CN116459220A - 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 - Google Patents
昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116459220A CN116459220A CN202310392685.8A CN202310392685A CN116459220A CN 116459220 A CN116459220 A CN 116459220A CN 202310392685 A CN202310392685 A CN 202310392685A CN 116459220 A CN116459220 A CN 116459220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pramipexole
- microsphere
- organic solvent
- lactide
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 23
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 16
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 13
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 229960002652 pramipexole dihydrochloride Drugs 0.000 description 19
- VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1O VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229950010601 pramipexole dihydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供昔萘酸普拉克索微球组合物及其制备方法，所述组合物包括昔萘酸普拉克索微球及专用溶媒，所述微球包含昔萘酸普拉克索和丙交酯‑乙交酯共聚物。本发明昔萘酸普拉克索微球，给药后无明显释放延迟期或突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内维持稳定的治疗血药浓度，而且具有较好的稳定性，在长时间存储后仍能够维持其释放行为。此外，本发明所提供的微球制备工艺简便，易于工业放大。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法。
背景技术
帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。抗帕金森病处方用药近年来备受瞩目，目前帕金森病仍以药物治疗为主。抗帕金森药物主要有抗胆碱能药物、金刚烷胺类药物、多巴胺药物、多巴胺能受体激动剂药物、单胺氧化酶B抑制剂等五类。普拉克索是第二代强效、选择性非麦角碱多巴胺D2受体激动剂，可以单独或与左旋多巴联合使用，既可显著改善早期及晚期帕金森病患者的运动症状，还能改善帕金森病患者并发的抑郁症状。普拉克索对于帕金森病的治疗，在安全性及有效性方面已获得广泛认可。
目前国内上市的普拉克索药物主要有：盐酸普拉克索片和盐酸普拉克索缓释片。盐酸普拉克索片由勃林格殷格翰药业研发，于1997年7月份获得美国FDA批准，同年10月获得EMA批准，2003年12月获得日本PMDA批准。盐酸普拉克索片每天需服用三次，盐酸普拉克索缓释片每天服用一次，给药频率高，给患者带来了极大的不便。相较于口服制剂，昔萘酸普拉克索微球3周给药一次，改善了患者顺应性，且微球制剂释药速率更加平稳，避免了血药浓度波动引起的安全性和有效性问题。
专利CN103432104B公开了一种含有普拉克索的透皮贴剂，该制剂释药周期仅为5-7天，药物利用率约70%，且贴剂对皮肤有一定的刺激性。专利CN108685858A公开了一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂采用盐酸普拉克索为原料药，采用水包油包水（W/O/W）的制备形式，该方法制备的初乳稳定性差，制备重复性不易得到控制，工艺放大难度大。专利CN 111728956 B公开了一种普拉克索缓释微球及其制备方法，该微球系采用盐酸普拉克索或双羟萘酸普拉克索作为主药制备而成，释药周期为一个月。专利CN115260119 A公开了一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂制备方法，作为同一课题组，本专利所用原料药系采用CN115260119 A专利方法制备。
目前，尚无昔萘酸普拉克索微球相关专利技术。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的不足之处提供一种具有持续、均匀、药物释放平稳，突释小的普拉克索缓释微球及其制备方法，从而为普拉克索在帕金森患者的治疗中提供更加可靠的技术支持。
因此，本发明的一个目的是提供昔萘酸普拉克索缓释微球组合物，包括昔萘酸普拉克索微球及专用溶媒；
本发明的又一目的是提供昔萘酸普拉克索缓释微球的制备方法。
发明人在研究中发现，使用昔萘酸普拉克索和丙交酯-乙交酯共聚物制备微球时，通过对以下步骤进行调控，制备的微球包封率高，突释小，释药周期长，且血药浓度平稳。调控因素包括：1）丙交酯-乙交酯共聚物种类及浓度；2）昔萘酸普拉克索与丙交酯-乙交酯共聚物重量比；3）所用有机溶剂种类；4）聚乙烯醇浓度；5）水相温度等。
实现本发明目的的技术方案1如下：
（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液；将丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂B，制成丙交酯-乙交酯共聚物的溶液；将上述昔萘酸普拉克索溶液和丙交酯-乙交酯共聚物溶液，混合均匀；
（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与PVA溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；
