KR100463496B1 - 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 - Google Patents

고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용해도가 10g/l 이상인 치료 유효량의 약물; pH 개질제; 및 겔화제로 구성된 서방성 메트리스로 구성된 서방성 경구용 고형 제제로서, 여기서 겔화제는 헤테로다당류 검과 환경분비액에 노출됐을 때 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류 검으로 구성되며, 상기 제제를 인간 환자에게 경구 투약한 후에 상기 약물이 서방성을 제공하는 데 있다.

Description

고 가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템{Sustained release matrix systems for highly soluble drugs}
고 가용성 약물에 녹을 수 있는 소정의 서방성을 제공할 수 있는 서방성 제형을 가진 것과 관련된 비예상성(unpredictability)을 보상하기 위하여, 때로는 비-모달(bi-modal) 또는 다상 카이네틱(multi-phasic kinetics)등을 가진 바람직한 제형을 고려하기도 한다. 비모달 또는 다상 방출은 초기의 빠른 속도에 이어 제제가 소장의 윗부분을 통과할 때 더 느린 속도로 되고, 이때의 흡수는 최대가 된다. 또한 제제가 장의 끝부분을 통과할 때는 최종적으로 다른 더 빠른 속도가 되고, 이때의 흡수는 이전보다 더 낮아진다.
비모달 방출은 많은 이유에서 장점을 가지고 있는 바, 예를 들면, 비모달 방출은 빠른 활동의 개시로 인해(제형이 위에 도달했을 경우) 위장 부위에서의 약물의 흡수속도의 변화를 보상하는 역할을 하고, 비교적 빠른 방출 속도(예를 들면, 제형이 대장에 도달했을 경우)를 제공함으로써 느린 흡수를 보상해주는 역할을 하는 것 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
비모달 방출의 제형은 다수의 다른 방법으로 그 방법이 공지되어 왔다.
예를 들면, 국제 출원번호 WO/87/00044에서는 비모달 방출 특성을 가진 치료제형을 제시하고 있다. 여기에서는 고형의 약물제형에 있어서 치료의 활성 약물로 사용되는 수송 기본 물질에 대한 것으로서, 약물의 방출형상을 살펴보면, 초기에는 약물이 빠르게 방출되고 이어서 실제로는 일정시간 동안 일정한 속도로 방출되다가, 그후에는 이전의 일정한 방출속도보다 높아지는 특성을 가진 비모달 서방성 프로필(profile)을 가진 것을 특징으로 한다.
상기 발명에서 사용된 수송 기본 물질은 메톡시 함량 19∼30%, 하이드록시 프로폭시 함량 4∼12%, 점도 40∼19,000 cps , 평균 분자량 20,000∼140,000인 비모달 하이드록시메틸셀룰로즈 에테르로서, 여기서 기술한 시험방법과 일치하는 비모달 방출 형상을 보이고 있다. 비모달 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 총 제형의 5∼99중량%로 구성되어 있으며, 이는 활성 성분과 방출된 약물의 원하는 길이에 의존한다.
또한 A.C. Shah 등은 "경구용 약물 전달용 비모달 서방성 방출특성을 가진 겔-메트리스 시스템"("Gel-Matrix Systems Exhibiting Bimodal Controlled Release For Oral Drub Delivery"), Journal of Controlled Release, 9(1989), pp. 169∼175,에서 비모달 약물 방출 특성을 보이는 것으로 관찰된 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 에테르의 특정한 "형태(type)"에 대하여 한층 심화된 결과를 발표하였다. 그러나, 이 연구에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 에테르 고분자의 시리즈가 고분자-약물 메트리스 정제에 대해 비모달 방출특성과 비비모달(non-bimodal) 방출 특성을 동시에 보이고 있기 때문에, 그 결과는 적용되는 고분자(예를 들면, 제조방법, 이온 조성, 치환그룹의 분포의 변화 또는 분자량 비율 분포 등)에 따라 달라진다.
P. Giunchedi 등은 "'복합단위'의 친수성 메트리스로부터 케토프로펜 박동성흡수(Ketoprofen Pulsatile Absorption From 'Multiple Unit' Hydrophilic Matrices)", International Journal of Pharmaceutics, 77(1991), pp. 177∼181 에서, 동일한 조성을 가진 네 개의 친수성 메트리스로 구성된 다수의 단위 제형으로 구성된 케토프로펜(Ketoprofen)의 경구용 제형의 확대된 방출 특성에 대하여 제시하였다.
상기 조성은 각각 50mg의 약물을 함유한 것으로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(Methocel. RTM.)로 제조되었으며, 젤라틴 캡슐에 쌓여진 형태이다. 맥박의(Pulsatile) 플라즈마 레벨(복용후 2시간과 8시간에서의 2주기)이 관찰되었으며, 여기에서 실험실 내(in vitro) 실험 결과 매우 일정한 약물 방출을 보였다.
U. Conte 등은 "새로운 이부프로펜 파동성 경구용 제제의 방출(A New Ibuprofen Pulsed Release Oral Dosage Form)", Drug Development And Industrial Pharmacy, 15(14∼16), pp. 2583∼2596 (1989)에서는, 세 층으로 구성된 정제로부터 얻어진 파동성 방출 패턴을 제시하고 있다. 상기 세 층 중에서 두 층은 약물을 함유하고 있으며, 중간층은 약물층이 분리되는 것을 조절하는 역할을 하는 요소이다.
상기에서 사용된 조절요소에는 수팽윤성 고분자(하이드록시프로필메틸세룰로즈)의 혼합물을 사용하였으며, 정제의 외표면은 불침투성 고분자로 코팅하였다. 또한 초분해요소(소듐 스타치 글리콜레이트와 가교된 폴리비닐 피롤리돈)를 약물층에 포함하고 있다.
또한, K. A. Kahn 등은 "브루펜 지연제-이부프로펜 SR 메트리스 정제의 약제 양상과 생체 내 실험(Pharmaceutical aspects And In-Vivo Performance Of Brufen Retard-an Ibuprofen SR Matrix Tablet)", Proced. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18(1991), Controlled Release Society, Inc., 에서는 상기 비모달 방출 패턴을 보이는 이부프로펜(ibuprofen) 800 mg을 함유한 제형을 제시하고 있다. 여기서는 방출 지연제로서 잔탄 검(xanthan gum)을 함유하고 있다. 구성성분은 대략의 잔탄 검과 블렌드한 후, 압축하여 정제로 제조하였으며 필름으로 코팅하였다. 사용된 잔탄검의 양은 약물 방출 속도에 역비례 하였고, 정제당 필름코팅의 양 또는 약물의 입자 크기가 커지더라도, 약물의 방출 속도에는 크게 영향을 미치지 않는다.
또한 비록 잔탄 검의 입자 크기가 커져 현저한 분출(burst) 작용이 발생되더라도 코팅된 필름으로 인해 이 분출 작용을 극복할 수 있었다. 초기 약물의 빠른 방출은 겔층의 형성에 따른 변화와 관련된 것이라고 유추할 수 있으며, 여기서 겔의 입자가 더 클수록 응집된 메트리스를 형성하기 전에 더 천천히 벗겨진다.
또한 본 발명자의 미국특허 제 4,994,276, 5,128,143 및 5,135,757 (참고문헌에 의해 병합된), 에서는 상승작용을 할 수 있는 불균일분산된 다당류(예를들면, 로커스트 빈 검과 같은 헤테로다당류와 가교가능한 다당류 검과 조합된 잔탄 검과 같은 헤테로다당류)로 구성된 서방성 부형제(excipient)를 제시하고 있다.
즉, 상기 부형제는 약물 및 윤활 파우더의 첨가하는 등으로 직접 압축하거나, 종래의 습식 과립화(wet granulation) 또는 이 둘의 조합 등을 통하여 경구용 고형 약물의 형태로 가공하는 것이 가능하다. 여기에서, 제형으로부터 약물이 방출되는 것은 0차 또는 1차 메카니즘에 따라 진행된다.
또한 본 발명자의 미국특허 제 5,472,711 및 5,478,574 에서는 상기 언급된 부형제와 약제학적으로 수용가능한 계면활성제를 유효량 첨가함으로써, 실험실 내(in-vitro) 실험에서 치료 유효약물이 다상 또는 2상으로 서서히 방출이 가능한 제형을 제시하고 있다.
본 발명에서 사용된 고 가용성 약물의 한 예에는 딜티아젬(diltiazem)이 있는 바, 이는 칼슘 길항근 활성을 가진 벤조티아진 유도체이다. 딜티아젬은 고혈압과 협심증(angina) 등의 치료에 널리 사용되는 물질이다. 따라서, 수용가능한 방출 특성을 제공할 수 있는 서방성 딜티아젬의 제조방법에 대하여 많은 관심이 있어 왔다.
예를 들면, 미국특허 제 4,894,240과 5,364,620(Geoghegan 등)에서는 하루 1회 복용에 적합한 펠렛 형태의 딜티아젬 제형을 제시하였다. 이 제형은 유기산과 결합된 딜티아젬 코어와 불용성 다층 멤브레인으로 둘러싸인 구조로 되어 있다. 이 멤브레인은 투약시 24시간 동안 흡수될 수 있도록 조절된 속도로 상기 펠렛으로부터 딜티아젬을 방출시킨다.
서방성 딜티아젬 제형을 제조하는 종래의 다른 기술들이 발표되었는 바, 예를 들면, 미국특허 제 5,419,917(Chen 등)에서는 약제학적으로 효과적인 이온화된 화합물을 이용하여 하이드로젤로부터 딜티아젬의 방출속도를 조절할 수 있는 조성물을 발표하였다.
또한 본 발명에서 사용된 고 가용성 약물의 다른 예로는 옥시부티닌(oxybutynin)이 있다. 옥시부티닌은 매우 활동적인 조직인 방광 등의 비뇨기학 장애에 널리 사용되는 치료제이다. 본 발명자의 미국특허 제 5,399,359에서는 옥시부티닌 서방성 제형은 약제학적으로 유효량의 옥시부티닌을 겔링화제로 구성된 서방성 메트리스에 분산시킨 형태로서, 약제학적으로 수용가능한 유효량의 수용성 양이온 가교제는 제형이 위장의 분비액 및 불활성 희석액 등과 같은 환경적 분비액에 노출될 때 겔화제와 가교된다.
약제학 분야에서 서방성 제제가 갖는 장점은 일반적으로 잘 알려져 있다. 이러한 장점 중에는 비교적 장기간동안 약물의 혈중농도를 바람직한 수준으로 유지할 수 있기 때문에 종래 동일한 목적을 얻기 위하여 필요한 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물적응성을 높일 수 있다.
이러한 장점들은 다양한 방법으로 얻을 수 있는 바, 예를 들면, 서방성 방출 제제로 사용되어 온 다른 종류의 하이드로겔(Hydrogel)들로서, 이들중 일부는 합성되지만 대부분의 것들은 반(semi)-합성 또는 자연적인 것들을 사용하였다. 또한 몇몇 종류들은 합성된 것과 합성되지 않은 재료 모두로 구성되기도 한다. 그러나, 이 시스템의 몇몇은 특별한 공정과 제조 기구를 필요로 할 뿐만 아니라, 아울러 이들 시스템의 일부를 첨가함으로 인해 약물 전달이 변화받기 쉽다.
경구용 서방성 약물의 전달체계는 그 방출속도 및 방출형상이 생리적 필요성 및 시간 치료(chronotherapeutic)의 필요성에 상호 조화를 이룰 수 있도록 매우 이상적으로 적응할 수 있어야 한다.
비록 대부분의 약제 화합물들이 다른 복잡한 메카니즘을 통하여 약물이 방출된다 하더라도, 대부분의 경우에 있어서, 경구용 약물의 전달 시스템에서의 방출 속도는 0차, 1차, 2차, 모조(pseudo)-1차 등과 같은 방출의 메카니즘에 따라 분류되어 왔다.
1차 메카니즘에서의 반응속도는 단지 반응성 물질의 농도에만 의존하는 상황을 말한다.(따라서 반응물의 1 제곱승에 비례한다.) 이러한 메카니즘에서, 물질은 하나 또는 그 이상의 부산물로 직접 분해된다.
2차 메카니즘은 실험적으로 결정된 반응의 속도가 두 개의 반응물질 각각의 농도에 비례할 때 일어나거나, 하나의 반응물 농도의 2 제곱승에 비례한다.
모조-1차 반응은 2차 반응이 1차 메카니즘에 의해 지배되는 것으로 정의되는 바, 예를 들면, 하나의 반응물질의 양을 다른 물질과 비교하여 과량으로 조절하거나 일정한 농도로 유지하였을 경우에 생성되는 메카니즘이다. 이러한 상황에서, 반응속도는 조절된 물질에 의해 결정된다.
0차 메카니즘은 반응속도가 반응물질의 농도에 독립적인 경우로서(따라서 반응물질의 0 제곱승에 비례한다), 반응속도의 제한 요소들은 반응물질(예를 들면, 약물)의 농도보다 다른 것들, 예를 들면, 반응물질의 용해도 또는 약물 반응에서의 광의 강도 등에 의한 것이다.
그러나, 상술한 것처럼 많은 화학 반응은 0차, 1차, 2차 등과 같은 간단한 반응이 아니라, 두 개 혹은 그 이상의 반응의 조합으로 이루어진 것이 특징이다.
더욱이, 반응속도에 영향을 줄 수 있는 다른 인자들은 온도, pH, 음식 효과 변화, 이온과 이온 강도 의존성, 점도 의존성, 부식/침식 변화, 균일성 문제,유동(flow)과 중량의 균일성 문제, 수송능력과 기계적 강도의 문제, 가수화, 광화학적 분해, 구성물질들 간의 상호작용(예를 들면, 완충제(buffers), 방부제 등과 같은 제형 내의 다른 성분과 약물간의 상호작용), 낮은 유전상수(반대의 전하를 띈 이온들간의 반응일 경우)를 가진 용매의 농도 등을 들 수 있다.
비록 많은 서방성 제형이 다수 공지되어 있다 하더라도, 현재의 제형에서는 고 가용성 약물에 확실하게 녹을 수 있는 제형의 경우, 이들을 내포물로 하여 제조하는 것은 어렵다. 가용성 약물을 함유한 서방성 제형은 "투여 덤핑(dose dumping)" 하기 쉽다. 이런 현상은 활성 성분의 방출이 지연될 때 발생되지만, 방출이 시작되면 그 속도는 현저하게 높아지게 된다. 이렇게 가속된 방출 속도는 혈액의 플라즈마 요동과 관계된 것으로서, 치료효과를 감소시키거나 독성을 증가시키는 결과의 가능성도 배제할 수 없으며, 이러한 문제들은 서방성 제형이 풀어야 할 문제라고 할 수 있다.
