CN111728956B - 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉克索缓释微球，将普拉克索药物用乳化（O/W）‑溶剂挥发法制备成普拉克索缓释微球，所制备的缓释微球有着载药量高、包封率高等优点，可以实现药物的稳定释放，制备工艺简便，易于工业放大。

Description

一种普拉克索缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种普拉克索缓释微球及其制备方法。
背景技术
随着全球老龄化社会的快速发展，抗帕金森病(PD)处方用药近年来备受瞩目。抗帕金森药物主要品种为：普拉克索、恩卡他朋、罗匹尼罗、拟多巴胺类和雷沙吉兰等5大品种。普拉克索(商品名森福罗)是第二代强效、选择性非麦角碱多巴胺D2受体激动剂，用于治疗原发性帕金森病，可以单独或与左旋多巴联合使用，可用于疾病的整个阶段直至晚期帕金森病。普拉克索可以显著改善早期及晚期帕金森病患者的运动症状，还可改善帕金森病患者伴发的抑郁症状。普拉克索是国内外帕金森病治疗指南推荐的首选药物。
市面上常用的剂型为片剂，包括盐酸普拉克索片；盐酸普拉克索缓释片。空腹口服后可迅速吸收，2h可达血药峰值；进食时口服普拉克索后，3h达血药峰值。生物半衰期约9h，生物利用度>90％，只有小部分被代谢，几乎全部经肾排出。
目前市场上的盐酸普拉克索片剂，一日需要三次服药，给药频率高，这给帕金森患者带来了极大的不便。专利CN104606162A公开了一种盐酸普拉克索缓释制剂，该缓释片的释放依然过快，尤其是前期，12h时已释放高达80％，12h到24h释放不到20％，释放不够稳定。
专利108159007A公开了一种盐酸普拉克索缓释制剂，该缓释片可在不同pH介质中按照同样的释放速度释放，药物可以维持35h的释放时间，仍未能改变需每日服药的特点。
专利CN108685858A公开了一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂是将盐酸普拉克索作为主药，先制备成油包水的初乳，再将初乳加入到外水相中，形成水包油包水复乳，冷冻干燥后得到普拉克索缓释制剂。采用水包油包水复乳法制备微球时，存在如下缺点：(1)油包水初乳的稳定性变化问题，在二次乳化之前是否是油包水型的初乳，对载药量影响很大，初乳的稳定性采用视觉评价(简单的将初乳分为优、中等、差)或分层情况确证均需要长时间静止放置，这在中试规模或大生产中，存在很大问题。(2)每次制备的初乳粒径差别较大，直接影响到制备的微球粒径。(3)水包油包水复乳法制备微球在放大生产过程中由于油相总量的增加使溶剂挥发的时间延长，导致待缓释药物提前从微球中释放到水相中，从而使微球的载药量大幅度降低。(4)水包油包水复乳法制备微球时需将活性成分与添加剂制备成内水相；再与有机相添加物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)搅拌制备成初乳；初乳加入到外水相溶液中形成水包油包水复乳。工艺繁琐，含量均匀度难以保证，不适合工业放大生产。
目前，常用的盐酸普拉克索制剂由于制备工艺以及各组分之间的用量关系，导致现有制剂仍存在很大问题：一方面，因为盐酸普拉克索具有苦味，所以盐酸普拉克索制剂口味不佳，现有的制剂通常通过添加甜味剂、矫味剂的方式解决口感问题，但是甜味剂、矫味剂的加入对药物分子的分散和吸收存在影响；另一方面，制剂中盐酸普拉克索的溶出度、含量均匀度达标率低，药效分子在均匀释放以及分散方面上也有很大欠缺。
专利CN111212640A公开了一种普拉克索药学上可接受的盐，双羟萘酸普拉克索；相对于盐酸普拉克索，该盐显示出独特的优点：显著降低的水中溶解性、无苦涩味，较好的稳定性，但是尚未应用于长效缓释剂型的开发。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开一种普拉克索缓释微球及其制备方法。该普拉克索缓释微球通过采用可生物降解的高分子材料聚乳酸-羟基乙酸为缓释载体，可以有效调控血药浓度，减少给药频率，同时提高患者的依从性。
本发明人对现有的技术状况进行了深入的研究，通过大量的实验结果发现，采用下述技术方案即可实现上述目的，从而完成本发明。本发明的技术方案如下：一种普拉克索缓释微球，包括占微球总重量5％-40％的普拉克索药物和占微球总重量的60％-95％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
所述的普拉克索缓释微球，选用的药物活性分子为双羟萘酸普拉克索或盐酸普拉克索。用难溶性盐制备的普拉克索微球时，在释放过程中，药物必须先在水中解脱去酸根，才会被人体吸收，释放平稳，释放周期可以长达一个月。
所述的普拉克索缓释微球，选用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的端基为-COOH基团，重均分子量(Mw)为5000～80000道尔顿，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为90：10～10：90；优选的，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量(Mw)为5000～50000道尔顿，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为75：25～50：50；更为优选的，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为75：25或50：50。
所述普拉克索缓释微球的粒径范围为10-200μm；优选的，所述的普拉克索缓释微球的粒径范围为20-160μm。
所述的普拉克索缓释微球的缓释周期可以达到1周、2周、1个月。