（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
技术方案2如下：
（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液，依次加入有机溶剂B和丙交酯-乙交酯共聚物，溶解，混匀；
（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与PVA溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；
（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
步骤（1）中所述有机溶剂A选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、碳酸丙烯酯（PC）、四氢呋喃聚乙二醇醚（Glycofurol）其中的一种、两种或两种以上的混合溶剂；
步骤（1）中所述有机溶剂B选自二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯（EA）其中的一种、或两种溶剂的混合物；
步骤（1）中所述有机溶剂A与昔萘酸普拉克索的重量比为1：1~2：1；
步骤（1）中所述有机溶剂B与丙交酯乙交酯共聚物的重量比为1：1~5﹕1；
步骤（1）中所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1：1~1：5；
步骤（1）中所述有机相温度为0~30℃，优选为25~30℃。
步骤（2）中所述PVA溶液的浓度为0.1%~1%（w/v）；
步骤（2）中加入的有机溶剂与 PVA溶液的体积比为1：50~1：300；
步骤（2）中所述的水相温度为0~30℃，优选地为0~10℃。
步骤（3）中所述的磷酸二氢钾溶液浓度为0.02mol/L~0.2 mol/L。
步骤（3）中，所述固化至少进行4h；
步骤（3）中所述昔萘酸普拉克索微球的粒径范围为15~200μm。
上述方案所得微球混悬于药学可接受的专用溶媒中，可得缓释微球组合物；
所述专用溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；
所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
上述方案所得缓释微球组合物，在制备治疗帕金森的药物中的应用。
在本技术方案中，涉及的术语包括：
载药量：指单位重量或单位体积微球所负载的药量，其中能释放的药量为有效载药量。除药物与基质发生不可逆结合外，载药量可看成是微球的含药量。
包封率：是指被包裹物质（如某药物）占药物总投料量的百分比，反映了药物被载体包封的程度。
“理论载药量”的计算方式为。
释放度：药物从微球在规定溶剂中释放的速度和程度。
与现有技术相比，本发明的核心创造点在于：
1. 盐酸普拉克索微球大鼠体内突释严重，易产生毒副作用，且批次间差异大。而本发明制备的昔萘酸普拉克索微球，突释小，血药浓度平稳，显著提高了用药安全性，临床优势明显；
2.本发明采用降低水相温度减小药物扩散速度，并向剪切后的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，通过降低药物溶解度，进一步抑制药物向外水相扩散，实现了药物的高载药量和高包封率，载药量可达30％以上，包封率可达80％以上；
3．本发明提供的昔萘酸普拉克索缓释微球的制备方法，工艺简单、结果稳定、可重现，能够实现工业生产化。
附图说明
图1显示了实施例1中，制备的昔萘酸普拉克索微球显微镜照片。
图2显示了实施例2中，制备的昔萘酸普拉克索微球释放曲线。
图3显示了实施例5中，制备的昔萘酸普拉克索微球扫描电镜照片。
图4显示了实施例5中，制备的昔萘酸普拉克索微球释放曲线。
图5显示了实施例8中，制备的昔萘酸普拉克索微球扫描电镜照片。
图6显示了对比例1中，制备的盐酸普拉克索微球释放曲线。
图7显示了实验例4中，昔萘酸普拉克索微球在大鼠体内血药浓度-时间曲线图（0-23天）。
图8显示了实验例4中，昔萘酸普拉克索微球在大鼠体内血药浓度-时间曲线图（0-24h）。
图9显示了实验例4中，昔萘酸普拉克索微球体内吸收率与体外释放度对比图。
图10显示了实验例4中，盐酸普拉克索微球在大鼠体内血药浓度-时间曲线图（0-23天）。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明做进一步的阐述，但所列实施例并非用于限制本发明。
所用丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）来源于赢创特种化学有限公司；
所用N，N-二甲基甲酰胺来源于罗辅医药；
所用N，N-二甲基乙酰胺来源于罗辅医药；
所用苯甲醇来源于江苏保易制药有限公司；
所用二氯甲烷、甲醇来源于南京化学试剂股份有限公司；
所用PVA来源于江西阿尔法高科药业有限公司。
实施例1:
制备昔萘酸普拉克索微球：
（1）称取0.5g昔萘酸普拉克索，加入670μl 有机溶剂A（N，N-二甲基乙酰胺）溶解，称取0.75g丙交酯-乙交酯共聚物（规格：7525 0.3dL/g），用2ml有机溶剂B（二氯甲烷）溶解，将二者混合，作为油相；
（2）配制0.75%的PVA溶液250mL，控制温度为0~5℃，作为水相；
（3）在剪切机的作用下将油相分散到水相中，转速为1400rpm，得O/W乳液；
（4）向上述步骤所得的O/W乳液中，缓慢加入0.1mol/L的磷酸二氢钾盐溶液50ml，室温固化4h，将所得的微球混悬液筛分，纯化水洗涤，冷冻干燥即得微球。
实施例2-6:
制备昔萘酸普拉克索微球
具体操作步骤同实施例1。
实施例6
制备昔萘酸普拉克索微球：
（1）称取0.614g昔萘酸普拉克索，加入670μl 有机溶剂A（N，N-二甲基乙酰胺）溶解，称取0.75g丙交酯-乙交酯共聚物（规格：7525 0.3dL/g），用2ml有机溶剂B（二氯甲烷）溶解，将二者混合，作为油相；
（2）配制0.5%的PVA溶液300mL，控制温度为0~5℃，作为水相；
（3）在剪切机的作用下将油相分散到水相中，转速为1400rpm，得O/W乳液；
（4）将上述步骤所得的O/W乳液室温固化4h，所得的微球混悬液进行筛分，纯化水洗涤，冷冻干燥即得微球。
实施例7~11 制备昔萘酸普拉克索微球
具体操作步骤同实施例6。
实施例12
制备昔萘酸普拉克索微球：