더욱이, 어떤 특정한 서방성 제형이 고 가용성 약물에 녹을 수 있는 원하는 서방성을 제공할 수 있을지 쉽게 예상하는 것은 불가능하다. 이러한 약물을 섭취할 때의 원하는 생체적합성을 제공할 수 있는 서방성 제형을 얻기 위한 실험을 고려하여 수행하는 것은 꼭 필요한 것으로 알려져 왔다.
하기 도면은 본 발명의 실시예에 의거하여 나타낸 것으로서, 본 발명이 청구항에 포괄된 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1. 실시예 1과 2에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 2. 실시예 3과 4에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 3. 실시예 5와 6에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 4. 실시예 7과 8에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 5. 실시예 9와 10에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 6. 실시예 11과 12에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 7. 실시예 11과 12의 시간에 따른 방출 속도(%)의 그래프.
도 8. 실시예 13과 18에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 9. 실시예 19와 20에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 10. 실시예 21∼23에 대한 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
도 11. 비교 표준 물질(Cardizem CD 240mg)과 실시예 24의 시간에 따른 플라즈마 딜티아젬 농도(ng/ml) 그래프.
도 12. 비교 표준 물질(Cardizem CD 240mg)과 실시예 25의 시간에 따른 플라즈마 딜티아젬 농도(ng/ml) 그래프.
도 13. 실시예 26과 27의 용해도(시간에 따른 용해도 %) 그래프.
도 14. 비교 표준 물질(Ditropan XL)과 실시예 37의 용출(시간에 따른 용출된 %) 그래프.
본 발명의 목적은 고 가용성 치료 활성 약물(therapeutically active medicament)에 가용한 생체이용가능한 서방성 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 고 가용성 약물에 가용한 멀티상 또는 이중상 서방성을 제공하기 위한 제형을 제공하는 데에 있다.
그리고, 본 발명의 또 다른 목적은 고 가용성 치료 활성 약물에 가용한 생체 이용가능한 서방성 제제를 제조하는 방법을 제공하는 데에도 있다.
또한, 고 가용성 치료 활성 약물에 가용한 서방성 경구용 고형 제제의 제조에 사용되는 서방성 메트리스를 제공하는 데에도 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 약물과 결합할 때, 적합한 서방성 메트리스를 제공하며, 여기서 서방성 제형은 약 12시간 또는 24시간 동안 약물의 치료 유효한 혈중 농도를 제공하는 데도 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 통상적으로 유용한 카디젬(Cardizem) CD와 같은 서방성 제형과 비슷한 플라즈마 형상을 제공하는 딜티아젬 서방성 메트리스 제형을 제공하는 데도 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 통상적으로 유용한 디트로팬(Ditropan) XL과 같은 서방성 제형과 비슷한 플라즈마 형상을 제공하는 옥시부티닌(oxybutynin) 서방성 메트리스 제형을 제공하는 데도 그 목적이 있다.
상기 언급된 목적 및 다른 목적들은 본 발명의 효과에 의해 달성될 수 있으며, 본 발명은 pH 개질제를 겔화제로 구성된 제제 속으로 도입시킨 놀라운 발견을 했을 뿐만 아니라, 제제로부터 약물의 방출을 촉진시키며, 높은 생체이용가능성을 제공한다.
또한 본 발명의 한 실시예에서는, 용해도가 10g/l 이상인 치료유효량의 약물; pH 개질제; 및 겔화제로 이루어진 서방성 메트리스로 구성된 서방성 경구용 고형 제제로서, 여기서 겔화제는 헤테로다당류 검과 환경 분비액에 노출됐을 때 헤테로다당류 검과 가교가 가능한 호모다당류 검으로 구성된다. 바람직하기로는, 상기 제제에서 약물의 서방성은 적어도 약 12시간 동안, 더 바람직하기로는 적어도 약 24시간 동안 지속되는 것이다.
또한 본 발명의 한 실시예에서는, 제제로서 a)약물의 멀티상 방출을 제공할 수 있는 약제학적으로 수용가능한 계면활성제; b)단당류, 이당류, 폴리하이드릭 알콜 또는 이들의 혼합물로 구성된 것으로부터 선택된 불활성 희석액; c)겔화제의 수화를 지연시키기 위한 소수성 재료; 및/또는 d)서방성 제제가 환경 분비액에 노출될 때, 겔이 형성되는 것으로부터 방출 속도를 변화시키기에 적합하도록 약제학적으로 수용가능한 유효량의 이온화 가능한 젤 강도보강제로 구성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서의 제제의 형태는 알약, 즉 정제(tablet)이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, 겔화제에 대한 약물의 비는 바람직하기로는 약 10:1∼1:10이며, 더욱 더 바람직하기로는 약 5:1∼1:5이며, 가장 바람직하기로는 약 1.25∼2:1이다.
한편, 본 발명은 물에 대하여 높은 용해도를 가진 약물의 서방성 제제를 제공하는 방법과도 관련이 되는 바, 이는 헤테로다당류 검과 환경분비액에 노출될 때 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류로 구성된 겔화제로 구성된 메트리스; 임의의 이온화 가능한 겔 강도 보강제, 선택적으로 불활성 약제 희석액; 및 임의의 소수성 재료로 구성된다. 그 후, 고 가용성 약물에 가용한 pH 개질제 및 임의의 약제학적으로 수용가능한 계면활성제를 첨가하는 단계로 구성된다.
그 다음, 혼합 결과물을 정제 형태로 제조되는데, 그 결과물은 겔화제에 대한 약물의 비는 약 10:1∼1:10, 보다 바람직하기로는 약 5:1∼1:5, 가장 바람직하기로는 약 1.25:1∼2:1인 것이며, 이러한 겔 메트리스는 상기 정제가 환경 분비액에 노출될 때 형성되며, 여기서 정제는 치료유효량의 약물을 각각 포함한다. 결과적으로 상기 정제는 적어도 약 12시간 동안, 바람직하기로는 적어도 약 24시간 동안 치료 유효 혈중농도를 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 상기에서 기술한 바와 같은 경구용 고형 제제를 경구용으로환자에게 투여하는 치료방법과도 관련이 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서, 메트리스는 예비-과립화된 서방성 부형제로부터 제조될 수 있는 바, 상기 부형제는 약 10∼99 중량%의 겔화제, 약 0∼20 중량%의 이온화 가능한 겔 강도 보강제, 약 1∼89중량%의 불활성 약제 희석액 및 약 1∼20%의 소수성 재료로 구성된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서는, 메트리스와 불활성 희석액의 혼합물을 약물을 첨가하기 전에 과립 형태로 제조하는 것으로서, 여기서 불활성 희석액은 상기 혼합물을 분쇄시키지 않고도 메트리스의 수화 작용을 지연시키기에 충분한 양의 소수성 재료 용액 또는 분산액이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, 초기에는 약물의 일부를 부형제가 과립화되는 동안 주입시키고, 두 번째는 약물의 일부를 과립화 이외의 단계 혹은 과립화 단계 후에 주입시킨다. 이러한 실시예에 의하면, 약물이 초기에 빠르게 방출할 수 있는 장점이 있다.
또한 바람직한 실시예에서, 약물은 고 가용성, 즉 용해도가 100g/l 이상인 것을 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 약물은 칼슘 채널 차단제, 바람직하기로는 벤조티아진, 가장 바람직하기로는 딜티아젬 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 약물은 진경제(경련을 멈추는 약제), 바람직하기로는 옥시부티닌 또는 약물학적으로 수용가능한 이들의 염으로 구성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용되는 "서방성(sustained release)"이란 의미는 치료 활성약물(therapheutically active medicament)이 적어도 약 12∼24시간의 연장된 시간에 걸쳐 치료 유효한 약물혈중농도(그러나, 독성을 나타내는 농도이하로)를 유지할 수 있도록 조절된 속도로 방출되는 것을 뜻한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 "생체이용가능성(bioavailable)"이라는 의미는 치료 활성약물이 서방성 방출 제제로부터 체내로 흡수되어 목표지점에서 약효를 나타내는 것으로서, 바람직하기로는 참고 물질(AUC의 비교 기준으로)의 80% 내인 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 "가용성(soluble)"이란 의미는 치료 활성약물이 리터당 약 10g 이상의 수용액에 대한 용해도(g/ℓ)를 갖는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 "고 용해성(highly soluble)"이란 의미는 치료 활성약물이 리터당 약 100g 이상의 수용액에 대한 용해도(g/ℓ)를 갖는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 "환경 분비액(environmental fluid)"이라는 의미는 가령, 예를 들면, 수용액, 또는 위장의 분비액(gastrointestinal fluid)을 포괄하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 "pH 개질제(pH modifying agent)"는 어떠한 물질에서약물의 이온화를 감소시킬 수 있는 불특정의 물질로서, 하이드로젤 메트리스로부터와 용액으로의 약물의 방출이 이루어진다.
본 발명에서 사용되는 "Cmax"는 본 발명과 따른 제제의 투여 후에 달성된 약물의 최대 플라즈마 농도를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "Tmax"는 제제의 투여로부터 약물의 Cmax의 시간까지 도달하는 데 경과된 시간을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "W50"은 Cmax 50% 높이에서의 플라즈마 농도 그래프의폭을 측정한 시간을 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 제제는 비-모달 카이네틱(kinetics)을 가지며, 따라서 제시된 제제에서는 다수의 Cmax, Tmax 및 W50을 가진다.
본 발명의 서방성 메트리스는 불균일분산된 부형제(본 발명자의 미국특허 제 4,994,276과 5,135,757에서 보고된 것처럼)로는, 상승작용을 나타낼 수 있는 헤테로- 및 호모- 다당류(polysaccaride)등 두 종류의 겔화제로 구성된다. 즉, 상기 검의 어느 것이나 단독으로 사용하는 것보다 빠른 수화 반응과 높은 점도를 나타낼 수 있도록 두 개 혹은 둘 이상의 다당류 검을 조합하므로 상승작용이 나타나므로, 결과적으로 생성된 겔은 생성이 빠르고 더 단단하게 된다.
본 발명에서 사용되는 "헤테로다당류(hetropolysaccharide)"는 두 종류 이상의 당을 함유한 수용성 다당류로서, 곁가지(branched) 또는 나선형(helical) 구조로 사슬이 치환되어 있으며, 우수한 수분 흡수 특성과 우수한 농화(thickening) 특성을 가지고 있다.
특히 우수한 헤테로다당류로는 분자량이 106이상인 고분자량의 잔탄 검 헤테로 다당류가 있다. 다른 우수한 헤테로다당류로는 디아실레이트된(deacylated) 잔탄 검, 카르복시메틸 에테르 및 프로필렌 글리콜 에스터와 같은 잔탄 검 유도체들이 있다.
본 발명에 사용되는 호모다당류 검은 만노스(mannose)와 갈락토스(galactose)가 주로 구성된 다당류인 갈락토만안(galactomannans)을 포함한 헤테로다당류와 가교가능한 것이다. 치환되지 않은 만노스 부분의 비율을 더 많이 함유한 갈락토만안은 헤테로다당류와의 상호작용이 더 좋은 것으로 보고되고 있다. 갈락토스에 대한 만노스의 비율을 높게 함유하고 있는 로커스트 빈 검(locust bean gum)은 구아(guar) 및 하이드록시프로필 구아와 같은 다른 갈락토만안과 비교했을 때 보다 바람직하다.
비록, 헤테로분산된 다당류 재료 내의 헤테로다당류 검의 첨가량이 10∼90중량% 혹은 그 이상일지라도 그 제형은 수용가능할 정도로 천천히 방출되므로, 본 발명의 서방성 제형의 서방성 특성은 호모다당류 재료에 대한 헤테로다당류의 비율이 약 1:1.5일 때 최적의 조건을 가진다.
수용액에 노출시킬 때 상승효과를 발휘하는 것으로 알려진 어떤 종류의 호모다당류 검의 조합으로도 본 발명에 부합되게 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용된 검의 조합시 존재하는 상승작용의 유형은 두 개의 균일한 또는 두 개의 불균일한 다당류 사이에서도 발생이 가능하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 수용가능한 겔화제는 종래에 잘 알려진 겔화제를 포함한다. 예를 들면, 알지네이트(alginates), 카라기난(carrageenan), 펙틴(pectin), 구아(guar) 검, 변성 녹말(modified starch),하이드록시프로필메틸셀룰로즈(hydroxyproprymethyl cellulose), 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose)와 같은 식물성 검 및 소듐 카르복시메틸세룰로즈(sodium carboxymethyl cellulose), 하이드록시프로필 세룰로즈(hydroxypropyl cellulose)와 같은 다른 세룰로즈 계통의 재료 등이 있는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 서방성 부형제의 불활성 희석액으로 바람직한 것으로는 단당류, 이당류 또는 폴리하이드릭 알콜 및/또는 이들의 어느 것과의 혼합물을 포함한 약제학적으로 수용가능한 당류(saccharide)를 첨가할 수 있다. 이에 적합한 불활성 약물 첨가제의 예로는, 자당(sucrose), 포도당(dextrose), 유당(lactose), 미세결정화된 셀룰로즈(microcrystalline cellulose), 과당(fructose), 자이리톨(xylitol), 소비톨(sorbitol), 전분(starches) 및 이들의 혼합물 등이 있다.
그러나, 유당, 포도당, 자당 및 이들의 혼합물 등과 같은 수용성 약제학적 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다. 불활성 희석액 또는 첨가제는 아래에 실시된 것처럼 예비-제조된 직접 압축한 희석액을 선택적으로 포함할 수 있다.
예를 들면, 습식 과립화 단계를 거치지 않고 서방성 부형제의 성분을 건식 혼합하는 것이 가능하다. 예를 들면, 습식 과립화 단계는 활성 성분을 서방성 부형제의 성분에 직접 투입시킬 때 사용되는 절차이다. 한편, 이 절차는 습식 과립화 단계를 고려하지 않는 경우에도 사용될 수 있는 방법이다.
만일 혼합물이 습식 과립화 단계를 거치지 않고 제조된다면, 최종 혼합물은 정제형태로 제조될 것이며, 이때 불활성 희석액의 전부 또는 일부를 예비-제조된 직접 압축된 희석액으로 구성하는 것이 바람직하다. 이러한 직접 압축한 희석액은 광범위한 분야에서 다양한 상업적인 재원을 얻을 수 있기 때문에 약제학 분야에서 널리 사용되고 있다.
이러한 예비-제조로 직접 압축된 부형제로는 Emcocel?(미세결정 셀룰로즈, N.F.), Emdex?(포도당, N.F.), Tab-Fine?(유당, 과당 및 포도당을 포함한 다수의 직접-압축한 당류) 등이 있으며, 이들 부형제는 펜웨스트 약제사(PenwestPharmaceutical Co., Patterson, New York)로부터 상업적으로 이용가능한 것이다.
