längsam upplösning av sä-dant läkemedel utan att minska biotillgängligheten (Bogen-toft C och Sjögren J, Towards Better Safety of Drugs and Pharmaceutical Products, Editor D.D. Breimer, 1980 Else-vier/North Holland Biomedical Press).
β-adrenoreceptorantagonisterna blockerar den adrenerga sti-muleringen av hjärtat och minskar pä sä sätt syrebehovet för hjärtvävnaden. Detta förklarar antagligen deras goda effekt vid angina pectoris och hjärtskyddande verkan vid myokardial infarkt. Dessutom normaliserar β-adrenoreceptorantagonisterna bloctrycket hos ett stort antal patienter med arteriell hypertension, vilket förmodligen beror pä en ytterligare verkan pä kontrollen av det perifera motständ tili blodflö-det. För patienter, som behandlas med β-adrenoreceptoranta-gonister för kardiovaskulära störningar är det fördelaktigt att ha en konstant koncentration av det administrerade läkemedlet i blodet. Vid dosering en gäng per dag har β-adreno-receptorantagonisten metoprolol införlivats i en beredning med kontrollerad frisättning av den olösliga matristypen (t.ex. Durules®). Frisättningen av läkemedlet frän matris-
Il : 21 92903 tabletterna är emellertid inte tillfredsställande eftersom ca 50 % av dosen frisätts inom nägra fd timmar efter admi-nistrering. För ett läkemedel, som metoprolol med en jämfö-relsevis kort halveringstid krävs en langsammare frisdtt-ningshastighet för att en jämn plasmakoncentration under 24 timmar skall erhallas. En konstant frisättning av metoprolol under 20-24 timmar skulle vara att föredra. En beredning av metoprolol med sadana egenskaper beskrivs i EP-A-220 143.
Det har visat sig att en kombination av en β-adrenoreceptor-antagonist och en kärlvidgande dihydropyridin är fördelaktig för mänga patienter med hypertension, eftersom de tvä ämnena har synergistisk effekt (Hansson BG et al, Drugs 1985:29 (supplement 2); sid. 131-135, Eggerston R och Hansson L,
Eur. J. Clin. Pharmacol, 1982:21; sid. 389-390). Förutom den synergistiska effekten ger en samadministrering fördelar pd grund av en minskning av oönskade reflektoriska motverkande aktiviteter som vartdera läkemedlet uppvisar, när det admi-nistreras ensamt (Dean S och Kendall M J Eur. J. Clin. Pharmacol 1983:24; sid. 1-5).
Fasta beredningsformer med omedelbar frisättning av den fas-ta kombinationen av ett dihydropyridinderivat och β-adreno-receptorantagonist med förbättrad biotillgänglighet beskrivs i EP-A-163984.
En fast kombination av de tvd ldkemedlen i en beredning, som ger reproducerbar och jdmn plasmakoncentration av bada ldkemedlen under doseringsintervallet vid administrering en gang per dag, har emellertid inte värit tillgdnglig. Den stora skillnaden i fysikaliskt kemiska egenskaper mellan de tva : ldkemedlen gör det synnerligen svdrt att erhalla en lampiig beredning baserad pd konventionella system med kontrollerad frisättning. En beredning med kontrollerad frisättning av de tva ldkemedlen skulle förbättra terapin genom administrering med längre intervall. Förbättrad fördragbarhet hos pätien-terna (jämför Hayes R.B. et al. Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, sid. 125-130) kan erhdllas med beredningar med kontrol- 22 92903 lerad frisättning. Trots att det har funnits ett behov av en beredning med kontrollerad frisättning, vilket yttrat sig sä langt tillbaka som 1977, för administrering en gang per dag av de tvä läkemedlen, har en sadan beredning inte värit tillgänglig förrän uppfinnarna utvecklade beredningen som beskrivs i den följande texten.