（1）称取0.1g昔萘酸普拉克索，加入0.7ml 有机溶剂A（二甲亚砜）溶解，依次加入2ml有机溶剂B（二氯甲烷）和 0.9g丙交酯-乙交酯共聚物（规格：5050 0.3dL/g），溶解，摇匀，作为油相；
（2）配制0.5%的PVA溶液250mL，控制温度为10℃，作为水相；
（3）在剪切机的作用下将油相分散到水相中，转速为1400rpm，得O/W乳液；
（4）向上述步骤所得的O/W乳液中，缓慢加入0.2mol/L的磷酸二氢钾溶液50ml，室温固化4h，升温至40℃，溶剂挥发1h，将所得的微球混悬液筛分，纯化水洗涤，冷冻干燥即得微球。
实施例13~14制备昔萘酸普拉克索微球
具体操作步骤同实施例12。
对比例1 盐酸普拉克索微球制备
根据专利CN 111728956 B中方法，制备盐酸普拉克索微球，步骤如下：
称取0.50g盐酸普拉克索和1.50g PLGA(LA：GA＝75：25)，加入3ml二氯甲烷搅拌溶解，作为油相；配制质量浓度0.8％PVA水溶液为水相，冷却到10-25℃备用；将油相缓慢加入到0.8％PVA水溶液中，在剪切机的作用下以1500rpm/min剪切乳化1min；乳化结束后，将乳化好的微球在室温下固化，低速搅拌4h挥发溶剂；将微球转移至含有0.25%泊洛沙姆的乙醇-水(20：80)溶液中继续搅拌1h，将所得的微球混悬液经滤网筛分，并用水洗涤微球3遍后，真空干燥即得盐酸普拉克索缓释微球。考察盐酸普拉克索微球包封率、体外释放度。
实验例1 微球载药量、包封率检测
供试品溶液：称取昔萘酸普拉克索微球约30mg，置10ml容量瓶中，加2ml DMSO溶解，超声5min，溶解完全后，用水定容，摇匀，稀释10倍，摇匀，过滤（PTFE， 0.22μm，25mm），弃去3ml，取续滤液。
对照品溶液：称取盐酸普拉克索一水合物约20mg，置20ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，稀释10倍，过滤，（PTFE， 0.22μm，25mm），弃去3ml，取续滤液。
采用十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱；以pH3.0的磷酸盐缓冲液（取9g磷酸二氢钾和5g辛烷磺酸钠，加水1000mL使溶解，用磷酸调节pH至3.0）为流动相A，以水-乙腈（10:90）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为2.0ml/min；进样体积为10μl；检测波长为264nm；柱温为40℃。梯度洗脱程序见表1
表 流动相梯度洗脱程序
实验结果：根据下述计算公式计算微球载药量和包封率，实施例1~14及对比例1结果见表2。从表2结果可见，本发明所制备的微球相较于对比例1，具有载药量高、包封率好的优势。
计算公式：
式中：A样为供试品溶液色谱图中普拉克索主峰的峰面积；
A对为对照品溶液色谱图中普拉克索主峰的峰面积；
W对为盐酸普拉克索对照品的称样量，mg；
W样为供试品的称样量，mg；
P为盐酸普拉克索对照品的含量；
V对为对照品溶液的稀释体积，ml；
V样为供试品溶液的稀释体积，ml。
包封率=载药量/理论载药量×100%
表2昔萘酸普拉克索微球载药量和包封率测定结果
实验例2微球释放度检测
取昔萘酸普拉克索微球约30mg，置50ml离心管中，加释放介质30ml，放入37℃振荡器中，以100rpm频率往复振荡，于不同时间点把离心管从振荡器取出，静置10min或高速离心，取出5ml上清液，过滤（PTFE，0.22μm），弃去3ml，取续滤液。对照品溶液同实验例1，采用外标法计算释放度滤液浓度。
实验结果：根据下述公式计算微球累积释放度，实施例2释放曲线见图2，实施例4释放曲线见图4，对比例1释放曲线见图6。根据对比例1所制备的盐酸普拉克索微球在释放过程中存在4~7天“平台期”，几乎不释放药物，而本发明制备的微球，释放更加平稳。
C1为第一次测得滤液的浓度（mg/ml）；
Cn-1为第n-1次测得滤液的浓度（mg/ml）；
Cn为第n次测得滤液的浓度（mg/ml）；
W样为昔萘酸普拉克索微球样品重量，mg；
实验例3微球粒度检测
样品制备：将样品加入到直径2cm的玻璃瓶中，使其平铺于玻璃瓶底，加入5ml水，水浴超声1-2s，重复3次。将纯化水超声脱气，量取400ml水，置500ml烧杯中，放入到HydroEV分散系统中，转速2100rpm，扣除背景后，将样品加入到烧杯中（若样品有残留，可用适量纯化水冲洗至烧杯中），使用马尔文激光粒度仪进行粒度测定，实施例1~14粒度测定结果见表3。
表3昔萘酸普拉克索微球粒度测定结果
实验例4昔萘酸普拉克索微球及盐酸普拉克索微球在大鼠体内的药代动力学研究
按实施例1及对比例1制备微球，加入专用溶剂，制备成混悬液。取雄性大鼠6只，采用肌肉注射的方式给药。昔萘酸普拉克索微球给药浓度为8.17mg/Kg，盐酸普拉克索微球给药浓度为4.2mg/Kg。分别于给药前（0h）及给药后0.5 h、2 h、6 h、24 h（1D）、2D、4D、6D、8D、10D、12D、14D、17D、20D、23D经颈静脉取血，约0.5mL/时间点。采用简便灵敏的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中普拉克索的浓度，绘制大鼠血药浓度与时间曲线，并测定给药部位残留药量。
实验结果：实施例1大鼠血药浓度-时间曲线见图7（0~23天）和图8（0~24h），给药部位残留量结果见表4，体内吸收率和体外释放度对比结果见图9；对比例1大鼠血药浓度-时间曲线见图10（0~23天）。根据对比例1制备的盐酸普拉克索微球在大鼠体内突释明显，且批次间血药浓度差异较大。根据实施例1制备的昔萘酸普拉克索微球在大鼠体内突释较小，释放周期长，血药浓度波动小，肌肉组织中昔萘酸普拉克索药物残留量均小于5ppm，释放完全，无蓄积，安全性高。
表4昔萘酸普拉克索微球肌肉组织中药物残留量测定结果
Claims (10)
1.一种昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，所述微球包含昔萘酸普拉克索和丙交酯-乙交酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，其中所述昔萘酸普拉克索的含量为所述微球总重量的10%~50%，优选的为30~40%；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的50%~90%，更优选的60~70%。