다른 종류의 직접 압축된 희석제로는 쉐필드 케미칼사(Sheffield Chemical, Union, N.J. 07083)의 무수 유당(Lactose N.F., 무수 직접 정제); 데구사(Degussa, D-600 Frankfurt(main) Germany) 의 Elcems?G-250(파우더 형태의 셀룰로즈, N.F.); 포어모스트사(Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913)의 Fast-Flo Lactose?(Lactose, N.F., 스프레이 건조된); 그레인 프로세싱사(Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761)의 Maltrin?(덩어리진 말트로덱스트린); 로퀘트사(Roquet Corp., 645 5th Ave., New York, Ny 10022)의 Neosorb 60?(소비톨, N.F.,직접-압축), 인그레이디언트 테크놀로지사(Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110)의 Nu-Tab?(압축가능한 당, N.F.); 지에이에프사(GAF Corp., New York, NY 10020)의 Polyplasdone XL?(Crospovidone, N.F., 가교된 폴리비닐피롤리돈); 제너리켐사(Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424)의 Primojel?(Sodium starch glycolate, N.F., 카르복시메틸 전분); 펜웨스트 약제사(Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, N.Y. 10512)의 Solka Floc?(cellulose floc); 포어모스트사(Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913) 및 디엠브이사(DMV Corp., Vehgel, Holland)의 스프레이 건조된 lactose?N.F., 스프레이 건조); 및 컬러콘사(Colorcon, Inc., West Point, PA 19486)의 Sta-Rx 1500?(전분 1500)(Pregelatinized starch, N.F., 압축가능)을 포함한다.
일반적으로, 제형은 습식 과립화, 종래에 알려진 방법에 의한 스프레이 건조된 유당 또는 미리혼합된 직접 압축된 희석액에 의해 직접적으로 압축된 희석액으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 이러한 특별히 처리된 불활성 희석액은 "직접 압축된" 불활성 희석액을 의미한다.
본 발명의 한 실시예에서, 서방성 부형제의 성분들을 예비-제조(pre-manufacture)할 수 있다. 그러나, 다른 실시예에서는 활성 약물을 부형제 성분에 첨가한 후, 이 혼합물을 녹여 과립화시켜 과립으로 제조한다. 최종적으로 계면활성제를 사용하여 상기 성분들의 혼합물에 직접 첨가할 수 있는 바, 여기서 계면활성제는 가용한 또는 분산가능한 딜티아젬(diltiazem) 또는 옥시부티닌(oxybutynin)으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명의 서방성 약물 부형제와 관련되어 사용되는 직접 압축된 불활성 희석액은 미국 특허 출원번호 08/370,576(1995년 1월 9일 출원, 제목 "Pharmaceutical excipient having improved compressibility", by J. Staniforth, B. Sherwood and E. Hunter, 참고문헌에 의해 그 설명을 병합한다)에서 발표된 것과 같이 미세결정화된 셀룰로즈까지 확대시킬 수 있다. 이 문헌에 기술된 미세결정화된 셀룰로즈는 펜웨스트 약제사의 "Prosolv"라는 상품명으로서 상업적으로 이용가능한 것이다.
약제학적으로 수용가능한 유효량의 계면활성제를 상기 언급된 부형제 성분에 첨가시키거나, 약물을 첨가할 때 동시에 첨가할 수 있는 바, 이로써 약물의 생체이용도를 증가시킬 수 있다. 이에 적합한 계면활성제로는 도쿠세이트 소듐(docusate sodium)으로서 고형 제제의 약 15 중량%까지 함유할 수 있다. 특히 바람직한 계면활성제로는 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate, SLS)로서 고형 제제의 약 15 중량%까지 함유할 수 있다.
또한 본 발명의 한 실시예에서는, 계면활성제를 물과 같은 적절한 용매에 녹인 후, 서방성 부형제 및 약물의 혼합물과 블렌드시키기 위하여 첨가할 수 있다. 이렇게 함으로써, 계면활성제가 부형제 입자를 젖게 하고, 약물 입자에서 용매가 증발될 때 이들 입자들이 뭉치지 않고 작은 입자들로 응결된다. 따라서 약물과 얻어진 계면활성제 입자는 부형제 내에서 작고 균일하게 분산될 수 있게 된다.
본 발명의 한 실시예에서는, 여기서 약물로는 딜티아젬 또는 옥시부티닌을 사용하였고, 계면활성제는 최종 생성물의 약 1∼5중량%, 또는 약 1∼15중량%의 함량을 포함하지만, 계면활성제의 최고 함유량의 한계는 15%를 초과할 수 있다. 한편, 하나의 제한요소는 최종 생성물이 약제학적으로 수용가능한 제형으로 제공할 수 있어야 한다는 것이다. 예를 들면, 정제의 경우, 계면활성제의 최고 제한함유량은 약제학적으로 수용가능한 정제, 즉 약 1% 이하의 파단성(friability)과 6∼8kg의 강도를 가진 정제의 제조에 이해 결정되는 것을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제는 일반적으로 약제학적으로 수용가능한 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성(Amphipathic/Amphophilic) 계면활성제, 그리고 비이온성 계면활성제와 같은 계면활성제를 포함한다.
약제학적으로 수용가능한 적절한 음이온 계면활성제는 1가 알킬 카르복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, N-아실 살코시네이트, 다가 알킬 카보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩타이드 축합물, 황산 에스터, 알킬 설페이트(소듐 라우릴 설페이트(SLS) 포함), 에톡실레이티드 알킬 설페이트, 에스터 결합된 설포네이트(도쿠세이트 소듐 또는 디옥틸 소듐 석시네이트(DSS)를 포함), 알파 올레핀 설포네이트 및 포스페이티드 에톡시레이티드 알콜 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 수용가능한 적절한 양이온 계면활성제로는 모노알킬 4차 암모늄 솔트, 디알킬 4차 암모늄 화합물, 아미도아민 및 아민이미드 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 수용가능한 적절한 양쪽성 계면활성제로는 N-치환된 알킬 아미드, N-알킬 베타인, 설포베타인 및 N-알킬 베타-아미노프로프리오네이트 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 함께 사용될 수 있는 약제학적으로 수용가능한 다른 계면활성제로는 에스터 또는 에테르로서 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 이들의 예로는, 폴리에톡시레이티드 캐스터(castor) 오일, 폴리에톡시레이티드 수화된 캐스터 오일, 캐스터 오일로부터 폴리에톡시레이티드 지방산 또는 수화된 캐스터 오일로부터 폴리에톡시레이티드 지방산 등이 있으며, 상업적으로 이용가능한 계면활성제는 상품명 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 및 PEG 3350으로 널리 알려진 것들을 사용할 수 있다.
메트리스로부터 약물을 방출하는 역할을 하는 pH 개질제(pH modifying agent)는 본 발명에서는 최종 제제의 약 1∼50 중량%; 약 1∼25 중량%, 약 1∼15 중량%; 또는 약 1∼10 중량%로 함유할 수 있다. 보다 바람직한 실시예에서는, pH개질제는 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 글루타산(glutaric acid) 또는 젖산(lactic acid) 등이 있다.
또한 본 발명과 관련하여 이온화 가능한 겔 강도 증진제를 선택적으로 사용할 수 있는 바, 예를 들면 1가 또는 다가의 금속 양이온을 들 수 있다. 바람직한 염으로는 무기염으로서, 다양한 알카리 금속 및/또는 알카리 토금속 설페이트, 염화물(chloride), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 구연산(citrates), 초산염(acetate), 유산염(lactate) 등이 있다.
이온화 가능한 겔 강도 증진제의 특정한 예로는 칼슘 설페이트, 소듐클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플로라이드, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이드, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트 및 소듐 플로라이드가 있다.
또한 다가 금속 양이온을 사용할 수 있지만, 바람직한 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 2가를 가진 금속들이다. 특별히 바람직함 염은 칼슘 설페이트 및 소듐 클로라이드이다.
본 발명의 이온화 가능한 겔 강도증진제는 겔화제(예를 들면, 헤테로다당류 및 호모다당류 검)의 가교로 인해 겔강도를 증가시킬 수 있는 유효량을 첨가시킬 수 있다. 이온화 가능한 겔 강도증진제는 본 발명의 서방성 부형제에 포함되는 것으로서, 서방성 부형제의 약 1∼20중량%, 최종 제제의 약 0.5∼16중량%로 첨가될수 있다.
본 발명의 한 실시예에서의 서방성 메트리스는 헤테로다당류 검과 호모다당류 검으로 구성된 겔화제 10∼99중량%, 이온화 가능한 겔 강도 증진제 약 0∼20 중량%, 및 불활성 약제 희석액 1∼89중량%로 구성된 서방성 부형제로 구성된다.
또 다른 실시예에서의 서방성 부형제는 겔화제 약 10∼75%, 이온화 가능한 겔 강도 증진제 약 2∼15% , 및 불활성 희석액 약 30∼75%로 구성된다.
또 다른 실시예에서의 서방성 부형제는 겔화제 약 30∼75%, 이온화 가능한 겔 강도 증진제 5∼10%, 및 불활성 희석액 약 15∼65%로 구성된다.
본 발명(임의의 이온화 가능한 겔 강도 증진제가 있든지 또는 없든지)의 서방성 부형제는 친수성 메트리스를 분쇄시키지 않고도 검의 수화 작용을 지연시킬 수 있는 소수성 재료와 혼합하여 개질시키는 것도 가능하다. 이것은 본 발명에서 선택적으로 실시예에서 수행될 수 있으며, 약물을 혼합하기 전에 소수성 재료를 분산 또는 용액으로 만들어 서방성 부형제에 혼합하여 과립화하는 방법이다.
이때 사용되는 소수성 고분자로는 에틸세룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 다른 소수성 셀룰로즈 재료, 아크릴 또는 메타크릴산 에스터로부터 유도된 고분자 또는 공중합체, 아크릴 및 메타크릴 산 에스터의 공중합체, 제인(zein), 왁스, 셜랙(shellac), 가수화된 식물성 기름 및 이 분야에서 능숙한 기술자들에게 알려진 다른 약제학적으로 수용가능한 소수성 재료들로부터 선택하여 사용될 수 있다.
서방성 부형제로 첨가되는 소수성 재료의 첨가량은 제조된 친수성 메트리스가 환경분비액 등에 노출될 때, 이를 분쇄시키지 않고 검의 수화반응을 지연시킬수 있는 효과적인 것으로서, 본 발명의 한 바람직한 실시예에서의 소수성 재료는 약 1∼20 중량%를 서방성 부형제 내에 함유한다.
또한 소수성 재료의 용매로는 수용성 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물이어도 가능하다.
본 발명의 서방성 부형제의 실시예에는 예비-제조한 다음 고응력 믹서에서 약물과 함께 블렌드시키는 것도 가능하다.
특정의 바람직한 실시예에서는 약물은 순환기 질병 및 고혈압의 치료에 있어서, 치료 유효한 벤조티아진을 사용할 수 있으며, 특히 바람직한 디하이드로피리딘은 딜티아젬이다. 일반적으로 유용한 딜티아젬 제형은 약 30∼500mg의 일일 복용량을 함유하고 있으며, 바람직하기로는 약 120∼480mg을 함유하고 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에서의 제제는, 24시간 동안의 제형에서는 120mg, 180mg, 240mg의 딜티아젬 적량을 포함하며; 및 12시간 동안의 제형에서 60mg, 90mg, 120mg의 딜티아젬 적량을 포함하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 실시에에서의 약물로는 비뇨기학 장애의 치료에 널리 사용되는 옥시부티닌이다. 옥시부티닌의 유용한 제형으로는 일반적으로 일일복용량이 약 2.5∼50mg을 함유하는 것으로, 12시간 동안의 제형의 경우 2.5∼25mg으로 24시간 동안의 제형의 경우 약 5∼50mg을 함유한다. 본 발명의 한 바람직한 실시예에서는 옥시부티닌의 일일 복용량으로 24시간 제형에 있어서, 5mg, 10mg, 또는 15mg을 함유하고 있다.
한편, 일반적으로 약제 윤활제를 유효량 사용할 수 있는 바, 예를 들면 칼슘또는 마그네슘 비누(soap)를 정제와 같은 윤활제를 혼합물을 압축하기 이전에 경구용 고형 제제속으로 성분(약물 포함)의 혼합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
적합한 윤활제의 예로는 고형 제제의 약 0.5∼3중량%의 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있다. 특히 바람직한 윤활제로는 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 펜웨스트 약제사의 상품명인 Pruv?등이 있다.
본 발명의 서방성 부형제는 입자 크기 분포가 다른 범위에 걸쳐 균일한 포장특성을 가지고 있으며, 약물 및 윤활제 파우더를 첨가하여 직접 압축 또는 종래 습식 과립화하는 등의 방법을 이용하여 최종 제제(예를들면, 정제)로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 특별한 부형제 시스템의 물성 및 특성은 호모 및 헤테로다당류 조성물의 고분자 용해도, 유리전이온도 등의 각 성분의 특성뿐만 아니라 다른 호모- 및 헤테로다당류 간 및 용출 분비액-부형제 상호작용의 개질에 있어 불활성 당류 조성물과 호모 및 헤테로다당류 간의 상승작용에 의존한다.
불활성 희석액, 이온화 가능한 겔 강도 증진제를 함유한 또는 이를 함유하지 않거나, 및 소수성 고분자와 겔화제(예를 들면 잔탄 검 및 로커스트 빈 검과의 혼합물)와의 조합으로 소정의 활성약물, pH 개질제, 계면활성제 및 부형제를 함유한 임의의 윤활제와 단순히 블렌드가 필요한 제제는 서방성 정제를 조제하기 위하여 혼합물을 압축하기 전에 사용 준비된 서방성 부형제 생성물을 제공한다.
비록 이들이 부형제를 형성하기 위하여 자당, 과당, 포도당 등이 평이하게(즉, 결정성) 검과 과립화되거나 또는 덩어리져 있다 하더라도, 상기 부형제는 압축가능한 자당, 과당 또는 포도당 등의 가용성 부형제와 함께 물리적으로 혼합된 검으로 구성된다. 과립 형태일 경우에는 유동성 및 압축성을 최적화할 수 있는 사실 등을 포함한 몇 가지의 장점을 가지며; 정제화 될 수 있으며, 캡슐 내로 제조될 수 있으며, 펠렛을 형성하기 위하여 활성약물과 구형화 및 압출성형될 수도 있다.
본 발명에 부합되도록 제조된 약제학적 부형제는 수용가능한 부형제 생성물을 제조하기 위하여 어떠한 응집 기술(agglomeration technique)에 따라 제조해도 무방하다.
한편, 습식 과립화 기술에서는, 소정의 헤테로다당류 검, 호모다당류 검 및 불활성 희석액을 함께 섞은 다음, 물, 프로필렌 그리콜, 그리세롤, 알콜 또는 그밖의 유사한 것 등의 습윤제(moistening agent)를 첨가하여 습식의 덩어리를 제조한다. 그 다음, 습식의 덩어리를 건조시킨 건조된 덩어리를 종래의 장비로 제분하여 과립으로 제조하면, 사용 가능한 부형제 생성물을 제조할 수 있게 된다.