本发明还提供了一种普拉克索缓释微球的制备方法，通过以下步骤制备：
(1)油/水相的制备
(a)将普拉克索药物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，涡旋、超声使其完全溶解，形成澄明溶液或混悬液；
(b)将聚乙烯醇(PVA)溶于水中，制得水相，浓度为0.3％～3％，将水相维持在10-25℃备用；
(2)将油相缓慢加入到水相中，高速剪切乳化，乳液继续低速搅拌，挥干溶剂；
(3)将步骤(2)所得微球放置于含有泊洛沙姆的乙醇-水溶液中继续低速搅拌；
(4)将步骤(3)所得微球用水洗涤，过筛收集微球，冷冻干燥即得普拉克索缓释微球。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚其中的一种、两种或两种以上混合溶剂。
所述步骤(2)中油相水相体积比控制在1：10-200；优选的体积比为1：10-100。
本发明先用单乳化法将普拉克索药物乳化，再通过固化、冻干等工艺来制备普拉克索微球，生产工艺简便，药物的包封率高，产品的收率高，可以大大延长药物作用时间。
与现有技术相比，本发明的核心创造点如下：
1、本发明采用乳化(O/W)-溶剂挥发法代替水包油包水复乳法制备的缓释微球，实现了药物的高载药量和高包封率，载药量可达50％，包封率可达80％以上。
2、本发明采用乳化(O/W)-溶剂挥发法制备的微球具有独特的核壳结构，药物在微球内分布均匀，药物突释小，实现了药物的稳定释放。
3、本发明采用含有泊洛沙姆的乙醇-水溶液作为清洗溶剂，显著降低了有机溶剂的残留，达到了法规要求(N,N-二甲基甲酰胺880ppm、二氯甲烷600ppm、乙酸乙酯0.5％)。
4、本发明将药物微球化后，不但可以掩盖药物的不良气味，而且可以提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少药物对胃的刺激性等作用。
5、本发明采用乳化(O/W)-溶剂挥发法，高速剪切乳化，制备工艺简便，具有工业化生产的优势，易于实现产业化。
附图说明
图1为实施例1制备的普拉克索微球的扫描电镜照片。
图2为实施例1制备的普拉克索微球的粒径分布。
图3为实施例1制备的普拉克索微球的体外释放曲线。
图4为实施例5制备的普拉克索微球的体外释放曲线。
图5为实施例1制备的普拉克索微球的体内释放曲线。
图6为实施例5制备的普拉克索微球的体内释放曲线。
具体实施方式
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
本发明所述微球是广义的微球，是指药物溶解/分散于高分子材料中形成的微小粒子，其形式不限于球形，可以是不规则状、多面体、椭圆、棒形、丸状等。
乳化(O/W)-溶剂挥发法制备微球的工艺研究：主要考察乳化时剪切转速、分散相中PLGA的浓度等工艺因素对微球制备的圆整性、粒径大小和分布、载药量和包封率的影响。处方研究：主要考察药物和载体PLGA的比例、PLGA聚合单体(LA：GA＝50：50，75：25)比例等因素对微球载药量、包封率、体外释药的影响。
实施例1
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取1.00g双羟奈酸普拉克索和1.00g PLGA(LA：GA＝50：50)，加入6ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1300rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例2
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.60g双羟奈酸普拉克索和1.25g PLGA(LA：GA＝50：50)，加入7ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1300rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例3
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.30g双羟奈酸普拉克索和0.70g PLGA(LA：GA＝50：50)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1300rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例4
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.20g双羟奈酸普拉克索和0.80g PLGA(LA：GA＝50：50)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1300rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例5
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取1.00g双羟奈酸普拉克索和1.00g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入6ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。。
实施例6
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.60g双羟奈酸普拉克索和1.25g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入7ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例7