Ändamälet med föreliggande uppfinning är att tillhandahalla ett förfarande för framställning av en beredning som ger hög och reproducerbar absorptionsnivä och ocksä jämn plasmakon-centration under 24 timmar vid administrering en gäng per dag av bade ett i vatten svdrlösligt kalciumkanalblockerande ämne av dihydropyridintyp, t.ex. felodipin eller nifedipin, och en β-adrenoreceptorantagonist, nämligen ett metoprolol-salt. Eftersom en konventionell beredning med kontrollerad frisättning inte kan ge de önskade frisättningsegenskaperna av de tvä läkemedlen samtidigt har det värit nödvändigt att utveckla en ny typ av beredningar med kontrollerad frisättning, vilken utnyttjar mer än en mekanism för att kontrolle-ra frisättningen av de aktiva ämnena. De tvä läkemedlen är pä grund av detta införlivade i en produkt som utnyttjar tvä separata mekanismer för att kontrollera frisättningen av de tvä aktiva ämnena nämligen en för den dihydropyridindelen och en för β-adrenoreceptorantagonistdelen.
: Uppfinningens väsentliga kännetecken anförs i de vidstäende patentkraven.
Dihydropyridiner, som är lämpliga för förfarandet för framställning av beredningen med en kontrollerad frisättning en-ligt uppfinningen, är föreningar som kännetecknas av sin lä-;; ga löslighet. Uppfinningen är särskilt fördelaktig för före ningar med en löslighet av mindre än 0,1 % per viktenhet i vatten och som är solubiliserbara i en vald solubiliserare eller i en kombination av solubiliserare och vatten. Exempel pä läkemedel lämpliga enligt uppfinningen är nägra substitu-erade dihydropyridiner, säsom difedipin och felodipin. Felodipin är 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5- 23 92903 pyridindikarboxylsyraetylmetylester. Nifedipin är 1,4-dihydro -2 ,6-dimetyl-4 -(2-nitrofenyl)- 3,5-pyridinkarboxylsyradi-metylester. Andra exempel är nimodipin, nisoldipin och nit-rendipin.
Dihydropyridin kombineras med ett hydrofilt svällande ämne, t.ex. hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC). Av denna blandning framställs fasta dosformer, säsom tabletter och kapslar. När en sadan beredning kommer i kontakt med vatten bildar den en svällande gelmatris, varifrän läkemedlet längsamt frisätts.
Bland oiikä hydrofila material som testats, är HPMC ett lämpligt gelformande material. Andra lämpliga exempel pä hydrofila substanser är guargummi, xantangummi, karboximety-len och olika cellulosamaterial t.ex. natriumkarboximetyl-cellulosa och hydroxipropylcellulosa.
Det är föredraget att huvudsakligen använda HPMC, som har ett hydroxipropoxiinnehäll av 4-12 viktprocent, särskilt omkring 8,5 viktprocent och en viskositet lägre än 100 cps.
HPMC med högre viskositet kan tillsättas för att erhälla optimal frisättning av läkemedlet. Viskositeten mäts med en standardiserad metod beskriven t.ex. i United States Pharmacopoeia XXI, 1985, sidan 672.
Dihydropyridinen blandas företrädesvis med en solubiliserare innan den införlivas i matrisen. Solubiliseraren tilläter utspädning med vatten eller magsaft utan att det upplösta läkemedlet utfaller i nägon större utsträckning. Valet av solubiliserare är kritiskt. Med nägra vanligen använda solubiliserare eller kombinerade lösningsmedel kan utspädning orsaka utfällning av läkemedlet. Blandningen av dihydropyridinen och solubiliseraren införlivas i en hydrofil gelmatris, som ger förlängd och kontrollerad frisättning av läkemedlet .
De solubiliserare som är lämpliga för kontrollerad frisättning av dihydropyridin enligt uppfinningen är icke joniska 92905 24 ytaktiva ämnen, särskilt sadana innehällande polyetylengly-koler som estrar eller etrar. De väljs företrädesvis bland polyetoxilerade fettsyror, hydroxilerade fettsyror och fett-alkoholer. Det är särskilt föredraget att väljä solubili-seraren frän gruppen polyetoxilerad ricinolja, polyetoxile-rad hydrogenerad ricinolja, polyetoxilerade fettsyror frän ricinolja eller polyetoxilerade fettsyror frän hydrogenerad ricinolja. Särskilt föredragna solubiliserare är estrar av hydrogenerade ricinoljafettsyror med oxietylerad glycerin, t.ex. polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja. Kommersiellt till-gängliga solubiliserare, som kan vändas är kända under hal-delsnamnen Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 sterate, Emerest 2675 och Lipal 395.