예비-제조된 서방성 부형제는 유동성이 자유롭고(free-flowing), 직접 압축가능한 것이 바람직하다. 따라서, 부형제에 치료 유효약물 및 임의의 윤활제(건조 과립)를 소정의 비율로 혼합시킨다. 선택적으로 부형제의 일부 또는 전부를 활성 성분과 습식 과립화한 다음 정제로 만들 수도 있다. 최종 생성물이 정제로 제조될 경우에는, 균일한 배치(batch)의 정제를 제조하기에 충분한 양의 완전 혼합물로 제조한 다음, 약 2000∼1600ibs/sq in 의 통상의 압축 압력에서 종래의 제조 스케일(scale)의 정제 기계에서 정제로 만든다. 그러나, 상기 혼합물을 위장 분비액에 노출 될 때, 이의 수화반응을 수반하는 데 어렵게 하는 정도로 압축해서는 안된다.
정제제조 방법과 같이 직접 압축하는 데 있어 한가지 제한요소는 정제입자의 크기이다. 만일, 유효량이 높으면, 약학 제제는 정확한 밀집 강도를 가진 적당한 크기의 정제를 얻기 위하여 다른 유효 부형제와 습식 과립화할 수도 있다. 일반적으로 습식 과립화 과정에서 필요한 충전재(filler)/바인더 또는 부형제의 양은 직접 압축하는 것보다 적게 되는데, 이는 습식 과립화 과정이 정제의 물리적 성질에 어느 정도까지는 기여하기 때문이다.
만일 약물이 딜티아젬일 경우, 원형 정제로 제조시 평균 정제 크기는 바람직하기로는 약 300∼750mg이고, 캡슐 모양의 정제일 경우 약 700∼1000mg이다.
본 발명에서 제조된 과립화된 부형제의 평균 입자 크기는 약 50∼400㎛ 및 약 185∼265㎛가 바람직하다. 과립의 입자크기는 편협하게 극단적일 필요는 없으나, 과립의 평균 입자 크기의 중요한 변수는 약제학적으로 수용가능한 정제를 형성한 직접 압축한 부형제의 제조를 가능케 하는 것이어야 한다.
본 발명에서 제조된 과립의 탭 및 벌크(bulk) 밀도는 일반적으로 약 0.3∼0.8g/ml의 사이이며, 평균밀도는 약 0.5∼0.7g/ml인 것이 바람직하다.
본 발명의 과립으로부터 제조된 정제의 최상의 결과에서는, 약 5∼20kg의 경도를 가지며, 과립의 평균 유동성은 약 25∼40 g/sec인 것이 바람직하다.
계기 회전 타정기기(instrumented rotary tablet machine)를 사용하여 충진된 정제는 불활성 다당류 요소에 대해 크게 독립적인 공정 강도 특성을 차지하는 것으로 알려져 있다. 비교적 큰 정제 표면을 주사전자현미경 사진으로 관찰한 결과, 정제의 표면과 절단면 모두에 있어서 넓은 범위에 걸쳐 조형의 압축 변형을 보이는 정성의(qualitative) 증거자료를 제공하고 있으며, 표면에 기공들이 있는 증거로 보아, 이 기공들을 통해 초기의 용매가 반입되고 용액의 반출이 발생된 것으로 보인다.
약물의 방출을 더 효과적으로 조절할 수 있는 제제를 제조하기 위하여 소수성 고분자로 코팅된 정제를 제조할 수 있다. 정제코팅에 포함되는 소수성 고분자로는 서방성 부형제를 과립화시킬 때 사용된 소수성 재료와 동일하거나 다른 재료일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는, 정제코팅을 부가적으로 또는 소수성 고분자 코팅 대신 장(enteric) 코팅 재료로도 구성될 수 있다. 적합한 장고분자의 예로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴 산 공중합체, 셜랙(shellac), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 호박산, 세룰로즈 아세테이트 트리메틸리테이트 및 이들 어느것과의 혼합물 등이 있다. 또한 상업적으로 유용한 적합한 장재료의 예로는 상품명이 EudragitTM인 재료가 있다.
또 다른 실시예에서는, 부가적으로 또는 상기 언급된 코팅 대신에 친수성 코팅한 제제를 나타내고 있다. 친수성 코팅에 사용되는 적합한 재료의 예로는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈(예를 들면, Colorcon 사로부터 상업적으로 유용한 상품명 Opadry?가 있다.)를 들 수 있다.
어떤 약제학적으로 수용가능한 방법에서 코팅은 이 분야의 기술자들에게는 널리 알려진 방법이다. 예를 들면, 한 실시예에서처럼, 코팅팬 또는 유동화 베드(bed)를 통해서 코팅을 하게 되며, 또 다른 예에서는, 약 60∼70℃에서 약 3시간 동안 코팅팬에서 코팅된 정제를 건조시킬 수 있다. 소수성 고분자 또는 장 코팅에 있어서의 용매는 유기용매, 수용성 용매 또는 이들 두 용매를 혼합하여 사용할 수 있으며, 유기용매로는 이소프로필 알코올, 에탄올 및 그 유사체를 물과 함께 또는 물 없이 사용할 수도 있다.
본 발명의 부가적인 실시예에서는, 본 발명에 부합되도록 정제를 제조하는 데 있어 지지체(support platform)를 적용할 수도 있다. 적합한 지지체로는 종래에 알려진 것들이 가능하며, 이들의 적합한 예로는 미국특허 제 4,839,177 등에 설명되어 있으며, 이 참고문헌으로 설명을 부합시킬 수 있다. 이 특허에서는, 수용액에 불용성인 고분자 재료로 구성된 지지체로 정제를 부분적으로 코팅하게 된다. 이 지지체는 치료유효 약물을 전달하는 동안 비침투 특성을 유지할 수 있도록 설계된 것이다. 또한 이 지지체를 정제표면의 일부에 압축 코팅하거나, 정제표면의 일부 또는 전부에 지지체로 구성된 고분자 재료를 이용하여 스프레이 코팅하거나 또는 고분자 재료 용액에 정제를 침지시키는 등의 방법으로 정제에 적용시킬 수 있다.
만일 압축을 가할 경우에는 지지체의 두게가 약 2mm가 적합하며, 스프레이 코팅 또는 침지-코팅할 경우에는 약 10㎛의 두께가 적합하다. 일반적으로, 본 발명의 실시예에서의 소수성 고분자 또는 장코팅은 정제일 경우에 적용되고, 코팅된 정제의 무게가 약 1∼20%, 어떤 실시예에서는 바람직하기로는 약 5∼10%로 증가된다.
본 발명의 소수성 코팅과 지지체로 유용한 재료로서는 아크릴 산(아크릴 산, 메타크릴 산 및 이들의 공중합체) 셀룰로즈 유도체 및 이들의(에틸세룰로즈와 같은) 유도체, 폴리비닐 알콜 등을 포함한다.
본 발명의 어떤 실시예에서, 정제코어(tablet core)는 소수성 또는 장용성 피막으로 코팅되어 있거나, 또는 정제코어(소수성 또는 장용성 피막으로 코팅되어 있지 않은)의 코팅된 바깥표면을 부가적으로 보호코팅하거나, 소수성 또는 장용성 피막물질로 기본코팅된 표면에 2차 코팅을 하는 등을 포함한 약물의 부가적인 투약을 포함한다. 이것은 치료유효제를 투약할 때 제제가 위장 분비액 등에 일차로 노출될 때, 유효약물의 치료학적으로 효과적인 혈중농도를 제공하기 위하여 필요하다. 코팅층을 포함한 약물을 장약시의 용량은 제제를 포함한 약물 전체 함량에 대하여 약 10∼40%로 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, 약물이 딜티아젬을 사용할 경우 최종 제형은 비-모달 또는 멀티-상 플라즈마 레벨을 제공한다.
또한 딜티아젬을 약물로 사용한 본 발명의 바람직한 실시예에서의 제형은 환자에게 제제를 경구 투여한 후 약 4∼10시간 내에 딜티아젬의 최대 플라즈마 농도(Tmax #1)에서 초기 시간을 제공한다.
본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서는, 최대 플라즈마 농도에서의 초기 시간은 경구 투약후 약 6∼8시간에서 발생된다.
또한 바람직한 실시예에서는, 초기 시간 Tmax(Cmax #1)에서의 딜티아젬의 최대 플라즈마 농도는 본 발명과 부합되는 경구용 서방성 제제에 있어서 딜티아젬의240mg 복용량당 약 50∼100ng/ml이다.
또한 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 서방성 딜티아젬 제형은 환자에게 경구용으로 제제를 투여한 후 약 10∼16시간 내에 두 번째 최대 플라즈마 농도(Cmax #2)가 발생되는 것을 관찰할 수 있다. 또한 어떤 실시예에서는, 경구용 제제를 환자에게 투여한 후 약 12∼14시간 내에 두 번째 최대 플라즈마 농도(Cmax #2)를 보이며, 어떤 실시예에서는, Cmax #2에서의 딜티아젬의 최대 플라즈마 농도는 24시간 간격에 걸쳐서 투여된 딜티아젬 240mg당 약 60∼90ng/ml이다.
어떤 바람직한 실시예에서는, 서방성 딜티아젬 제형은 Cmax #1의 W50(Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin에서 측정된 트로우에 기초한 초기 Cmax(Cmax #1)의 높이50%에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭으로 정의된다.)은 약 0.5∼4시간, 바람직하기로는 약 1∼3시간이다.
또한 본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서는, 서방성 딜티아젬 제형은 Cmax #2의 W50(Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin에서 측정된 트로우에 기초한 초기 Cmax(Cmax #2)의 높이 50%에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭으로 정의된다.)은 약 0.5∼8시간, 바람직하기로는 약 2∼6시간이다.
또한 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 서방성 딜티아젬 제형은 Cmax #2에 대한 Cmax #1의 비율은 0.5:1∼1.5:1이며, 바람직하기로는 0.7:1∼1.2:1이다.
본 발명의 서방성 경구용 제형에 있어서 딜티아젬의 투여량을 기초로 하면, Cmax #1, Cmax #2, Tmax #1 및 Tmax #2 중의 하나는 12시간 또는 24시간 간격에 걸친 딜티아젬의 다른 복용량을 쉽게 측정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 약물로서 옥시부티닌을 사용한 제형은 옥시부티닌의 최대 플라즈마 농도(Tmax)에서의 시간은 약 5∼15시간이며, 바람직하기로는 8∼12시간이다.
본 발명에 있어서 고가용성 약물에 가용한 재료의 예로는, 항히스타민제(예를 들면, 아자타딘 말레이트, 브롬페니라민 말레이트, 카르비녹사민 말레이트, 클로페니라민 말레이트, 덱스클로페니라민 말레이트, 다이펜하이드라민 하이드로클로라이드, 독시라민 석시네이트, 메트딜라진 하이드로클로라이드, 프로메타진, 트리메프라진 타트레이트, 트리펠레나민 시트레이트, 트리펠레나민 하이드로클로라이드 및 트리프로리딘 하이드로클로라이드 등); 항생제(예를 들면, 페니실린, 브이 포타슘, 클로사실린 소듐, 디클로사실린 소듐, 나프실린 소듐, 옥사실린 소듐, 카베니실린 인다닐 소듐, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 크린다마이신 포스페이트, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트 hcl, 린코마이신 hcl, 노보비신 소듐, 나이트로퓨란토인 소듐, 메트로니다졸 하이드로클로라이드); 항결핵제(예를 들면, 아이소니아지드); 콜리너직제(예를 들면, 엠버노니윰 클로라이드, 베타너컬 클로라이드, 네오스티그민 브로마이드, 피리도스티그민 브로마이드); 안티머스카리닉스(antimuscarinics, 예를 들면, 안아이소트로핀 메틸브로마이드, 클리디니윰 브로마이드, 다이사이클로민 하이드로클로라이드, 글리코피롤레이트, 헥소사이클리윰 메틸설페이트, 호마트로핀 메틸브로마이드, 히오시아민 설페이트, 메탄트린 브로마이드, 히오신 하이드로브로마이드, 옥시페노니윰 브로마이드, 프로판트린 브로마이드, 트리다이헥스에틸 클로라이드); 교감신경 흥분제(sympathomimetics, 예를 들면, 비톨테롤 메실레이트, 에페드린, 에페드린 하이드로클로라이드, 에페드린 설페이트, 올시프레날린 설페이트, 페닐프로파놀아민 하이드로클로라이드, 슈도페드린 하이드로클로라이드, 리토드린 하이드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 터부탈린 설페이트); 교감신경 차단제(sympatholytic agent, 예를 들면 페녹시벤자민 하이드로클로라이드); 잡다한 자율신경제(autonomic miscellaneous drugs, 예를 들면 니코틴); 철제제(예를 들면, 페로스 글루코네이트, 페로스 설페이트); 헤모스타틱tm(예를들면, 아미노카프로익 산); 심장약(예를들면, 아세부토롤 하이드로클로라이드, 디스프라미드 포스페이트, 플레카이나이드 아세테이트, 프로카이나미드 하이드로클로라이드, 프로파노롤 하이드로클로라이드, 퀴니딘 글루코네이트, 티모롤 말레이트, 토카이나이드 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드); 항고혈압제(예를 들면, 캡토프릴, 클로니딘 하이드로클로라이드, 하이랄라진 하이드로클로라이드, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 메토프로롤 타트레이트); 혈관확장 신경약(vasodilator, 예를 들면 파파버린 하이드로클로라이드); 비스테로이드계 항염증치료제(non-steroidal anti-inflammatory agent, 예를 들면, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 소듐, 나프록센 소듐, 톨메틴 소듐); 진경제(anticonvulsant, 예를 들면, 페노바비탈 소듐, 페니토닌 소듐, 트록시돈, 에토수시미드, 발프로에이트 소듐); 트랜퀼라이저(tranquilizer, 예를 들면, 아세토페나진 말레이트, 크로프로마진 하이드로클로라이드, 플루페나진 하이드로클로라이드, 프로클로페라진 에디실레이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 티오리다진 하이드로클로라이드, 트리프로로페라진 하이드로클로라이드, 리튬 시트레이트, 모린돈 하이드로클로라이드, 티오티신 하이드로클로라이드); 흥분제(stimulants, 예를 들면, 벤잠페타민 하이드로클로라이드, 덱스트로엠페타민 설페이트, 덱스트로엠페타민 포스페이트, 다이에틸프로피온 하이드로클로라이드, 펜플루라민 하이드로클로라이드, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 펜디메트라진 타트레이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 카페인 시트레이트); 바르비투레이트산염(barbiturates, 예를 들면, 아밀로바르비탈 소듐, 부타바르비탈 소듐, 세코바르비탈 소듐); 진정제(sedatives, 예를 들면, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 메트피리론); 거담제(expectorants, 예를 들면, 포타슘 요다이드); 구토방지제(antiemetics, 예를 들면, 벤자퀴나미드 하이드로클로라이드, 메트로클로프로파미드 하이드로클로라이드, 트리메토벤자미드 하이드로클로라이드); 위장약(예를 들면, 라니티딘 하이드로클로라이드); 중금속 길항근(예를 들면, 페니실라민, 페니실라민 하이드로클로라이드); 갑상선제(antithyroid agent, 예를 들면, 메티마졸); 비뇨생식기를 원활히 하는 근육 이완제(genitourinary smooth muscle relaxants, 예를 들면, 플레이복사이트 하이드로클로라이드); 비타민제(예를 들면, 티아민 하이드로클로라이드, 아스코르브산); 분류되지 않은 제제(unclassified agent, 예를 들면, 아만타딘 하이드로클로라이드, 콜히친, 에티드로네이트 다이소듐, 레코보린 칼슘, 메틸렌 블루, 포타슘 클로라이드, 프랄리독심 클로라이드) 등이 있으나, 상기 리스트에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 다양한 양상을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 2
제형에서 약물: 검의 비율에 따른 효과
실시예 1∼2의 경우, 본 발명에 일치하는 서방성 부형제를 먼저 제조하였고, 약물(여기에서는 딜티아젬의 경우)과 pH 개질제(여기에서는 푸마르 산의 경우)를 부수적으로 첨가하였으며, 최종 혼합물을 정제로 제조하였다.