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.30g双羟奈酸普拉克索和0.70g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例8
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.20g双羟奈酸普拉克索和0.80g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例9
一种普拉克索缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取0.50盐酸普拉克索和1.50g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25％泊洛沙姆的乙醇-水(20/80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得普拉克索缓释微球。
实施例1～9微球的载药量、包封率测定结果见表1。
载药量(％)＝(微球中所含药物质量)/(微球的总质量)*100％
包封率(％)＝(微球的实际载药量)/(微球的理论载药量)*100％
表1普拉克索微球的载药量和包封率测定
Figure BDA0002570197410000111
从表1的对比结果可以看出，两种不同单体比例的PLGA材料，对普拉克索的载药量、包封率没有明显差别。随着理论载药量的升高，微球的包封率逐渐降低。
精密称取实施例1、实施例5普拉克索微球适量(约含普拉克索10mg)，置于刻度试管中，加入0.01mol/L生理等渗磷酸盐缓冲液(pH 7.4，含有0.05％泊洛沙姆，0.05％叠氮化钠)30ml以分散微球，在37℃恒温摇床中，100rpm/min震荡，每次取出5ml释放液同时补充相同体积的新释放介质，释放液经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液10μl进行测定，HPLC-UV法测定溶出介质中药物含量。
实施例1所述微球的体外释药曲线见附图3，由图可知，微球的体外释放较为稳定，1d释放7.78％，没有突释现象，7d释放65.83％，14d释放93％，微球可持续释放14d。实施例5所述微球的体外内释药曲线见附图4，由图可知，1d释放6.61％，没有突释现象，13d释放53.6％，29d释放96.68％，微球可持续释放达30d。
准备SD大鼠36只，雌雄各半，随机分成6组，每组6只。将普拉克索微球注入大鼠后，于不同的时间间隔小心切取注射部位的微球和组织，测定残留的药量，间接反映微球的体内释药速度。将实施例1、实施例5普拉克索微球分散到专用溶剂中(含有0.5％羧甲纤维素钠、0.1％吐温80于灭菌注射用水的溶液)，使用22G针在大鼠肌肉组织皮下注射(相当于20mg)。大鼠回笼饲养，分别于注射微球后d1、3、5、7、10、14(实施例1所述的微球)，d1、7、14、21、28、35(实施例5所述的微球)处死一组，剖开注射部位的表皮，小心取下微球及周围组织，于匀浆器中研磨，用流动相稀释，取上清液20μl进样，HPLC-UV法测定普拉克索的含量。
实施例1所述的微球的体内释药曲线见附图5。由图可知，所述的微球在体内时，1d释放9.12％，7d释放67.83％，14d释放95.27％，几乎释放完全部药物。实施例5所述的微球的体内释药曲线见附图6。由图可知，所述的微球在体内时，1d释放9.88％，没有明显的突释现象；14d释放59.99％，28d释放97.99％，几乎释放完全部药物。这两种释药模式和周期作为普拉克索缓释两周和一个月的注射剂是较合理的。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种普拉克索缓释微球，其特征在于，包括占普拉克索缓释微球重量5%-40%的双羟萘酸普拉克索或盐酸普拉克索，60%-95%的聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述普拉克索缓释微球的制备方法为：将双羟萘酸普拉克索或盐酸普拉克索和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，形成澄明溶液或混悬液的油相；制备聚乙烯醇水溶液，作为水相；将油相缓慢加入到水相中，高速剪切乳化，乳液低速搅拌，挥干溶剂；所得微球置于含有泊洛沙姆的乙醇-水溶液中继续低速搅拌；最后用水洗涤，过筛收集微球，冷冻干燥即可。
2.如权利要求1所述普拉克索缓释微球，其特征在于，选用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为5000~50000道尔顿。
3.如权利要求1所述普拉克索缓释微球，其特征在于，选用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为75：25~50：50。
4.如权利要求1所述普拉克索缓释微球，其特征在于，选用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的端基为 -COOH基团。
5.如权利要求1所述普拉克索缓释微球，其特征在于，所述普拉克索缓释微球的粒径范围为10-200μm。
6. 如权利要求5所述普拉克索缓释微球，其特征在于，所述的普拉克索缓释微球的粒径范围为20-160 μm。
7.如权利要求1所述普拉克索缓释微球，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚其中的一种、两种或两种以上混合溶剂。
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