I beredningen enligt uppfinningen är proportionerna mellan solubiliseraren och dihydropyridinen 10:1 eller lägre företrädesvis 6:1 eller lägre.
Det β-adrenoreceptorblockerande ämnet införlivas i gelsyste-met som beskrivs ovan i form av dragerande korn av det akti-va ämnet som har kontrollerad frisättning av det β-adrenoreceptorblockerande ämnet metoprolol under ätminstone 15 tim-mar. Detta uppnäs genom att man framställer ett stort antal av smä, företrädesvis kompakta partiklar som alla innehäller ett metoprololsalt som den huvudsakliga lösliga ingrediensen : och är dragerade med en vattenolöslig polymermembran. Det föredragna överdraget innehäller icke protolyserbara derivat av cellulosagrupper som den huvudsakliga beständsdelen.
De smä partiklarna, korn, som innehäller metoprolol har en storlek av 0,25-2 mm, företrädesvis 0,35-1,0 mm. Kornen kan “ bestä av metoprolol enbart eller i blandning med olösliga tillsatsämnen eller utgöras av olösliga kärnor täckta med metoprolol.
Metoprolol i beredningen är i form av racematet eller en av enantiomererna, företrädesvis S-isomeren. Lämpliga lösliga salter av metoprolol har en löslighet av mindre än 600 mg/ml 25 92903 i vatten vid 25°C, företrädesvis 30-600 mg/ml i vatten vid 25°C. Exempel pa lämpliga salter är salter bildade av or-ganiska karboxylsyror, företrädesvis av lag molekylvikt. Särskilt föredragna är succinatet, fumaratet eller bensoatet av racemisk metoprolol och bensoatet eller sorbatet av S-enantiomeren av metoprolol.
Exempel pä lämpliga polymera material för dragering av kor-nen är lösliga eller olösliga derivat av cellulosa utan pro-tolyserbara grupper eller alkyl-hartser säsom Eudragit RL® eller Eudragit RS®, ensamma eller blandade. Särskilt före-dragen är etylcellulosa blandad med hydroxipropylmetylcellulosa eller hydroxipropylcellulosa.
De belagda kornen innehällande metoprolol som beskrivits ovan och som enligt föreliggande uppfinning införlivas i gelsystemet innehällande ett dihydropyridin finns tidigare beskrivna i EP-A-220143. I EP-A-220143 beskrivs det ocksä att dragerade korn är ett lämpligt sätt att framställa en längverkande beredning av metoprolol.
Den slutgiltiga beredningen är företrädesvis i form av en tablett, som i en gelbildande matris innehäller bäde dihy-dropyridinen och metoprololkornen. Metoprololkornen utgör 10-60 viktprocent och det gelbildande ämnet utgör 20-80 *: viktprocent av beredningen. De tekniska egenskaperna av det beskrivna systemet för kontrollerad frisättning är utmärkta och gör det mycket lämpligt för produktion i stor skala. Det är särskilt föredraget att filmdragera tabletterna för att förbättra utseendet och stabiliteten.
In vivo är graden av absorption av läkemedlet bäde hög och reproducerbar. Koncentrationen av läkemedlet i plasma och effekten under tiden styrs av hastigheten av frisättningen av läkemedlet frän systemet. Frisättningen av dihydropyridi-nen bestäms av egenskaperna av de gelformande ämnena och kan förlängas till perioder upp tili 24 timmar. Frisättningshas-tigheten kan lätt ändras för att passa vissa dihydropyridi- 26 92903 ner genom användandet av olika typer och mängder av gelbil-dande airmen med varierande egenskaper t.ex. viskositet och gelstyrka. Metoprolols frisättningshastighet frän metopro-lolkornen styrs huvudsakligen av kompositionen och tjockle-ken pä polymermembranen. Frisättningen av metoprolol är i allmänhet förlängd till upp till 16-24 timmar.
Genom att noggrant väljä fyllmedel och bindemedel och även gelbildande ämnen kan beredningen tillverkas i en kommer-siellt godtagbar form, t.ex. en tablett som visar oväntad god absorption av de bäda aktiva ämnena och ocksä en förlängd verkningstid.