3.根据权利要求1所述的昔萘酸普拉克索微球，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25~50:50；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为5000~50000道尔顿；
所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.14-0.75dL/g；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的分子量分布系数为1.0~3.0。
4.一种昔萘酸普拉克索微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液；将丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂B，制成丙交酯-乙交酯共聚物的溶液；将上述昔萘酸普拉克索溶液和丙交酯-乙交酯共聚物溶液，混合均匀；
（2）在控制所述有机溶剂挥发的条件下将步骤（1）获得的溶液与聚乙烯醇溶液混合，控制一定温度，高速剪切乳化制成乳液；
（3）向步骤（2）得到的乳液中加入磷酸二氢钾溶液，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）为：（1）将昔萘酸普拉克索溶于有机溶剂A，制成昔萘酸普拉克索溶液，依次加入有机溶剂B和丙交酯-乙交酯共聚物，溶解，混匀。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂A选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、碳酸丙烯酯、四氢呋喃聚乙二醇醚其中的一种、两种或两种以上的混合溶剂；
步骤（1）中所述有机溶剂B选自二氯甲烷、乙酸乙酯其中的一种、或两种溶剂的混合物；
步骤（1）中所述有机溶剂A与昔萘酸普拉克索的重量比为0.5：1~2：1；
步骤（1）中所述有机溶剂B与丙交酯乙交酯共聚物的重量比为1：1~5﹕1；
步骤（1）中所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1：1~1：5；
步骤（1）中有机相温度为0~30℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，
所述PVA溶液的浓度为0.1%~1%（w/v）；
加入的有机溶剂与PVA溶液的体积比为1：50~1：300；
所述的水相温度为0~30℃，优选地为0~10℃；
所述的磷酸二氢钾溶液浓度为0.02mol/L~0.2 mol/L。
8.根据权利要求4-7任一所述的制备方法，制备微球的粒径范围为15~200μm。
9.根据权利要求1~3中任一项所述的微球或权利要求4~7中任一项所述方法制备的微球，其中微球混悬于药学可接受的专用溶媒中可得缓释微球组合物；
所述专用溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；
所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
10.根据权利要求9所得到的缓释微球组合物，在制备治疗帕金森的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310392685.8A CN116459220A (zh) | 2023-04-13 | 2023-04-13 | 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310392685.8A CN116459220A (zh) | 2023-04-13 | 2023-04-13 | 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116459220A true CN116459220A (zh) | 2023-07-21 |
Family
ID=87184962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310392685.8A Pending CN116459220A (zh) | 2023-04-13 | 2023-04-13 | 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116459220A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117338725A (zh) * | 2023-09-18 | 2024-01-05 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种药物微球制剂的前处理方法及一种分析方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110090203A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-08-06 | 南京锐利施生物技术有限公司 | 一种近红外响应型的载普拉克索的可降解微球制剂 |
| CN111728956A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-02 | 济南大学 | 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 |
| CN115260119A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-11-01 | 山东京卫制药有限公司 | 一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂 |
-
2023
- 2023-04-13 CN CN202310392685.8A patent/CN116459220A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110090203A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-08-06 | 南京锐利施生物技术有限公司 | 一种近红外响应型的载普拉克索的可降解微球制剂 |