상기 서방성 부형제에는 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 포도당을 유효량 첨가하여 고속의 믹서(mixer)/과립화기(granulator)에서 3분 동안 건식 블렌딩시켜 제조하였다. 반면, 쵸퍼(chopper)/임펠러(impeller)로 구동시킬 경우, 건식 블렌드된 혼합물에 물을 첨가하고 다시 3분 동안 과립화시켰다.
과립화시킨 후에, 약 10중량% 이하(약 4∼7%의 LOD)의 건조손실(LOD, loss on drying)에서 유동성 베드 드라이어로 건조시켰다. 과립화는 20메쉬(mesh)의 체를 이용하여 밀링한 후에 과립기(granulator)로 분배시켰다. 실시예 1∼2의 과립화 조성은 다음 표 1에 나타낸 바와 같다:
서방성 부형제의 제조
성 분 실시예 1(함량,%) 실시예 2(함량,%)
1.잔탄 검 20 12
2.로커스트 빈 검 30 18
3.포도당 50 70
4.물 30 25
그 다음, 소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행하는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물과 과립화 시간은 적당한 과립을 형성하기 위하여 사용될 수 있다.) 초퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다. 결과물로 나온 과립을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm으로 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드 시켰다.
과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 768mg의 정제로 만들었다. 실시예 1∼2에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 2에 나타내었다.
실시예 1∼2에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 52.1 400.0
2.딜티아젬 31.3 240.0
3.푸마르 산 5.2 40.0
4.소듐 라우릴 설페이트 10.4 80.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.0 8.0
6.물* 27.5 0.0
주)물*공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 768.0mg이고, 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 1∼2의 정제를 이용한 용출 테스트(dissolution test)는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100rpm)를 이용하여 900ml의 물 속에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 다음 도 1과 표 3에서 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과를 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 1 (용출된 %) 실시예 2 (용출된%)
0 0.0 0.0
1 13.4 8.3
2 19.0 12.4
4 28.4 18.4
8 40.9 29.0
12 52.3 38.2
16 63.1 44.4
20 70.1 49.9
24 78.2 55.3
도 1과 상기 표 3의 결과로부터, 틸티아젬의 방출속도는 제형내의 검의 함량이 증가될수록 느려지는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3 ∼ 4
포도당: 검의 비율에 따른 효과
실시예 3∼4에서는, 실시예 1과 2에 기술된 방법과 일치하도록 서방성 부형제를 제조하였다.
실시예 3∼4에서 제조된 서방성 부형제의 성분을 다음 표 4에 나타내었다.
성 분 실시예 3(함량,%) 실시예 4(함량,%)
1.잔탄 검 12 20
2.로커스트 빈 검 18 30
3.포도당 70 50
4.물* 25 35
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 서방성 부형제를 과립화기에 놓고 저속으로 3분 동안 혼합한 후, 저속(부수적으로 물과 과립화 시간은 적당한 입자를 형성하기 위하여 사용된다.)에서 임펠러를 운행시키는 동안 물을 2분 주기에 걸쳐 첨가하였다. 과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 #0050의 체를 이용하여 해머로 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 추가로 블렌드 시켰다. 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물은 약 750mg의 정제로 만들었다. 실시예 3∼4에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 5에 나타내었다.
실시예 3∼4에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량 (%) 함량 (mg/tab)
1.서방성 부형제 53.3 400.0
2.딜티아젬 32.0 240.0
3.푸마르 산 8.0 60.0
4.소듐 라우릴 설페이트 5.3 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.3 10.0
6.물* 27.5 0.0
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 3∼4의 정제를 이용한 용출 테스트(dissolution test)는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅲ, 15CPM)를 이용하여 250ml의 완충용액(pH 6)에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 다음 도 2와 표 6에서 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과를 나타내었다.
시간 (hr) 실시예 3 (용출된 %) 실시예 4 (용출된%)
0 0.0 0.0
1 20.1 14.3
3 36.5 25.2
8 64.7 45.5
12 88.3 57.2
16 102.2 67.4
24 103.6 86.2
도 2와 상기 표 6의 결과로부터, 포도당 함량에 대한 검의 함량이 증가될수록 약물의 방출은 감소되는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 5 ∼6
계면활성제 형태의 효과
상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 실시예 5∼6의 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 5∼6에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 7과 같다.
성 분 실시예 5∼6 (함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행하는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적장한 입자를 제조하기 위하여 사용된다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다.
과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 실시예 5의 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓고, 밀링시킨 실시예 6의 과립을 도쿠세이트 소듐과 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드 시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 각각의 실시예에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 과립결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 848mg의 정제로 만들었다. 실시예 5∼6에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 8에 나타내었다.
실시예 5∼6 정제의 제형
성 분 실시예 5 실시예 6
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 47.2 400.0 47.2 400.0
2.딜티아젬 28.3 240.0 28.3 240.0
3.푸마르 산 14.2 120.0 14.2 120.0
4.소듐 라우릴 설페이트 9.4 80.0 N/A N/A
5.도쿠세이트 소듐 N/A N/A 9.4 80.0
6.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 0.9 8.0 0.9 8.0
7.물* 26.5 26.5
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제는 정제무게가 848.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
용출 테스트(dissolution test)는 실시예 1∼2의 정제에서와 같이 수행하였다. 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100rpm)를 이용하여 900ml의 물에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다.
도 3과 다음 표 9에서 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과를 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 5 (용출된 %) 실시예 6 (용출된 %)
0 0.0 0.0
1 14.0 12.2
2 19.3 18.9
4 31.3 29.8
8 49.5 47.6
12 62.7 61.4
16 77.0 73.0
20 88.5 83.5
24 98.6 89.2
도 3과 상기 표 9의 결과로부터, 딜티아젬의 방출속도는 소듐 라우릴 설페이트와 도쿠세이트 소듐의 당량비와 비슷한 결과를 보였다. 그러나, 소듐 라우릴 설페이트의 제형이 더 우수한 공정을 보였다.
실시예 7 ∼8
계면활성제 레벨의 효과
상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 실시예 7∼8의 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 7∼8에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 10과 같다.
성 분 실시예 7∼8 (함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행되는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다.
과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다.
그 다음, 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 768mg의 정제로 만들었다. 실시예 7∼8에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 11에 나타내었다.
실시예 7∼8 정제의 제형
성 분 실시예 7 실시예 8
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 52.1 400.0 54.9 400.0
2.딜티아젬 31.3 240.0 33.0 240.0
3.푸마르 산 5.2 40.0 5.5 40.0
4.소듐 라우릴 설페이트 10.4 80.0 5.5 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.0 8.0 1.1 8.0
6.물* 27.5 27.5
주)물*은 공정중 제거됨.
실시예 7에서 최종 제조된 정제의 무게는 768.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다. 또한 실시예 8에서 최종 제조된 정제의 무게는 728.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 7∼8에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100rpm)를 이용하여 900ml의 물 속에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 4와 표 12에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 7 (용출된 %) 실시예 8 (용출된 %)
0 0.0 0.0
1 13.4 18.5
2 19.0 28.2
4 28.4 40.1
8 40.9 56.1
12 52.3 67.6
16 63.1 77.7
20 70.1 83.8
24 78.2 90.5
도 4와 상기 표 12의 결과로부터, 딜티아젬의 용출속도는 계면활성제 레벨에 역비례하는 것으로 관찰되었다.
실시예 9 ∼ 10
푸마르산 레벨의 효과
상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 실시예 9∼10의 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 9∼10에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 13과 같다.
성 분 실시예 9∼10 (함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행하는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용된다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다.
과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축시켰다. 이 최종 혼합물을 약 848mg의 정제로 만들었다.
실시예 9∼10에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 14에 나타내었다.
실시예 9∼10 정제의 제형
성 분 실시예 9 실시예 10
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 47.2 400.0 52.1 400.0
2.딜티아젬 28.3 240.0 31.3 240.0
3.푸마르 산 14.2 120.0 5.2 40.0
4.소듐 라우릴 설페이트 9.4 80.0 10.4 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트)*소듐 스테아릴 푸마레이트 0.9 8.0 1.0 8.0
6.물* 26.5 26.5
주)물*과*소듐 스테아릴 푸마레이트은 공정중 제거됨.
실시예 8에서 최종 제조된 정제의 무게는 848.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다. 또한 실시예 10에서 최종 제조된 정제의 무게는 768.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 9∼10에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100rpm)를 이용하여 900ml의 물 속에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 5와 표 15에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 9 (용출된 %) 실시예 10 (용출된 %)
0 0.0 0.0
1 14.0 13.4
2 19.3 19.0
4 31.3 28.4
8 49.5 40.9
12 62.7 52.3
16 77.0 63.1
20 88.5 70.1
24 98.6 78.2
도 5와 상기 표 15의 결과로부터, 제형에서 푸마르 산의 함량이 증가됨에 따라 방출속도는 증가되는 것으로 관찰되었다.
실시예 11 ∼ 12
비과립자의 약물에 첨가
상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 실시예 11∼12의 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 11∼12에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 16과 같다.
성 분 실시예 11∼12(함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중에 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
실시예 11에서는, 소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행되는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용된다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다.
과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 848mg으로 정제시켰다.
실시예 12에서는, 소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 적당량의 물을 섞어 임펠라 타입의 믹서에서 5분 동안 혼합하여 슬러리 형태로 제조하였다. 이 슬러리를 저속으로 운행하는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 1분 간격에 걸쳐 첨가하였다.
그 다음, 상기 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 2분 동안 과립화시켰다.
과립 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 잔류 딜티아젬을 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 848mg의 정제로 만들었다.
실시예 11∼12에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 17에 나타내었다.
실시예 11∼12에서 제조된 정제의 제형
성 분 실시예 11 실시예 12
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 47.2 400.0 47.2 400.0
2.딜티아젬(과립) 28.3 240.0 18.4 156.0
3.딜티아젬(비과립) N/A N/A 9.9 84.0
4.푸마르 산 14.2 120.0 14.2 120.0
5.소듐 라우릴 설페이트 9.4 80.0 9.4 80.0
6.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 0.9 8.0 0.9 8.0
7.물* 26.5 25.0
주)물*은 공정중 제거됨.
실시예 11에서 최종 제조된 정제의 무게는 848.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다. 또한 실시예 12에서 최종 제조된 정제의 무게는 848.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 11∼12에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100rpm)를 이용하여 900ml의 물 속에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 6과 표 18에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 11 (용출된 %) 실시예 12 (용출된 %)
0 0.0 0.0
1 14.2 32.6
2 19.3 35.5
4 31.3 48.7
8 49.5 66.4
12 62.7 78.5
16 77.0 85.2
20 88.5 89.2
24 98.6 94.6
도 6과 상기 표 18의 결과로부터, 비과립 딜티아젬의 첨가로 약 35%의 초기 분출(burst)을 나타낼 수 있었다. 시간에 따른 실시예 11과 12의 제제로부터 딜티아젬의 방출%를 도 7에서 보는 바와 같이, 약물에서 비과립 비율을 추가시킴으로써 초기에 빠른 방출을 제공할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 13 ∼ 18
에드라지트 L30D55 w/NaOH로 코팅된 정제의 효과
(수분산 메타크릴 산 공중합체)
실시예 13∼18에서는, 상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 13∼18에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 19와 같다.
성 분 실시예 13∼18(함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 서방성 부형제를 저속에서 3분 동안 과립화기 내에서 혼합하였다. 적당량의 물을 저속으로 운행되는 임펠러를 가진 조립기 내의 상기 서방성 부형제에 2분 간격에 걸쳐서 첨가하였다.
그 다음, 상기 슬러리를 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 7.5분동안 과립 형태로 제조하였다.
제조된 과립을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, #0050 체를 이용하여 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 이 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종혼합물을 약 750mg의 정제로 만들었다.
실시예 13∼18에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 20에 나타내었다.
실시예 13∼18에서 제조된 정제의 제형
성 분 실시예 13∼18
함량 (%) 함량 (mg/tab)
1.서방성 부형제 53.3 400.0
2.딜티아젬(과립) 32.0 240.0
3.푸마르 산 8.0 60.0
4.소듐 라우릴 설페이트 5.3 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.3 10.0
5.물* 27.0
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
코어 정제를 정제 전체 무게의 에드라지트 L30D55w/NaOH의 수분산액 3%, 5%, 7%, 9%(실시예 15∼18, 각각)의 무게 증가가 되도록 코팅하였다.
상기 수분산액은 다음과 같은 과정으로 제조하였다:
부피측정용 플라스크(volumetric flask)에 순수 50ml와 수산화나트륨 1.0g을 첨가하여 5∼15분 동안 교반시켜 1.0 노르말농도(N)의 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 그 다음, 순수를 1.0 노르말농도가 되도록 필요한 부피만큼의 물을 첨가하고 다시 교반하였다.
또한 순수 202.54g에 트리에틸 구연산염(citrate) 9.31g을 교반하면서 서서히 가하여 활석 현탁액(talc suspension)을 제조하였다. 교반이 계속되는 동안, 22.2g의 활석을 3분 간격에 걸쳐서 용기에 첨가한 후, 상기 용기를 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다.
그 다음, 제조된 에드라지트 현탁액을 #40 메쉬(mesh)의 체를 통하여 에드라지트를 통과시켰으며, 그 무게를 측량한 결과 294.52g 이었다. 교반을 시키면서, 점적기(dropper)를 이용하여 0.1N 수산화나트륨 용액을 에드라지트에 첨가하였다. 이 혼합물을 30∼60분간 교반하였다.
에드라지트 현탁액을 교반하는 동안, 활석 현탁액을 5분 간격에 걸쳐서 첨가하고 30∼60분간 교반하였다.
실시예 13∼18에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅲ, 15 CPM)를 이용하여 250ml의 완충용액(pH 6)에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 8과 표 21에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 13Lot A(코팅 안함) 실시예 14Lot B(코팅 안함) 실시예 15Lot A(3% 코팅) 실시예 16Lot B(5% 코팅) 실시예 17Lot B(7% 코팅) 실시예 18Lot B(9% 코팅)
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 18.4 18.0 5.4 1.9 0.4 0.4
3 32.6 32.8 16.0 13.8 11.1 8.9
8 59.8 60.2 48.9 44.1 36.3 27.5
12 80.5 77.9 68.2 63.4 54.4 41.8
16 92.3 93.9 89.6 82.4 77.7 56.8
24 93.7 98.4 99.0 98.3 99.6 84.6
도 8과 상기 표 21의 결과로부터, 코팅량(무게)이 증가될수록 약물의 방출속도는 감소하는 것으로 관찰되었다.
실시예 19 ∼ 20
에드라지트 RS30D/RL30D(50/50)으로 코팅된 정제의 효과
(수분산 메타크릴 산 공중합체)
실시예 19∼20에서는, 상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 19∼20에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 22와 같다.
성 분 실시예 19∼20(함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중에 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 서방성 부형제를 저속에서 3분동안 과립화기 내에서 혼합하였다. 적당량의 물을 저속으로 운행되는 임펠러를 이용하여 상기 서방성 부형제에 2분 간격에 걸쳐서 첨가하였다.
그 다음, 상기 슬러리를 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 6분 동안 과립 형태로 제조하였다.
제조된 과립을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, #0050 체를 이용하여 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다.밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 이 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 50mg의 정제로 만들었다.
실시예 19∼20에서 제조된 정제의 성분을 다음 도 9와 표 23에 나타내었다.
실시예 19∼20에서 제조된 정제의 제형
성 분 실시예 19∼20
함량 (%) 함량 (mg/tab)
1.서방성 부형제 53.3 400.0
2.딜티아젬(과립) 32.0 240.0
3.푸마르 산 8.0 60.0
4.소듐 라우릴 설페이트 5.3 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.3 10.0
6.물* 27.0 0.0
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
코어 정제를 정제 전체 무게의 에드라지트 RS30D/RL30D(50/50)의 수분산액 8%의 무게 증가가 되도록 코팅하였다.
상기 수분산액은 다음과 같은 과정으로 제조하였다:
에드라지트 RS/RL 현탁액을 100g의 에드라지트 RS와 100g의 에드라지트 RL을 혼합하여 제조하였다.
또한 순수 338.0g에 트리에틸 구연산염(citrate) 12.0g을 교반하면서 서서히가하여 활석 현탁액을 제조하였다. 교반이 계속되는 동안, 50.0g의 활석을 3분 간격에 걸쳐서 용기에 첨가한 후, 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다.
에드라지트 현탁액을 교반하면서, 상기 제조된 활석 현탁액을 5분 간격에 걸쳐서 첨가하고, 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 30∼60분 동안 교반시키고, #40 메쉬(mesh)의 체를 통과시켜 스크리닝하였다.
실시예 19∼20에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅱ, 100 rpm)를 이용하여 0.1 N 염산 용액 900ml에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 9와 표 24에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 19(8% 코팅) 실시예 20(코팅 안함)
0 0.0 0.0
1 21.5 0.5
3 41.3 11.6
5 55.9 24.4
8 74.3 46.4
10 84.8 57.5
12 91.9 64.9
14 95.1 72.2
16 96.2 77.6
20 96.0 87.5
24 96.1 91.3
도 9와 상기 표 24의 결과로부터, 코팅한 경우의 약물의 방출속도가 감소하는 것으로 관찰되었다.
실시예 21 ∼ 23
에틸셀룰로즈로 코팅된 정제의 효과
실시예 21∼23에서는, 상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 21∼23에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 25와 같다.
성 분 실시예 21∼23(함량,%)
1.잔탄 검 12
2.로커스트 빈 검 18
3.포도당 70
4.물* 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 딜티아젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 서방성 부형제를 저속에서 3분 동안 과립화기 내에서 혼합하였다. 적당량의 물을 저속으로 운행되는 임펠러를 이용하여 상기 서방성 부형제에 2분 간격에 걸쳐서 첨가하였다.
그 다음, 상기 슬러리를 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 3분 동안 과립 형태로 제조하였다.
제조된 과립을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, #0050 체를 이용하여 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 3분 동안 추가로 블렌드시켰다. 이 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 750mg의 정제로 만들었다.
실시예 21∼23에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 26에 나타내었다.
실시예 21∼23 정제의 제형
성 분 실시예 21∼23
함량 (%) 함량 (mg/tab )
1.서방성 부형제 53.3 400.0
2.딜티아젬(과립) 32.0 240.0
3.푸마르 산 8.0 60.0
4.소듐 라우릴 설페이트 5.3 40.0
5.Pruv?(소듐 스테아릴 푸마레이트) 1.3 10.0
6.물* 29.0 0.0
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
코어 정제를 정제 전체 무게에 대하여 에틸셀룰로즈/ 오파드라이(opadry)(80/20)의 수분산액을 4%, 6%(실시예 22와 23, 각각)의 무게 증가가 되도록 코팅하였다.
상기 수분산액은 다음과 같은 과정으로 제조하였다:
적당한 용기 내에 340g의 물과 60g의 오파드라이를 혼합하였다. 계속적으로 혼합시키는 동안, 944g의 에틸셀룰로즈를 오파드라이 분산액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30∼60분 동안 교반하였다.
실시예 1∼2의 정제에서와 같은 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 용출테스트는 자동화된 USP 분해기계(Paddle type Ⅲ, 15 CPM)를 이용하여 250ml의 완충용액(pH 6)에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 10과 표 27에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 21(코팅 안함) 실시예 22(4% 코팅) 실시예 23(6% 코팅)
0 0.0 0.0 0.0
1 8.8 4.1 0.5
3 39.1 29.8 2.6
8 69.0 61.2 58.2
12 85.1 86.7 95.5
16 106.6 99.8 101.3
24 107.0 101.9 101.5
도 10과 상기 표 27의 결과로부터, 코팅량이 증가될수록 약물의 방출속도가 감소하는 것으로 관찰되었다.
실시예 24 ∼ 25
외부 과립 첨가에 따른 부형제의 영향
실시예 24∼25에서는, 상기 실시예 1∼2에서 기술한 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 24∼25에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 28와 같다.
성 분 실시예 25(함량,%) 실시예 26(함량,%)
1.잔탄 검 12 12
2.로커스트 빈 검 18 18
3.포도당 70 70
4.물* 25 25
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 아래 표 29의 성분에 부합되도록 정제를 제조하였으며, 그 제조과정은 다음과 같다:
성 분 실시예 24 실시예 25
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 49.2 400.0 53.3 400.0
2.딜티아젬 HCL(내부과립) 19.2 156.0 32.0 240.0
3.딜티아젬 HCI(비과립) 10.3 84.0 N/A N/A
4.푸마르 산 14.8 120.0 8.0 60.0
5.계면활성제(소듐 라우릴 설페이트) 4.9 40.0 5.3 40.0
6.소듐 스테아릴 푸마레이트, NF 1.6 13.0 1.3 10.0
7.물* 27.0 0.0 27.0 0.0
주)물*은 공정중 제거됨.
실시예 24에서 제조된 최종 정제의 무게는 813.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다. 또한 실시예 25에서 제조된 최종 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 24∼25의 제형을 제조하는 과정은 다음과 같다:
소정량의 (1), (2) 및 (4)를 과립화기에 투여하여 저속으로 약 3분 동안 혼합하였다; 임펠러를 저속으로 작동시키면서, (7)을 2분 간격에 걸쳐서 첨가하였다; 이 혼합물을 고속의(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.) 쵸퍼 및 임펠러를 이용하여 7.5분 동안 과립 형태로 제조하였다; 제조된 과립을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고; 건조된 과립을 #0050 체를 이용하여 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여밀링시켰다; 밀링시킨 과립과 (5) 또는 (3&5)를 V-블렌더에 놓은 다음; (6)을 V-블렌더에 첨가시키고 5분 동안 블렌드시켰다. 최종 혼합물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다.
한편, 에드라지트?L30D55 w/NaOH 코팅 분산액을 다음과 같이 제조하였다:
A. 100ml 부피측정용 플라스크에 수산화나트륨 4g을 가하여 1.0N 농도의 수산화나트륨 용액을 제조하고; 50ml의 순수와 기계적 교반 막대기를 플라스크에 넣고 5∼15분 동안 혼합하였으며; 상기 교반막대기를 제거하고 부피를 Q.S.하고 혼합하였다.
B. 적절한 용기에 순수 202.54g을 칭량하고; 9.31g의 트리에틸 구연산염을 교반시키는 순수에 천천히 첨가하고; 22.22g의 활석을 용기내로, 혼합물을 교반시키면서(혼합물은 현탁액이 형성될 때까지 교반한다) 2분 간격에 걸쳐서 첨가하였다.
C. 에드라지트?L30D55를 #40 메쉬의 체에 통과시켜 에드라지트?L30D55 현탁액을 제조하고; 294.52g의 체에 거른 에드라지트?L30D55의 무게를 잰 다음, 적당한 용기에 보관하고; 점적기(dropper)를 이용하여 0.1N 농도 수산화나트륨 용액(A 단계) 3.56g을 교반되고 있는 혼합물에 첨가하고; 이 혼합물을 30∼60분 동안 교반하였다.
D. 에드라지트?L30D55 현탁액(C 단계)을 교반시켜 제조된 최종 코팅 현탁액에 활석 현탁액(B 단계)을 5분 간격에 걸쳐 첨가하였고; 이 혼합물을 30∼60분 동안 교반하였다.
코팅된 정제는 정제의 전체 무게를 기본으로 했을 때, 약 4%의 무게증가를 보였으며, 코팅된 정제를 투명한 젤라틴 캡슐에 넣어 정제를 캡슐화시켰다.
실시예 24의 플라즈마 프로필
실시예 24에서 제조된 정제의 생체 내(in-vivo) 실험은 두 가지 방법을 이용하여 무작위로 수행하였는 바, 건강한 지원자에게는 공개된 라벨 크로스오버 디자인 각각 12종을, 이들이 금식한 상태에서 약을 투여하였으며, 카디젬(CARDIZEM) CD?과 비교하였다. 그 결과는 다음 도 11과 표 30에 나타낸 바와 같다.
시간(hr) 실시예 24, fasted(ng/ml) Cardizem-CD fasted(ng/ml)
0 0.00 0.00
1 0.65 0.00
2 4.72 0.00
4 31.02 19.65
6 62.45 83.08
7 63.27 60.98
8 65.45 50.79
9 64.20 42.52
10 65.39 38.43
12 77.30 42.56
14 82.86 52.58
15 81.91 56.40
16 80.17 57.48
18 70.09 57.73
20 57.59 51.97
24 42.41 43.48
30 24.82 28.73
36 10.97 12.8
48 2.55 3.78
비율(RATIO)
실시예 24와 카디젬 CD 240mg 사이의 그래프 아래의 면적비는 1.16:1 이며, 실시예 24와 카디젬 CD 240mg 사이의 Cmax의 평균비는 1.16:1 이다.
결과(outcome)
도 11과 실시예 24는 생체실험 결과, 비모달(Bi-Modal) 플라즈마 레벨의 결과를 보이며, 카디젬 CD?또한 다르게 제조된 두 개의 비드 제형을 혼합함으로써 비모달 플라즈마 레벨을 나타냈다.
실시예 25의 플라즈마 프로필
실시예 25에서 제조된 정제의 생체 내(in-vivo) 실험은 두 가지 방법을 이용하여 무작위로 수행하였는 바, 건강한 지원자에게는 공개된 라벨 크로스오버 디자인 각각 12종을, 이들이 금식한 상태에서 약을 투여하였으며, 카디젬(CARDIZEM) CD?과 비교하였다. 그 결과는 다음 도 12와 표 31에 나타낸 바와 같다.
시간(hr) 실시예 25, fasted(ng/ml) Cardizem-CD fasted(ng/ml)
0 0.00 0.00
1 0.30 0.05
2 6.55 0.40
4 35.43 5.48
6 77.71 66.02
7 76.91 58.31
8 70.88 47.29
9 66.18 39.31
10 64.98 35.51
12 71.90 38.55
14 65.48 41.66
15 62.72 47.32
16 60.60 49.73
18 48.87 51.16
20 38.95 45.75
24 33.10 41.44
30 20.93 28.40
36 10.14 14.88
48 2.52 4.00
실시예 25와 카디젬 CD 240mg 사이의 그래프 아래의 면적비는 1.16:1 이며, 실시예 25와 카디젬 CD 240mg 사이의 Cmax의 평균비는 1.26:1 이다.
결과(outcome)
도 12와 실시예 25의 생체실험 결과, 비모달(Bi-Modal) 플라즈마 레벨의 결과를 보이며, 카디젬 CD?또한 다르게 제조된 두 개의 비드 제형을 혼합함으로써 비모달 플라즈마 레벨을 나타냈다.
실시예 26, 27
종류가 다른 부형제의 효과
실시예 26과 27에서는, 상기 실시예 1과 3에서 기술한 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 26과 27에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 32와 같다.
성 분 실시예 26(함량,%) 실시예 27(함량,%)
1.잔탄 검 12 25
2.로커스트 빈 검 18 25
3.칼슘 설페이트 N/A 10
4.에틸 셀룰로즈 N/A 5
5.포도당 70 35
6.물* 25 N/A
7.에탄올* N/A 20
주)물*과 에탄올*은 공정중 제거됨.
표 33의 제형
그 다음, 딜타이젬 정제를 다음과 같이 제조하였다:
소정량의 딜티아젬, 푸마르 산 및 서방성 부형제를 과립화기에 투여하여 저속으로 약 3분 동안 혼합하였다. 임펠러를 저속(부수적으로 물 및 과립화 시간은 적당한 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.)으로 작동시키면서, 물을 2분 동안에 걸쳐서 첨가하였다. 정제 결과물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 건조기에서 건조시키고, 건조된 과립을 #0050 체를 이용하여 약 2000∼3000 rpm에서 해머를 이용하여 밀링시켰다. 밀링시킨 과립을 소듐 라우릴 설페이트와 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 적합한 정제용 윤활제(펜웨스트 약제사의 상용화된 Pruv?, 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, 등)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 5분 동안 추가로 블렌드시켰다. 이 과립 결과물을 캡슐 형태의 펀치를 이용하여 정제로 압축하였다. 이 최종 혼합물을 약 750mg의 정제로 만들었다.
실시예 26과 27에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 33에 나타내었다.
성 분 실시예 26 실시예 27
함량(%) 함량(mg/tab) 함량(%) 함량(mg/tab)
1.서방성 부형제 53.3 400.0 53.3 400.0
2.딜티아젬 HCI(비과립) 32.0 240.0 32.0 240.0
3.푸마르 산 8.0 60.0 8.0 60.0
4.계면활성제(소듐 라우릴 설페이트) 5.3 40.0 5.3 40.0
5.소듐 스테아릴 푸마레이트 1.3 0.0 30.0 0.0
6.물* 27.0 0.0 30.0 0.0
주)물*은 공정중 제거됨.
실시예 26에서 제조된 최종 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다. 또한 실시예 27에서 제조된 최종 정제의 무게는 750.0mg이고 15Kp의 경도를 가진다.
실시예 26과 27에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)는 자동화된 USP 용출기(Paddle type Ⅲ, 15 CPM)를 이용하여 250ml의 완충용액(pH 6)에서 수행하였으며, 방출된 약물의 양은 UV 분석기를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 다음 도 13과 표 34에서 나타내고 있다.
시간(hr) 실시예 25 (용출된 %) 실시예 26 (용출된 %)
0.0 0.0 0.0
1.0 18.4 12.6
3.0 32.6 23.9
8.0 59.8 45.9
12.0 80.5 60.3
16.0 92.3 71.8
24.0 93.7 91.4
결론(Conclusion)
실시예 26은 실시예 25에서보다 더 낮은 용출 프로필을 보이고 있다.
결과(Outcome)
용출속도는 다른 등급의 부형제를 이용하여 개량시킬 수 있다.
실시예 28∼29
제형 내의 검: 약물비의 효과
실시예 28∼29에서는, 본 발명과 부합되도록 서방성 부형제를 첫 번째로 제조하고, 약물(여기에서는, 옥시부티닌)과 pH 개질제(여기에서는, 호박산)를 이어서 첨가하여 최종 혼합물을 정제화하였다.
잔탄 검, 로커스트 빈 검, 포도당 및 칼슘 설페이트 등을 고속의 믹서/과립화기에 투입시는 방법, 에틸셀룰로즈를 에탄올이 담긴 용기에 주입시키는 방법, 에틸 세룰로즈/에탄올 혼합물을 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 포도당, 칼슘 설페이트의 혼합물에 주입시키는 방법 등으로 서방성 부형제를 제조하였으며, 적당한 크기의 과립을 만들기 위하여 과립화하고, 유동성 베드 드라이어에서 혼합물을 건조시키고, 건조된 재료들을 적당한 크기의 입자로 제조하였다.
실시예 28∼29에서 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 35와 같다.
성 분 실시예 28(함량,%) 실시예 29(함량,%)
1.잔탄 검 20 15
2.로커스트 빈 검 30 15
3.포도당 40 60
4.칼슘 설페이트 10 10
5.물* 20∼30 20∼30
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 소정량의 옥시부티닌과 소듐 스테아릴 푸마레이트를 25메쉬의 체를 통과시켜 거른 다음, 걸러진 옥시부티닌과 서방성 부형제를 V-블렌더에 주입시키고 10분 동안 블렌드 시켰다. 체에 걸른 소듐 스테아릴 푸마레이트를 상기 블렌드시킨 옥시부티닌과 서방성 부형제의 혼합물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 블렌드시켰다. 최종 블렌드된 결과물을 5/16인치의 원형 모양의 기기를 이용하여 정제로 압축시켰다. 이 최종 혼합물을 약 179.4mg의 정제로 만들었다.
실시예 28∼29에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 36과 37에 나타내었다:
실시예 28에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 92.9 166.7
2.옥시부티닌 HCL 5.6 10.0
3.소듐 스테아릴 푸마레이트 1.5 2.7
정제 무게 179.4
경도(Kp) 5
실시예 29에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.방성 부형제 92.9 166.7
2.옥시부티닌 HCL 5.6 10.0
3.소듐 스테아릴 푸마레이트 1.5 2.7
정제 무게 179.4
경도(Kp) 5
최종 제조된 정제의 무게는 179.4mg이고 5Kp의 경도를 가진다.
그 다음, 실시예 28∼29에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출테스트 결과는 다음 표 38과 같다.
시간(hr) 실시예 28 (용출된 %) 실시예 29 (용출된 %)
0.0 0.0 0.0
2.0 44.4 33.6
4.0 67.6 42.5
6.0 86.6 57.4
8.0 103.0 72.5
12.0 108.7 88.9
20.0 108.7 92.8
실시예 28의 제형은 약물:검의 비율이 1:5이며, 실시예 29의 제형은 약물:검의 비율이 1:8.3 이다. 상기 표 38의 결과로부터, 옥시부티닌의 방출 속도는 약물:검의 비율이 증가됨에 따라 느려지는 것으로 관찰되었다.
실시예 30∼31
제형 내의 검: 포도당 비(ratio)의 영향
실시예 30∼31에서는, 실시예 28과 29에 기술된 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였으며, 제조된 서방성 부형제의 성분을 다음 표 39에 나타내었다.
성 분 실시예 30(함량, %) 실시예 31(함량, %)
1.잔탄 검 20 15
2.로커스트 빈 검 30 15
3.포도당 40 60
4.칼슘 설페이트 10 10
5.물* 20∼30 20∼30
주)물*은 공정중에 제거됨.
그 다음, 옥시부티닌 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
소정량의 옥시부티닌과 소듐 스테아릴 푸마레이트를 25메쉬의 체를 통과시켜 거른 다음, 걸러진 옥시부티닌과 서방성 부형제를 V-블렌더에 주입시키고 10분 동안 블렌드 시켰다. 체에 걸른 소듐 스테아릴 푸마레이트를 상기 블렌드시킨 옥시부티닌과 서방성 부형제의 혼합물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 블렌드시켰다. 최종 블렌드된 결과물을 5/16인치의 원형 모양의 기기를 이용하여 정제로 압축시켰다. 이 최종 혼합물을 약 179.4mg의 정제로 만들었다.
실시예 30∼31에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 40과 41에 나타내었다:
실시예 30에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 92.9 166.7
2.옥시부티닌 HCL 5.6 10.0
3.소듐 스테아릴 푸마레이트 1.5 2.7
정제 무게 179.4
경도(Kp) 5
실시예 31에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 92.9 166.7
2.옥시부티닌 HCL 5.6 10.0
3.소듐 스테아릴 푸마레이트 1.5 2.7
정제 무게 179.4
경도(Kp) 5
최종 제조된 정제의 무게는 179.4mg이고 5Kp의 경도를 가진다.
그 다음, 실시예 30∼31에서 제조된 정제의 용출테스트(dissolution test)를 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과는 다음 표 42과 같다.
시간(hr) 실시예 30(용출된 %) 실시예 31(용출된 %)
0.0 0.0 0.0
2.0 44.4 33.6
4.0 67.6 42.5
6.0 86.6 57.4
8.0 103.0 72.5
12.0 108.7 88.9
20.0 108.7 92.8
상기 표 42의 결과로부터, 포도당 함량에 대한 검의 함량이 증가될수록, 옥시부티닌의 방출 속도는 감소되는 것으로 관찰되었다.
실시예 32∼35
호박산의 효과
실시예 32∼33에서는, 실시예 28과 29에 기술된 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였으며, 제조된 서방성 부형제의 성분을 다음 표 43과 같다.
성 분 실시예 32∼33(함량, %)
1.잔탄 검 25
2.로커스트 빈 검 25
3.포도당 35
4.칼슘 설페이트 10
5.에틸 셀룰로즈 5
6.물* 20∼30
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 옥시부티닌 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
소정량의 호박산, 옥시부티닌과 소듐 스테아릴 푸마레이트를 25메쉬의 체를 통과시켜 거른 다음, 걸러진 호박산과 서방성 부형제를 V-블렌더에 주입시키고 10분 동안 블렌드 시키고, 체에 걸른 옥시부티닌을 상기 블렌드시킨 호박산과 서방성 부형제의 혼합물에 첨가하고, 추가로 5분 동안 블렌드시켰다. 그 다음, 체에 걸른 소듐 스테아릴 푸마레이트를 상기 블렌드시킨 옥시부티닌, 호박산 및 서방성 부형제 혼합물에 첨가하여 추가로 5분 동안 블렌드시켰다. 최종 블렌드된 결과물을 5/16인치의 원형 모양의 기기를 이용하여 정제로 압축시켰다. 실시예 32의 최종 혼합물을 약 251.0mg로, 실시예 33의 최종 혼합물을 약 296.0mg의 정제로 만들었다. 실시예 32∼33에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 44와 45에 나타내었다:
실시예 32에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 93.2 234.0
2.호박산 N/A N/A
3.옥시부티닌 HCL 6 15.0
4.소듐 스테아릴 푸마레이트 0.8 2.0
정제 무게 251
경도(Kp) 8
최종 제조된 정제의 무게는 251.0mg이고 경도는 8Kp 이다.
실시예 33에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 92.9 166.7
2.호박산 15.2 45.0
3.옥시부티닌 HCL 5.1 15.0
4.소듐 스테아릴 푸마레이트 0.7 2.0
정제 무게 296.0
경도(Kp) 8
최종 제조된 정제의 무게는 296.0mg이고 8Kp의 경도를 가진다.
그 다음, 실시예 32∼33에서 제조된 정제의 용출 테스트(dissolution test)를 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과는 다음 표 46과 같다.
시간(hr) 실시예 32(용출된 %)(0%) 실시예 33 (용출된 %)(15%)
0.0 0.0 0.0
2.0 1.3 8.9
4.0 2.1 12.9
6.0 4.7 24.0
8.0 11.3 34.0
12.0 25.9 44.0
20.0 43.9 59.5
상기 표 46의 결과로부터, 호박산의 첨가로 약물질의 용해도를 증가시켜, 결과적으로 방출 속도를 증가시키는 것으로 관찰되었다.
한편, 실시예 34∼35에서도 역시 실시예 28과 29에 기술된 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였으며, 제조된 서방성 부형제의 성분은 다음 표 47과 같다.
성 분 실시예 34∼35(함량,%)
1.잔탄 검 25
2.로커스트 빈 검 25
3.포도당 35
4.칼슘 설페이트 10
5.에틸 셀룰로즈 5
6.물* 20∼30
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 옥시부티닌 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
소정량의 부형제, 호박산 및 옥시부티닌을 과립화기에 분배하여 넣었다. 이들을 벗어난 위치(off position)의 쵸퍼 블레이드를 이용하여 저속에서 임펠러를 이용하여 3분 동안 건조 혼합하였다. 약 1분 간격에 걸쳐서 물을 첨가한 다음, 혼합물을 3분(물과 과립화 시간의 첨가는 적절한 과립을 형성하기 위하여 사용될 수 있다.)동안 고속에서 과립화시켰다.
그 다음, 상기 혼합물을 LOD 값이 5% 이하로 될 때까지 유동성 베드 드라이어에서 건조시켰다. 건조된 과립들을 2000∼3000rpm에서 블레이드를 이용하여 밀링시켰다. 밀링된 과립과 소듐 스테아릴 푸마레이트를 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 블렌드시킨 혼합물을 5/16 인치의 둥근 모양의 기기를 이용하여정제로 압축시켰다. 실시예 34의 최종혼합물을 약 296.0mg의 정제로 만들었으며, 실시예 35의 최종혼합물을 약 266.0mg의 정제로 제조하였다.
실시예 34∼35에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 48과 49에 나타내었다:
실시예 34에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 79.1 234.0
2.호박산 15.2 45.0
3.옥시부티닌 HCL 5.1 15.0
4.소듐 스테아릴 푸마레이트 0.7 2.0
5.물* 30∼45 N/A
정제 무게 296.0
경도(Kp) 8
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 296.0mg이고, 경도는 8Kp 이다.
실시예 35에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 88.0 234.0
2.호박산 5.6 15.0
3.옥시부티닌 HCL 5.6 15.0
4.소듐 스테아릴 푸마레이트 0.8 2.0
5.물* 30∼45 N/A
정제 무게 266.0
경도(Kp) 8
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 266.0mg 이고, 8Kp의 경도를 가진다.
실시예 34∼35에서 제조된 정제의 용출 테스트(dissolution test)를 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과는 다음 표 50과 같다.
시간(hr) 실시예 34(용출된 %)(15%) 실시예 35(용출된 %)(6%)
0.0 0.0 0.0
2.0 9.2 5.8
4.0 13.7 7.9
6.0 21.2 11.7
8.0 34.2 23.4
12.0 49.1 37.4
20.0 63.9 57.5
상기 표 50의 결과로부터, 제형 내의 호박산 함량이 증가될수록 약물의 방출속도를 빠르게 하는 것으로 관찰되었다.
실시예 36
에틸셀룰로즈(SURELEASE?)/오파드라이(OPADRY?)(80/20) 수분산액으로 코팅된 정제의 효과
에틸셀룰로즈/오파드라이?코팅 과정은 다음과 같다:
먼저, 적당한 용기에 물 340g을 칭량하고, 물을 교반시키면서 60g의 오파드라이?를 첨가하였다. 상기 두 재료를 계속적으로 혼합시키기 위하여, 오파드라이?분산액을 교반시키면서, 에틸셀룰로즈 분산액(수릴리즈?) 933g을 첨가하고, 30∼60분 동안 교반하였다. 최종 분산액을 사용하여 정제를 코팅하여 정제 총 무게에대하여 3∼5%의 무게 증가를 얻었다.
실시예 36에서는, 상기 실시예 28과 29에 기술된 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 36에서 제조된 서방성 부형제의 성분을 다음 표 51에서 나타내었다:
성 분 실시예 36(함량, %)
1.잔탄 검 25
2.로커스트 빈 검 25
3.포도당 35
4.칼슘 설페이트 10
5.에틸 셀룰로즈 5
6.물* 20∼30
주)물*은 공정중 제거됨.
그 다음, 옥시부티닌 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
소정량의 부형제, 호박산 및 옥시부티닌을 과립화기에 분배하여 넣었다. 이들을 벗어난 위치(off position)의 쵸퍼 블레이드를 이용하여 저속에서 임펠러를 이용하여 3분 동안 건조 혼합하였다. 약 1분 간격에 걸쳐서 물을 첨가한 다음, 혼합물을 3분(물과 과립화 시간의 첨가는 적절한 과립을 형성하기 위하여 사용될 수 있다.)동안 고속에서 과립화시켰다.
그 다음, 상기 혼합물을 LOD 값이 5% 이하가 될 때까지 유동성 베드 드라이어에서 건조시켰다. 건조된 과립들을 2000∼3000rpm에서 블레이드를 이용하여 밀링시켰다. 밀링된 과립과 소듐 스테아릴 푸마레이트를 V-블렌더에 놓은 다음 10분 동안 블렌드시켰다. 블렌드시킨 혼합물을 5/16 인치의 둥근 모양의 기기를 이용하여정제로 압축시켰다. 실시예 34의 최종 혼합물을 약 296.0mg의 정제로 만들었으며, 실시예 35의 최종 혼합물을 약 296.0mg의 정제로 제조하였다.
실시예 36에서 제조된 정제의 성분을 다음 표 52에 나타내었다:
실시예 36에서 제조된 정제의 제형
성 분 함량
(%) (mg/tab)
1.서방성 부형제 79.1 234.0
2.호박산 15.2 45.0
3.옥시부티닌 HCL 5.1 15.0
4.소듐 스테아릴 푸마레이트 0.7 2.0
5.물* 30∼45 N/A
정제 무게 296.0
경도(Kp) 8
주)물*은 공정중 제거됨.
최종 제조된 정제의 무게는 296.0mg 이고, 경도는 8Kp 이다.
실시예 36에서 제조된 정제의 용출 테스트(dissolution test)를 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과는 다음 표 53과 같다:
시간(hr) 실험 1(용출된 %) 실험 2(용출된 %) 실험 3(용출된 %)
0.0 0.0 0.0 0.0
2.0 26.8 7.1 1.7
4.0 32.1 10.3 2.8
6.0 35.8 14.9 5.5
8.0 40.1 20.2 9.0
12.0 54.2 27.4 15.1
20.0 72.2 53.2 32.7
상기 표 53의 결과로부터, 제형 내의 호박산 함량이 증가될수록 약물의 방출속도를 빠르게 하는 것으로 관찰되었다.
실시예 37
푸마르산의 효과
실시예 37에서는, 상기 실시예 28∼29에 기술된 방법에 부합되도록 서방성 부형제를 제조하였다. 실시예 37에서 제조된 서방성 부형제의 성분을 다음 표 54에서 나타내었다:
성 분 실시예 37(함량,%)
1.잔탄 검 25
2.로커스트 빈 검 25
3.포도당 35
4.칼슘 설페이트 10
5.에틸 셀룰로즈 5
6.물* 20∼30
주)물*은 공정중 제거됨.
성 분 실시예 37(함량, mg/tab)
1.서방성 부형제 166.7
2.옥시부티닌 HCL 15
3.푸마르 산 30
4.프루브? 2
합계(코어만) 213.7
최종 제조된 정제의 무게는 213.7mg 이다.
실시예 37에서 제조된 정제의 용출 테스트(dissolution test)를 디트로판 XL과 비교하여 수행하였다. 실험실 내(in-vitro) 용출 실험 결과는 다음 표 53과 같다:
용출된 %/방출된%
시간(hr) 디트로판 XL 149∼141
0 0.0 0.0
1 1.9 5.9
2 3.5 8.5
4 13.4 15.7
8 36.1 43.50
12 60.7 72.1
18 85.0 86.9
회복(Recovery) 98.4 98.0
다른 옥시부티닌의 제형, 여기에서 pH 개질제와 푸마르산의 비교는 다음 표 56에 나타내었다:
용출된 %/방출된%
성 분 mg/tab(범위) 또는 %
1.서방성 부형제 170∼234mg
2.푸마르 산 15∼60mg
3.옥시부티닌 HCL 5, 10, 15mg
4.실리콘 다이옥사이드 0∼2%
5.소듐 스테아릴 푸마레이트 1∼2%
이상에서 제시된 실시예들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 따라서, 당업자들에 의한 본 발명의 많은 또 다른 변경사용도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것은 명백한 것이다.

Claims (72)

  1. (정정)용해도가 10g/l 이상인 치료 유효량의 약물;
    유기산을 포함하는pH 개질제;및
    겔화제로 구성된 서방성과립의 혼합물로 구성된 서방성 경구용 고형 제제로서,
    여기서 겔화제는 헤테로다당류 검과 환경분비액에 노출됐을 때 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류 검으로 구성되며,
    상기 제제를 인간 환자에게 경구 투약한 후에 상기 약물이 서방성을 제공하며,
    상기 pH 개질제는 상기 제제로부터 상기 약물의 방출을 촉진시키는것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약물의 서방성은 경구 투약한 후 적어도 12시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약물의 서방성은 경구 투약한 후 적어도 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약물의 용해도는 100g/l 이상인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 약물의 용해도는 1000g/l 이상인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  6. (정정)제 1항에 있어서, 추가적으로단당류, 이당류, 다가 알콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된불활성 약제 희석액를 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  7. (삭제)
  8. 제 6항에 있어서, 상기 겔화제에 대한 상기 불활성 약제 희석제의 비율은 약 1:3∼3:1인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 겔화제에 대한 상기 약물의 비율은 약 1:5∼5:1인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  10. (정정) 제 1항에 있어서, 추가적으로 상기 제제가 환경 분비액에 노출될 때 겔강도를 증가시키고 상기 겔화제와 가교 가능하도록 이온화 가능한 겔 강도 증진제를 더 포함하는것으로, 여기서 겔 강도 증진제는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 황산염(earth metal sulfate), 염화물(chloride), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 구연산염(citrate), 초산염(acetate) 및 유산염(lactate)으로 구성된 그룹으로부터 선택된것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  11. (삭제)
  12. 제 10항에 있어서, 상기 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 황산칼슘인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 헤테로다당류 검은 잔탄 검으로 구성되며, 상기 호모다당류 검은 로커스트 빈 검으로 구성되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 pH 개질제는 유기 산(organic acid)인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  15. (정정)제 1항에 있어서, 상기 유기산은 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 글루타르산(glutaric acid), 유산(lactic acid) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  16. (정정)제 1항에 있어서, 상기 유기산은 푸마르산인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 pH 개질제의 첨가량은 약 1∼10%인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  18. 제 1항에 있어서, 추가적으로 계면활성제를 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양성(amphipathic/amphophilic) 계면활성제, 및 비-이온성 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트 및 약제학적으로 유효한 도쿠세이트(docusate) 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  21. (정정) 제 1항에 있어서, 상기 서방성과립은추가적으로알킬셀룰로즈, 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체, 왁스, 셜랙(shellac), 제인(zein), 수소화된 식물성 기름 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 소수성 재료를 더 포함하는 것으로서, 그 첨가량은 환경 분비액에 노출될 때 상기 겔화제의 수화 작용을 지연시킬 수 있는 유효량인것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  22. (삭제)
  23. 제 21항에 있어서, 상기 소수성 재료는 에틸셀룰로즈인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  24. (정정) 제 5항에 있어서, 상기 서방성과립은약 1∼20 중량%의 상기 소수성 재료를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  25. 제 1항에 있어서, 추가적으로 약 1∼10 중량%의 미세결정화된 셀룰로즈 (microcrystalline cellulose)를 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 벤조티아진(benzothiazine)인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 벤조티아진은 딜티아젬 또는 약제학적으로 유효한 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 딜티아젬의 서방성은 인간 환자에게 경구 투약한 후 약 12시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 딜티아젬의 함량은 약 60∼120 mg인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  30. 제 27항에 있어서, 상기 딜티아젬의 서방성은 인간 환자에게 경구 투약한 후 약 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 딜티아젬의 함량은 약 120∼300 mg인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 진경제(경련을 멈추게 하는 약제, antispasmodic agent)인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구형 고형 제제.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 전경제 약물은 옥시부티닌(oxybutynin) 또는 약제학적으로 유효한 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구형 고형 제제.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 전경제는 옥시부티닌 클로라이드인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구형 고형 제제.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 서방성은 인간 환자에게 경구 투약한 후 약 12시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 함량은 약 2.5∼25 mg인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  37. 제 33항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 서방성은 인간 환자에게 경구 투약한 후 약 24시간 동안 지속되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 옥시부티닌의 함량은 약 5∼50 mg인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 경구용 고형 제제는 정제(tablet)인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 경구용 고형 제제는 과립(granular) 형태인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 약물의 일부를 외부 그래뉼화한 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  42. 제 40항에 있어서, 상기 약물의 유효한 투여량을 제공하기 위하여 상기 과립의 유효량을 약제학적으로 수용가능한 캡슐 속으로 분배시키는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  43. (정정) 제 39항에 있어서, 상기 정제의 적어도 한 표면을알킬셀룰로즈, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 왁스, 셜랙(shellac), 제인(zein), 수소화된 식물성 기름 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된소수성 재료로 코팅함으로써 약 1∼20 중량%의 무게가 증가되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  44. (삭제)
  45. 제 18항에 있어서, 상기 약물은 비모달 흡수 프로필을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  46. (정정) 치료효과를 제공하기 위하여 용해도가 10g/l 이상인 유효량의 칼슘채널 차단제;
    유기산을 포함하는pH 개질제;
    약제학적으로 수용가능한 계면활성제;및
    겔화제로 구성된 서방성과립(granulate)의 혼합물로구성된 서방성 경구용 고형 제제로서,
    상기 겔화제는 헤테로다당류 검과 환경분비액에 노출됐을 때 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류 검으로 구성되며,
    상기 제제는 상기 칼슘채널 차단제에 비모달 흡수 프로필을 제공할 뿐만 아니라, 인간 환자에게 경구 투약한 후 적어도 약 12시간 동안 상기 칼슘 채널 차단제에 서방성을제공하며,
    상기 pH 개질제는 상기 제제로부터 상기 약물의 방출을 촉진시키는것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 칼슘 채널 차단제는 벤조티아진인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  48. 제 46항에 있어서, 상기 벤조티아진은 딜티아젬 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 제제를 경구 투약한 후 약 4∼10시간 내에 상기 딜티아젬의 초기 최대 농도(Cmax #1)를 제공하고, 상기 제제를 경구 투약한 후 약 10∼16시간 내에 두 번째 최대 농도(Cmax #2)가 뒤따르며, 상기 제제를 인간 환자에게 경구 투약한 후 적어도 약 24시간 동안 치료효과를 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 딜티아젬의 초기 최대 플라즈마 농도에 대한 시간(Tmax #1)은 환자에게 제제를 경구 투약한 후 약 6∼8시간 이내에 발생되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 초기 시간 Tmax(Cmax #1)에서 딜티아젬의 최대 플라즈마 농도는 딜티아젬의 투약량 240 mg당 약 50∼100 ng/ml인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  52. 제 46항에 있어서, 상기 두 번째 최대 플라즈마 농도(Cmax #2)는 환자(Tmax #2)에게 제제를 경구 투약한 후 약 12∼14 시간 이내에 발생되는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 Cmax #2 에서의 딜티아젬의 최대 플라즈마 농도는 딜티아젬 240mg당 약 60∼90 ng/ml인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  54. 제 46항에 있어서, Cmax #1의 50% 높이에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭은 Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin를 이용한 트라프(trough)에 기초한 것으로서 약 0.5∼4 시간인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  55. 제 46항에 있어서, Cmax #1의 50% 높이에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭은 Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin를 이용한 트라프(trough)에 기초한 것으로서 약 1∼3 시간인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  56. 제 46항에 있어서, Cmax #2의 50% 높이에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭은Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin를 이용한 트라프(trough)에 기초한 것으로서 약 0.5∼8 시간인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  57. 제 46항에 있어서, Cmax #2의 50% 높이에서의 플라즈마 농도 그래프의 폭은 Cmax #1과 Cmax #2 사이의 Cmin을 이용한 트라프(trough)에 기초한 것으로서 약 2∼6 시간인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  58. 제 49항에 있어서, 상기 Cmax #2에 대한 Cmax #1의 비율은 약 0.5:1∼1.5:1인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 Cmax #2에 대한 Cmax #1의 비율은 약 0.7:1∼1.2:1인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  60. (정정) 고혈압, 협심증(angina), 동맥류(aneurysms), 아리티미아(arythmias), 및 두통으로 구성된 군으로부터 선택된질병을 치료하기 위한청구항 46항의 제제.
  61. (정정) 치료효과를 제공하기 위하여 유효량의 옥시부티닌 또는 약물학적으로 수용가능한 이들의 염;
    유기산을 포함하는pH 개질제; 및
    겔화제로 구성된 서방성과립의 혼합물로 구성된 서방성 경구용 고형 제제로서,
    여기서 겔화제는 헤테로다당류 검과 상기 헤테로다당류와 가교가능한 호모다당류 검으로 구성되며,
    상기 제제를 인간 환자에게 투약한 후 적어도 약 24시간 동안 치료효과를제공하며,
    상기 pH 개질제는 상기 제제로부터 상기 약물의 방출을 촉진시키는것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  62. 제 61항에 있어서, 약 5∼15 시간 내에 최대 플라즈마 농도가 되는 시간(Tmax)을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  63. 제 62항에 있어서, 약 8∼12 시간 내에 최대 플라즈마 농도가 되는 시간(Tmax)을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구용 고형 제제.
  64. (정정) 대·소변의 실금을치료하기 위한 상기 청구항 제 61항의 제제.
  65. (신설) a)겔화제를 포함하는 서방성 과립을 제조하는 단계, 여기서 겔화제는 헤테로 다당류 검과 환경분비액에 노출됐을 때 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류 검으로 구성되며, 그 다음;
    b)혼합물을 제조하기 위하여 상기 서방성 과립에 용해도 10g/l 이상인 치료 유효량의 약물과 상기 제제로부터 상기 약물의 방출을 촉진시키는 유기산을 포함하는 pH 개질제를 첨가하는 단계; 및
    c)상기 b) 단계의 혼합물을 고형 제제 속으로 과립화 및 압축시키는 단계를 포함하며,
    상기 제형은 인간 환자에게 경구 투약한 후 상기 약물의 서방성을 제공하는 것을 특징으로 하는 고 가용성 치료 활성 약물에 가용성인 생체유용한 서방성 경구용 고형 제제의 제조방법.
  66. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 추가로 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 황산염(earth metal sulfate), 염화물(chloride), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 구연산염(citrate), 초산염(acetate) 및 유산염(lactate)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이온화 겔 강도 증진제를 20중량% 까지 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  67. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 추가로 단당류, 이당류, 다가 알콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 89 중량%의 불활성 약제 희석액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  68. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 추가로 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  69. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 추가로 알킬셀룰로즈, 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 왁스, 셜랙(shellac), 제인(zein), 수소화된 식물성 기름 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 20 중량%의 소수성 재료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  70. (신설) 제 65항에 있어서, 초기에는 약물의 일부를 상기 서방성 과립과 함께 과립화시키는 단계에서 첨가시키고, 두번째는 약물의 일부를 과립화 이외의(extragranularly) 단계에서 첨가시키는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  71. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 건식 과립화에 의해 제조되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  72. (신설) 제 65항에 있어서, 상기 서방성 과립은 습식 과립화에 의해 제조되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
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