I exemplen nedan innehäller beredningarna enligt föreliggan-de uppfinning 10-20 mg dihydropyridin och 95 mg metoprolol-succinat. Beroende pä den dihydropyridin som används och det tillständ som skall behandlas är emellertid mängderna i allmänhet mellan 2,5 mg och 80 mg för dihydropyridinen och mel-lan 40 och 200 mg för metoprololracematet i form av succi-natsaltet. När S-enantiomeren av metoprolol som sorbatsaltet införlivas är motsvarande mängder mellan 25 och 120 mg. Med andra metoprololsalter skiljer sig halterna i förhällande tili saltets molekylvikt.
Exempel l s a
Felodipin 10
Polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja 25
Polyvidon K90 24
Hydroxipropylmetylcellulosa 230 ·*; Aluminiums il ikä t 94
Laktos 56
Mikrokristallin cellulosa 6
Metoprololsuccinat 95
Si02 24
Etylcellulosa 32
Hydroxipropylmetylcellulosa 8 li 27 92903
Beredningen enligt exempel 1 formades till en tablett inne-hällande 10 mg felodipin och 95 mg metoprololsuccinat per tablett. Tabletterna framställdes pä följande sätt: I. Felodipin upplöstes i Polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja och den erhallna lösningen blandades omsorgsfullt med bärar-materialen, HPMC, Polyvidon K90, aluminiumsi1ikat, laktos och mikrokristallin cellulosa. Blandningen granulerades med etanol och torkades.
II. Metoprolol sprayades pä kärnor av kiseldioxid för att bilda korn med en diameter av 0,5 mm. Kornen dragerades med en polymerfilm genom att man sprayade en lösning av etylcel-lulosa och HPMC i metylenklorid och isopropanol pi kornen i en fluidiserad bädd.
I och II blandades, ett glidmedel tillsattes och tabletter gjordes genom kompression i en tablettmaskin.
Frisittningen av bide felodipin och metoprolol fran tablet-ten anges i tabell 1.
Tabell 1
Kumulativ frisättning in vitro av felodipin och metoprolol i *: en fosfatbuffert med pH 6,5 innehillande 1 % natriumdodekyl- fosfat.
Metod: USP frisättningsapparat nr. 2, 50 rpm.
Procent frisatt under tiden (h) 0 2_4_§_12 16 20 felodipin 0 14 32 64 88 96 98 metoprolol 0 5 16 39 65 86 95
Exempel 2 28 92903 a
Nifedipin 20
Myrj 51 50
Hydroxipropylmetylcellulosa 200
Xantanguinmi 15
Guar guniini 15
Karboxipolymetylen 4
Aluminiumsilikat 100
Metoprololsuccinat 95
Si02 24
Etylcellulosa 23
Beredningen enligt exempel 2 formades till en tablett inne-hallande 20 mg nifedipin och 95 mg metoprololsuccinat. Tab-letterna framställdes pa följande sätt: I. Nifedipin upplöstes i Myrj 51 och den erhdllna lösningen blandades omsorgsfullt med bärarmaterialen, HPMC, xantangum-mi, guargummi, karboximetylen och aluminiumsilikat. Bland-ningen granulerades med etanol och torkades.
II. Metoprolol sprayades pä kärnor av kiseldioxid for att bilda korn med en diameter av 0,5 mm och dragerades med en polymerfilm innehallande etylcellulosa säsom beskrivits i : ; exempel 1.
I och II blandades, ett glidmedel tillsattes och tabletter pressades i en tablettmaskin.
Frisättningen in vitro av bdde nifedipin och metoprolol frdn ;· tabletten var förlängd, jämför tabell 2.
Tabell 2
Kumulativ frisättning in vitro av nifedipin och metoprolol i en fosfatbuffert med pH 6,5 innehdllande 1 % natriumdodekyl-sulfat.
29 92903
Metod: USP frisättningsapparat no. 2, 100 rpm.
Procent frisatt under tiden (h) 0 2 4 8_12 16 20 nifedipin 0 12 26 44 72 90 98 metoprolol 0 6 16 34 50 62 75 För närvarande anses bäde exempel 1 och exempel 2 vara lika bra sätt att utföra uppfinningen.
Följande referensexempel beskriver olika beredningar använda vid de biofarmaceutiska studierna. Referensexempel A illust-rerar vanliga tabletter. Referensexempel B illustrerar en beredning, vari metoprolol har införlivats i en formulering som är särskilt lämplig för dihydropyridiner och referensexempel C illustrerar en beredning, vari felodipin har införlivats i en pelletberedning med kontrollerad frisättning.
Referensexempel A
Felodipin 10 mg konventionella tabletter och metoprolol 100 mg konventionella tabletter (100 mg metoprololtartrat mots-varar 95 mg metoprololsuccinat).
• Referensexempel B
a
Metoprololsuccinat 95
Polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja 25
Hydroxipropylmetylcellulosa 230 t
Aluminiumsilikät 94
Beredningen enligt referensexempel B formades tili hydrofila matristabletter innehällande 95 mg metoprololsuccinat per tablett. Tabletterna framställdes pa följande sätt: 30 92903
Metoprolol blandades med Polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja och blandades sedan omsorgsfullt med bärarmaterialen, HPMC och aluminiumsilikat. Blandningen granulerades med etanol och torkades. Ett glidmedel tillsattes och tabletterna pres-sades i en tablettmaskin.
Frisättningshastigheten in vitro frän denna tablett visas i tabell 3.
Tabell 3
Kumulativ frisättning in vitro av metoprolol i en fosfatbuf-fert pH 6,8.
Metod: USP frisattningsapparat no. 2, 50 rpm.
Procent frisatt under tiden (h) 0 1 4 8 12 20 0 23 59 86 99 100
Referensexempel C
a
Felodipin 66
Metylcellulosa 13
Mannitol 870
Polyvinylpyrrolidon 30
Mikrokristallin cellulosa 40
Etylcellulosa 34
Polyetylenglykol 41,8 » • · • Beredningen enligt referensexempel C formades till kapslar med kontrollerad frisättning innehällande 10 mg felodipin per kapsel. Kapslarna framställdes pä följande sätt:
Felodipin mikroniserades och blandades omsorgsfullt med bä-raren, mannitol, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon och cellulosa. Blandningen fuktades med vatten och sfäronisera- ft 31 92903 des. De erhällna granulerna torkades och siktades, fraktio-nen 0,71-1,12 användes. Fraktionen dragerades med etylcellu-losa och polyetylenglykol upplöst i en bladning av metylen-klorid och isopropylalkohol. De dragerade granulerna fylldes i kapslar av härdgelatin. In vitro var frisättningen av fe-lodipin frän granulerna liknande den hos tabietten i exempel l.
Biofarmaceutiska studier
Beredningen med förlängd frisättning (ER) enligt exempel 1 gavs som en enda dos tili 12 friska personer. I fig. 1 och 2 visas de genomsnittliga plasmakurvorna som den fasta bered-ningstabletten (ER) innehällande felodipin och metoprolol producerade. Den erhallna koncentrationen av bäda läkemedlen i plasma resulterar i en jämn effekt under 24 timmar vid kontinuerlig terapi.
I fig. 1 och 2 är ocksä de genomsnittliga koncentrationerna av felodipin och metoprolol i plasma efter administrering av en enda dos av de konventionella tabletterna, referensexem-pel A, jämförda med dem efter administrering av beredningen i exempel 1. Den konventionella metoprololtabletten gavs tili 10 frivilliga och den konventionella felodipintabletten tili 12 frivilliga.
Pelletten i referensexempel C gavs tili 6 friska frivilliga som en enda dos. Plasmaprov togs efter en 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 och 10 timmar. I inget av proven kunde nagot felodipin upptäckas.
.. Diskussion
Beredningen enligt uppfinningen ger en i huvudsak konstant och förlängd frisättning av bäde felodipin och metoprolol in vitro, tabell 1. Motsvarande in vivo data visar att produk-ten ocksä ger en kontrollerad och jämn koncentration av bäda läkemedlen i plasma, figur 1 och figur 2.
32 92903 Fördelen med beredningen enligt uppfinningen är tydlig när man jämför de nämnda in vivo data med data efter administre-ring av konventionella tabletter, figur 1 och 2. Med konven-tionella tabletter är koncentrationen av läkemedlet i plasma mycket läg 24 timmar efter administreringen och som en kon-sekvens därav kan liten eller ingen effekt förutses.
Ocksä den fasta beredningen av difedipin och metoprolol i en beredning enligt uppfinningen ger den önskade förlängda fri-sättningen av bäda läkemedlen, jämför tabell 2.
Säsom demonstrerats av den snabba in vitro frisättningen av metoprolol frän doseringsformen i referensexempel B, jämför tabell 3, är det inte möjligt att erhälla den önskade fri-sättningsprofilen under 20 timmar genom att bara införliva ett metoprololsalt i den hydrofila svällande matrisen som används för dihydropyridindelen av uppfinningen.
Pä samma sätt har det inte värit möjligt att erhälla accep-tabla dihydropyridinplasmaniväer av en produkt där läkemedlet utan solubiliserare införlivas i dragerade korn. En in vivo studie av friska personer med beredningen enligt refe-rensexempel C gav inga mätbara niväer av felodipin i plasma, jämför ovan.
. ·. För att minska förändringarna i plasmaniväer och tilläta dosering en gäng per dag av ett dihydropyridinderivat och metoprolol krävs en förlängd frisättning av bäda läkemedlen. Detta kan inte uppnäs genom användandet av en enda sorts system för kontrollerad frisättning enligt tidigare känd litteratur. Föreliggande uppfinning använder säledes tvä i' separata typer av system för kontrollerad frisättning som har införlivats i en unik och ny doseringsform, vilken ger bade en hög grad och kontrollerad hastighet av absorptionen av bäda läkemedlen.
Claims (11)
- 33 9 2 9 0 3
- 1. Menetelmä pitkävaikutteisen valmisteen valmistamiseksi, jota annetaan kerran vuorokaudessa ja joka sisältää yhdistelmänä metoprololia ja heikosti veteen liukenevaa, kalsiumin virtausta estävää dihydropyridiinityyppistä salpaajaa, jonka liukoisuus on alle 0,1 paino-% vedessä, tunnettu siitä, että metoprololi on valmisteessa pieninä helminä, jotka sisältävät pääasiallisena liukoisena komponenttina metopro-lolin suolaa ja jotka on ruiskupäällystetty veteen liukenemattomalla polymeerisellä kalvolla, ja että dihydropyridiini on dispergoitu ionoitumattomaan liuotusaineeseen, minkä jälkeen sekä dihydropyridiini että helmet on sisällytetty matriisiin, joka muodostaa turvonneen geelin joutuessaan kosketukseen veden kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ionoitumaton liuotusaine valitaan ryhmästä, joka käsittää polyetoksyloidun risiiniöljyn, polyetoksyloidun hydratun risiiniöljyn, risiiniöljyn polyetoksyloidun rasvahapon ja hydratun risiiniöljyn polyetoksyloidun rasvahapon.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ionoitumaton liuotusaine on hydratun risiiniöljyn rasvahappojen ja oksietyloidun glyseriinin välinen esteri. : 4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että dihydropyridiini on felodipiini.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dihydropyridiini on nifedipiini.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geelinmuodostusrunko sisältää hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololi on sukkinaattimuodossa. 92905
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dihydropyridiinimäärä on välillä 2,5-80 mg ja rase-maattimuodossa olevan metoprololisukkinaatin määrä on välillä 40-200 mg yksikköannosta kohden.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololi on S-enantiomeerin sorbaattina ja sen määrä vaihtelee välillä 25-120 mg yksikköannosta kohden.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololi on S-enantiomeerin sorbaatin tai bent-soaatin muodossa.
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenematon polymeerinen kalvo sisältää selluloosajohdannaisia, joissa ei ole protolysoituvia ryhmiä .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8703881 | 1987-10-08 | ||
| SE8703881A SE8703881D0 (sv) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | New pharmaceutical preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884636A0 FI884636A0 (fi) | 1988-10-07 |
| FI884636A FI884636A (fi) | 1989-04-09 |
| FI92903B FI92903B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92903C true FI92903C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=20369795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884636A FI92903C (fi) | 1987-10-08 | 1988-10-07 | Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4942040A (fi) |
| EP (1) | EP0311582B1 (fi) |
| JP (1) | JP2619936B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009411B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029935C (fi) |
| AT (1) | ATE84412T1 (fi) |
| AU (1) | AU615211B2 (fi) |
| CA (1) | CA1312286C (fi) |
| CY (1) | CY1896A (fi) |
| DE (1) | DE3877492T2 (fi) |
| DK (1) | DK175085B1 (fi) |
| ES (1) | ES2053815T3 (fi) |
| FI (1) | FI92903C (fi) |
| GR (1) | GR3006788T3 (fi) |
| HK (1) | HK6296A (fi) |
| HU (1) | HU210461A9 (fi) |
| IE (1) | IE63084B1 (fi) |
| IL (1) | IL87922A (fi) |
| IS (1) | IS1584B (fi) |
| MX (1) | MX169243B (fi) |
| MY (1) | MY104065A (fi) |
| NO (1) | NO177375C (fi) |
| NZ (1) | NZ226245A (fi) |
| PH (1) | PH25568A (fi) |
| PT (1) | PT88711B (fi) |
| SE (1) | SE8703881D0 (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
| CA2106494A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-19 | James W. Young | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| US5399359A (en) * | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| ATE209906T1 (de) * | 1994-04-25 | 2001-12-15 | Mendell Co Inc Edward | Trägerstoff zur verzögerten freisetzung |
| US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| JP3148256B2 (ja) | 1996-07-08 | 2001-03-19 | エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド | 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| CA2354057C (en) * | 1998-12-11 | 2009-02-10 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| KR100463496B1 (ko) | 1999-09-30 | 2005-01-06 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR101476574B1 (ko) | 1999-10-29 | 2014-12-24 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| HUP0300444A3 (en) * | 2000-04-11 | 2007-09-28 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers |
| US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| BR0115382A (pt) | 2000-10-30 | 2003-09-16 | Euro Celtique Sa | Formulações para liberação controlada de hidrocodona, método de produzir analgesia efetiva, processo de preparação de uma forma farmacêutica de um sólido oral de liberação controlada, liberação controlada da forma farmacêutica oral e uso da forma farmacêutica |
| DE60219478T2 (de) * | 2001-07-06 | 2008-01-03 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum |
| WO2003024428A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
| US20040009220A1 (en) * | 2001-12-31 | 2004-01-15 | Vinay Sharma | Rate-controlled beta blockers and process for forming same |
| EP1499295A4 (en) * | 2002-04-05 | 2006-04-05 | Penwest Pharmaceuticals Co | EXTENDED RELEASE METOPROLOL FORMULATIONS |
| US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| US20050267143A1 (en) * | 2002-05-15 | 2005-12-01 | Davis Paul J | Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof |
| US20080051428A1 (en) * | 2002-05-15 | 2008-02-28 | Davis Paul J | Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof |
| US7276514B2 (en) * | 2002-05-15 | 2007-10-02 | Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program | Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof |
| KR20030095600A (ko) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | 환인제약 주식회사 | 펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법 |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| US20070092573A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| PL2255791T3 (pl) * | 2009-04-03 | 2012-05-31 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Sa | Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca bursztynian metoprololu |
| US8927025B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-01-06 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms |
| MX2012013021A (es) * | 2010-05-11 | 2012-12-17 | Cima Labs Inc | Formulaciones resistentes a alcohol. |
| CA2846387C (en) * | 2011-08-26 | 2016-02-09 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| GB2512059B (en) * | 2013-03-18 | 2016-08-31 | Rolls Royce Plc | An independently moveable machine tool |
| CN113143877A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-07-23 | 苏州康恒研新药物技术有限公司 | 一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法 |
| CN114712319B (zh) * | 2022-03-25 | 2024-01-09 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种非洛地平盐酸普萘洛尔复方制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| CH532038A (de) * | 1970-05-25 | 1972-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten |
| US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
| US4123382A (en) * | 1973-05-25 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | Method of microencapsulation |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| US4016880A (en) * | 1976-03-04 | 1977-04-12 | Alza Corporation | Osmotically driven active agent dispenser |
| US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
| GB1542414A (en) * | 1976-08-19 | 1979-03-21 | Standard Telephones Cables Ltd | Arrangements for the controlled release of biologically active materials |
| DE2642032C2 (de) * | 1976-09-18 | 1987-04-30 | Rupprecht, Herbert, Prof. Dr., 8400 Regensburg | Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien und eine siliciumdioxidhaltige Zubereitung |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| SE426548B (sv) * | 1978-12-05 | 1983-01-31 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer |
| US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH655658B (fi) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US4439195A (en) * | 1980-10-14 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy |
| US4428883A (en) * | 1981-03-06 | 1984-01-31 | The University Of Kentucky Research Foundation | Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same |
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| GB2098867B (en) * | 1981-05-21 | 1984-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| JPS57209223A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production |
| US4369272A (en) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing polyolefin resin extended pigments comprising salt milling crude pigment with the resin |
| US4484921A (en) * | 1982-02-01 | 1984-11-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy utilizing osmotic delivery |
| US4649043A (en) * | 1982-03-22 | 1987-03-10 | Alza Corporation | Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract |
| US4642233A (en) * | 1982-03-22 | 1987-02-10 | Alza Corporation | Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills |
| US4434153A (en) * | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
| US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
| JPS58170712A (ja) * | 1982-03-31 | 1983-10-07 | Chiyoda Yakuhin Kk | インドメタシン徐放錠 |
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| DE3247118A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| GB2146531B (en) * | 1983-09-15 | 1987-04-29 | Stc Plc | Controlled release system |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| EP0153105B1 (en) * | 1984-02-10 | 1992-09-09 | Benzon Pharma A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
| DE3419131A1 (de) * | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2159715B (en) * | 1984-06-04 | 1988-05-05 | Sterwin Ag | Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
-
1987
- 1987-10-08 SE SE8703881A patent/SE8703881D0/xx unknown
-
1988
- 1988-09-16 AU AU22374/88A patent/AU615211B2/en not_active Expired
- 1988-09-20 NZ NZ226245A patent/NZ226245A/xx unknown
- 1988-09-22 DE DE8888850319T patent/DE3877492T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 ES ES88850319T patent/ES2053815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 EP EP88850319A patent/EP0311582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 AT AT88850319T patent/ATE84412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-27 NO NO884269A patent/NO177375C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-27 IE IE292188A patent/IE63084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 US US07/250,945 patent/US4942040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 PH PH37615A patent/PH25568A/en unknown
- 1988-10-05 IL IL87922A patent/IL87922A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-10-06 MY MYPI88001120A patent/MY104065A/en unknown
- 1988-10-06 DK DK198805586A patent/DK175085B1/da active
- 1988-10-06 MX MX013316A patent/MX169243B/es unknown
- 1988-10-06 IS IS3398A patent/IS1584B/is unknown
- 1988-10-07 JP JP63252209A patent/JP2619936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 FI FI884636A patent/FI92903C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 KR KR88013076A patent/KR960009411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 CA CA000579566A patent/CA1312286C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 PT PT88711A patent/PT88711B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-08 CN CN88109129A patent/CN1029935C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-14 GR GR930400002T patent/GR3006788T3/el unknown
-
1994
- 1994-12-15 HU HU94P/P00056P patent/HU210461A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-11 HK HK6296A patent/HK6296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 CY CY189696A patent/CY1896A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92903C (fi) | Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä | |
| FI91826B (fi) | Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan | |
| KR101774676B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
| HU197839B (en) | Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| HUE035013T2 (en) | Delayed oral dosage forms containing amorphous CDDO-Me | |
| NZ212390A (en) | Slow release pharmacological formulation with crystalline matrix as carrier | |
| EP0264989A1 (en) | Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| KR20050009983A (ko) | 트라마돌의 서방성 제제 | |
| CA2328102A1 (en) | New pharmaceutical formulation | |
| WO2000044355A1 (en) | Moxonidine salts | |
| SI8710407A (sl) | Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine | |
| MXPA01007814A (es) | Formulacion farmaceutica de libekracion prolongada independiente al ph |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |
|
| MA | Patent expired |