| CN111728956A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-02 | 济南大学 | 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 |
| CN115260119A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-11-01 | 山东京卫制药有限公司 | 一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHUANG LI等: "Near-infrared light-responsive, pramipexole-loaded biodegradable PLGA microspheres for therapeutic use in Parkinson\'s disease.", EUR EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, vol. 141, pages 1 - 11, XP085716683, DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.05.013 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117338725A (zh) * | 2023-09-18 | 2024-01-05 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种药物微球制剂的前处理方法及一种分析方法 |
| CN117338725B (zh) * | 2023-09-18 | 2024-04-09 | 山东泰合医药科技有限公司 | 一种药物微球制剂的前处理方法及一种分析方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2586306C2 (ru) | Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона | |
| JP5081622B2 (ja) | ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法 | |
| CN111728956B (zh) | 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 | |
| CN1089472A (zh) | 受控释放吗啡制剂 | |
| CN112545995B (zh) | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 | |
| US9283190B2 (en) | Highly efficient and long-acting slow-release formulation of poorly soluble drugs and preparation method thereof | |
| US20040266813A1 (en) | Injectable sustained-release microspheres of huperzine a compoounds | |
| CN103417492A (zh) | 含有奥氮平的生物降解微球制剂及其制备方法 | |
| CN116459220A (zh) | 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 | |
| Zhai et al. | Long-term sustained release poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres of asenapine maleate with improved bioavailability for chronic neuropsychiatric diseases | |
| CN116407509A (zh) | 一种利格列汀长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN118201599A (zh) | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 | |
| CN113786393A (zh) | 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用 | |
| CN116942640B (zh) | 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 | |
| CN115068427B (zh) | 缓释7天及缓释14天的青蒿素b微球及其制备方法 | |
| CN116919920B (zh) | 昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用 | |
| CN115192529B (zh) | 一种溶剂法制备的阿苯达唑固体分散体组合物及其制备方法 | |
| CN116850146B (zh) | 伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法 | |
| CN108703960A (zh) | 一种帕洛诺司琼缓释微球及其制备方法和使用方法 | |
| CN111603447A (zh) | 一种田蓟苷固体分散体及其制备方法 | |
| CN108012526A (zh) | 具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法 | |
| CN116650497A (zh) | 一种抗病毒药物组合物及其制备工艺与应用 | |
| CN116919922A (zh) | 一种恩替卡韦长效缓释微球及其制备工艺 | |
| CN116077427A (zh) | 一种释放可控的曲安奈德植入物及其用于防治关节炎用途 | |
| CN115006354A (zh) | 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |