CN116942640B - 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 - Google Patents
一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116942640B CN116942640B CN202310852990.0A CN202310852990A CN116942640B CN 116942640 B CN116942640 B CN 116942640B CN 202310852990 A CN202310852990 A CN 202310852990A CN 116942640 B CN116942640 B CN 116942640B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microsphere
- solvent
- lactide
- calicheazine
- kali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 claims abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 28
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 28
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 15
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 58
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 33
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 10
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 1
- GPPJWWMREQHLQT-BHQIMSFRSA-N cariprazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 GPPJWWMREQHLQT-BHQIMSFRSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940050365 vraylar Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法。所述微球包含卡利拉嗪和丙交酯‑乙交酯共聚物，具有较高的载药量和包封率，较低的有关物质含量，残留溶剂水平低、流动性好、易于分散，大鼠给药后突释低，释药平稳、完全，可实现1个月以上的缓释作用。此外本发明提供的卡利拉嗪微球制备方法工艺简便、收率高、易于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体公开一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法。
背景技术
卡利拉嗪（CARIPRAZINE），CAS号：839712-12-8，化学名为N’-[反式-4-[2-[4-（2 ,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲，是一种新型的非典型抗精神病药物，用于治疗成人躁狂发作或躁狂与抑郁混合发作的双相情感障碍Ⅰ型以及精神分裂症。其作用机制为多巴胺D2和D3受体及5-HT1A受体部分激动剂，而且对D3受体的选择性更高。临床研究结果表明，与其他很多非典型抗精神病药相比服用卡利拉嗪体重增加程度较小，无临床相关副作用如代谢变化，催乳素增加和QT间期延长，且对认知有潜在积极影响。
森林实验室的盐酸卡利拉嗪胶囊于2015年被FDA批准上市，商品名为VRAYLAR®，口服一日一次用于精神分裂和双相情感障碍的治疗。目前国内尚无相关制剂上市销售。由于精神病患者的特殊性，拒绝服药现象非常突出，并且需要长期服药，因此，需要开发能提高依从性的剂型和长效制剂。长效注射用缓释微球具有可以减少患者用药次数，具有给药方便、生物利用度较好、血药浓度平稳、无肝脏首过效应、患者顺应性高等特点，所以卡利拉嗪长效缓释微球具有很高的临床价值。
卡利拉嗪自由碱较盐酸卡利拉嗪脂溶性好，易于包封制备微球，但卡利拉嗪自由碱稳定性较差，容易氧化，制备过程和稳定性放置过程中尤为明显。
专利CN108261394B公开了一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法，为盐酸卡利拉嗪的混悬注射液，通过调整粒度分布实现药物的缓慢释放。首先，盐酸卡利拉嗪的水溶性较卡利拉嗪自由碱高，很难达到每月给药一次；其次，混悬注射液的制备需采用无菌原料，成本较高，无菌保证水平低且不易工业放大，最后混悬注射液的制备需长时间的研磨，研磨珠成分可能脱落至样品中造成样品污染，制备过程中的无菌条件容易被破坏。除此之外，混悬液的物理稳定性一般较差，长时间放置易造成粒子聚集，进而改变释放行为，给患者造成安全性隐患。
专利CN112972388A公开了一种卡利拉嗪或其盐或其衍生物的释放制剂，采用静态混合器或均质器制备卡利拉嗪微粒或纳米粒，以二氯甲烷为油相溶剂时，需固化时间十几小时或者使用乙醇萃取才可使二氯甲烷降低至目标水平；以乙酸乙酯为油相溶剂时，因其沸点高，不易挥发，需使用乙醇萃取法降低乙酸乙酯的残留。整体工艺过程相对繁琐，所制备的产品载药量包封率低且没有考虑到卡利拉嗪在制备过程中的稳定性，工艺放大和临床使用意义较小。
专利CN114681406A公开了一种卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法，采用机械搅拌法分别以含二氯甲烷-苯甲醇或二氯甲烷-乙醇或乙酸乙酯-苯甲醇的溶剂系统为油相制备微球。一方面苯甲醇中含有过氧化物，在微球制备过程中极易将卡利拉嗪氧化生成降解杂质，另一方面苯甲醇沸点较高很难用常规手段去除，在微球中大量存在影响微球流动性进而影响在专用溶媒中的分散性，给药前容易堵塞针头给患者带来安全性隐患。此外，机械搅拌法制备微球粒度分布较宽，收率低，不易于工业放大生产。
发明内容
卡利拉嗪自由碱结构式如下所示，试验过程中发现哌嗪环上的N原子易被氧化生成杂质H。本发明人在研究过程中发现部分试剂中的残氧或过氧化物可引发氧化反应，如苯甲醇等，导致产品中有关物质含量过高，影响用药安全。
本发明人在研究过程中发现苯甲醇除了造成药物氧化外，在制备过程中较难除去，较高的苯甲醇残留导致微球样品的机械强度差、流动性差、分散性差。
本发明人在研究过程中还发现，油相与PVA溶液体积比提高至1：125以上时，水相中出现较多药物结晶且所制备微球形态变差，出现大量圆整度差、结构不均匀的微球（图1），导致微球相关表征如载药量、包封率和释放度的改变；PVA溶液与有机溶剂的体积比为微球制备的重要参数，降低PVA溶液与有机溶剂的体积比有利于提高单批次样品产量，节约效能，对放大生产意义重大。
为改善现有技术存在的问题，本发明提供了一种卡利拉嗪自由碱缓释微球，所述微球具有良好的形态、较高的载药量和包封率，较低的有关物质含量尤其是氧化降解杂质含量、较低的残留溶剂水平、良好的流动性，易于在微球专用溶媒中分散。另外本发明提供的卡利拉嗪自由碱缓释微球大鼠肌肉给药后突释较低，可实现1个月或更长时间的缓释效果。
因此，本发明的一个目的是提供一种卡利拉嗪自由碱缓释微球；
本发明的又一目的是提供一种卡利拉嗪自由碱缓释微球的制备方法。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种卡利拉嗪缓释微球，所述微球包含卡利拉嗪和丙交酯-乙交酯共聚物，其中卡利拉嗪的含量为所述微球总重量的20~50%，丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的50%~80%；
优选的，所述丙交酯-乙交酯共聚物的端末基基团为羧基；
优选的，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95:05~50:50；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.15~1.0 dL/g；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000~116000道尔顿；
另一方面，本发明提供一种卡利拉嗪缓释微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1）将卡利拉嗪和丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为油相；
2）在控制有机溶剂挥发的条件下，将步骤1）所制备的油相与聚乙烯醇（PVA）溶液混合，高速剪切制成O/W乳液；
3）将步骤2）所得的O/W乳液低速搅拌，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
步骤1）中所述所述有机溶剂为二氯甲烷与第二种溶剂组成的混合溶剂；所述的第二种溶剂选自甲醇、乙醇、苯氧乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、四氢呋喃聚乙二醇醚；所述混合溶剂中二氯甲烷和第二种溶剂的体积比例为15:1~1:1，优选的为9:1~3:1；所述有机溶剂与卡利拉嗪的重量比为13:1~6:1，优选的为8:1；所述有机溶剂与丙交酯-乙交酯的重量比为8:1~3:1；所述有机相温度为5~30℃。
油相中可添加适量有机酸调节释放，有机酸选自硬脂酸、棕榈酸、昔萘酸其中的一种；所述有机酸与卡利拉嗪的重量比为20:1~10:1。
步骤2）中所述PVA溶液的浓度为0.1%~1%，优选的为0.5%~1%；所述PVA溶液中可添加低级烷烃或醇类或低级烷烃与醇类混合溶剂改善微球形态，低级烷烃选自戊烷、庚烷中的一种，醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇400中的一种；所述PVA溶液与低级烷烃、醇类或低级烷烃与醇类混合溶剂的体积比为50:1~250:1；所述PVA溶液与有机溶剂的体积比为50:1~250:1，优选的为76.9:1~170:1；所述PVA溶液的温度为5~30℃，优选的为10~25℃。
步骤3）中所述溶剂挥发温度为25~40℃；所述溶剂挥发时压力可为常压或负压；所述溶剂挥发时间为3~6小时。
上述方案所得微球混悬于药学可接受的专用溶媒中，可得缓释微球组合物；
所述专用溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠或甘油；
所述等渗调节剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖或山梨醇；
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
上述方案所得卡利拉嗪微球组合物在制备治疗精神分裂症和/或双相情感障碍和/或急性躁狂症的药物中的应用。
本发明的有益效果为：
1、本发明制备微球时所用油相溶剂水溶性好，易去除，不含过氧化物，避免了卡利拉嗪在制备过程和放置过程中氧化降解杂质的产生和迅速增长，保证用药安全；
2、本发明创新性地在外水相添加低级烷烃类、醇类或两者的混合溶剂，达到以下有益效果：（1）显著提高乳剂稳定性，从而减少微球制备过程中结晶析出，提高包封率，改善微球形态；（2）显著提高油水相体积比至1：100以下，增加了单批次的产量，提高生产效率。
3、本发明所述的卡利拉嗪缓释微球大鼠肌肉注射给药后，突释小，血药浓度平稳，可实现1个月以上的缓释效果。
4、本发明采用定转子剪切乳化和在线剪切方式制备微球，相对于传统的机械搅拌方式，所制备的微球载药量高，包封率好，粒度集中，收率高，易于工业化放大生产。
附图说明
图1 提高油水相比例至1：125，卡利拉嗪微球显微镜照片；
图2 实施例1制备微球样品扫描电镜图；
图3 实施例1制备微球样品切面扫描电镜图；
图4 实施例17制备微球样品光学显微镜图；
图5 卡利拉嗪微球载药量测定供试品溶液与对照品溶液液相色谱图；
图6 卡利拉嗪微球有关物质测定液相色谱图；
图7 卡利拉嗪微球二氯甲烷、甲醇测定气相色谱图；
图8 卡利拉嗪微球苯甲醇测定气相色谱图；
图9 实施例1~3制备微球样品体外释放曲线；
图10 实施例1微球大鼠体内药时曲线图；
图11 实施例13微球大鼠体内药时曲线图；
图12 实施例1微球体外释放与体内吸收百分率曲线；
图13 实施例1微球体内外数据拟合曲线；
图14 对比例1制备微球样品扫描电镜图；
图15 实施例1样品（左侧）和对比例1（右测）样品外观性状图；
图16 实施例1样品（左侧）长期放置8月和对比例1样品（右侧）长期放置3月外观性状图。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明做进一步的阐述，但所列实施例并非用于限制本发明。
所用丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）来源于赢创特种化学有限公司；
所用苯甲醇（注射级）来源于江苏保易制药有限公司；
所用二氯甲烷、甲醇、乙醇来源于南京化学试剂股份有限公司；
所用聚乙烯醇、苯氧乙醇来源于江西阿尔法高科药业有限公司；
所用剪切设备为Silverson L5M-A高剪切乳化机。
实施例1
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=3：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液250ml，作为水相，水相温度为25℃；
3）高速乳化机转速为1500rpm，将油相分散到水相中，得O/W乳液；
4）将步骤3）所得的O/W乳液25℃低速搅拌5h，挥发除去有机溶剂，固化后筛分收集，洗涤、冻干，即得。
实施例2
1）称量0.3g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入2ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=3：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例3
1）称量0.45g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入2.6ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=3：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例4
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（65：35 0.3dL/g），加入2.5ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=15：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例5
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（85：15 0.5dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=1：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例6
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（50：50 0.2dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=3：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例7
1）称量0.377g卡利拉嗪和0.700g丙交酯-乙交酯共聚物（50：50 0.4dL/g），加入2.5ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=3：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例8
1）称量0.242g卡利拉嗪、0.405g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g）和0.045g丙交酯-乙交酯共聚物（50：50 0.2dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例9
1）称量0.242g卡利拉嗪、0.315g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g）和0.135g丙交酯-乙交酯共聚物（7525 0.3dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例10
1）称量0.242g卡利拉嗪、0.405g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g）和0.045g昔萘酸，加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例11
1）称量0.242g卡利拉嗪、0.405g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g）和0.045g聚乙二醇2000，加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例12
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：苯氧乙醇=4：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例13
1）称量0.336g卡利拉嗪和0.625g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入5ml混合溶剂（二氯甲烷：N-甲基吡咯烷酮=2：1），振摇溶解，作为油相；
其他操作步骤同实施例1。
实施例14
1）称量0.242g卡利拉嗪和0.45g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入1.8ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
4）将步骤3）所得的O/W乳液25℃低速搅拌3h，40℃低速搅拌2小时，挥发除去有机溶剂，固化后筛分收集，洗涤、冻干，即得。
其他操作步骤同实施例1。
实施例15
1）称量0.336g卡利拉嗪和0.626g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入2.5ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=9：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液250ml，添加0.5ml吐温80，混合均匀，作为水相，水相温度为25℃；
其他操作步骤同实施例1。
实施例16
1）称量0.496g卡利拉嗪和0.9219g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入3.125ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液250ml，作为水相，水相温度为10℃；
3）高速乳化机转速为1500rpm，将油相分散到水相中，得O/W乳液；
4）将步骤3）所得的O/W乳液10℃低速搅拌1h，25℃低速搅拌5小时，挥发除去有机溶剂，固化后筛分收集，洗涤、冻干，即得。
实施例17
1）称量0.336g卡利拉嗪和0.626g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入2.5ml混合溶剂（二氯甲烷：苯氧乙醇=5：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液250ml，添加2ml异丙醇，混合均匀，作为水相，水相温度为25℃；
其他操作步骤同实施例1。
实施例18
1）称量0.336g卡利拉嗪和0.625g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入2.5ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=2：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液250ml，添加3ml正庚烷，混合均匀，作为水相，水相温度为25℃；
其他操作步骤同实施例1。
实施例19
1）称量1.683g卡利拉嗪和3.125g丙交酯-乙交酯共聚物（75：25 0.2dL/g），加入12.5ml混合溶剂（二氯甲烷：甲醇=2：1），振摇溶解，作为油相；
2）配制1.0%PVA溶液1250ml，作为水相，水相温度为25℃；
3）在线剪切乳化机转速为2000rpm，将油相分散到水相中，得O/W乳液；
4）将步骤3）所得的O/W乳液25℃低速搅拌5小时，挥发除去有机溶剂，固化后筛分收集，洗涤、冻干，即得。
实验例微球表征和大鼠体内药动学试验
1）微球载药量、包封率测定
对照品溶液：精密称定卡利拉嗪对照品4mg，置100ml量瓶中，加入甲醇5ml超声溶解后用0.01mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：取微球样品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基亚砜2ml超声溶解，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，针头滤器过滤（PTFE， 0.22μm，25mm），取续滤液，即得。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱；以0.9%磷酸二氢钾溶液（磷酸调节pH至2.5）-90%乙腈（65:35）为流动相；流速为1.5ml/min；柱温40℃；检测波长225nm；进样体积20µl。流动相；
根据下述公式计算样品的载药量、包封率。
式中：A供试为供试品溶液色谱图中卡利拉嗪峰的峰面积；
A对照品为对照品溶液色谱图中卡利拉嗪峰的峰面积；
N供试为供试品的稀释倍数；
P对照品为卡利拉嗪对照品的含量，（%）；
N对照品为卡利拉嗪对照品的稀释倍数；
m供试为供试品的称样量，mg；
m对照品为卡利拉嗪对照品的称样量，mg。
包封率=载药量/理论载药量×100%
供试品与对照品溶液液相色谱图谱见附图5。
）微球有关物质测定
供试品溶液：取卡利拉嗪微球约30mg置10ml量瓶中，加二甲基亚砜（DMSO）1ml，甲醇3ml，超声溶解后用甲醇稀释至刻度，摇匀。针头滤器过滤（PTFE，0.22μm，25mm），取续滤液，即得。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以0.05M磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至4.0）-乙腈（90:10）为流动相A，以乙腈（90:10）为流动相B，梯度洗脱；流速为1.0ml/min；柱温35℃；检测波长248nm；进样体积20μL。梯度洗脱程序见下表。卡利拉嗪微球样品有关物质液相色谱图谱见附图6。
表1 卡利拉嗪微球有关物质测定液相梯度洗脱程序表
3）微球中残留溶剂测定
甲醇和二氯甲烷含量测定：
对照品溶液：取甲醇和二氯甲烷50mg，置100ml量瓶中，用N-甲基吡咯烷酮稀释制至刻度，摇匀，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，密封。
供试品溶液：取微球样品50mg置20ml顶空瓶中，精密加入5mlN-甲基吡咯烷酮，密封，超声溶解。
色谱条件：采用6%氰丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管色谱柱；起始温度为40℃，维持15min后以50℃/min的速率升温至240℃，维持10min；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃；分流比为20:1；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30min。
样品中二氯甲烷、甲醇含量按下述公式计算。
残留溶剂（%）
式中：A供试为供试品溶液色谱图中各残留溶剂的峰面积；
A对照为对照品溶液色谱图中各残留溶剂的峰面积；
W供试为供试品的称样量，mg；
W对照为对照品溶液中各残留溶剂的称样量，mg；
V供试为供试品的稀释体积，ml；
V对照为各残留溶剂对照品的稀释体积，ml。
对照品和供试品溶液二氯甲烷、甲醇气相色谱图谱见附图7。
苯甲醇含量测定：
对照品溶液：取苯甲醇50mg，置100ml量瓶中，用甲醇：DMSO=70:30（V/V，下同）的混合溶剂稀释制至刻度，摇匀，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，密封。
供试品溶液：取微球样品50mg置20ml顶空瓶中，精密加入5ml甲醇：DMSO =70:30的混合溶剂，密封，超声溶解。
色谱条件和计算方法同甲醇和二氯甲烷含量测定。
对照品溶液苯甲醇气相色谱图谱见附图8。
）微球粒度测定
使用Mastersizer 3000激光粒度仪进行样品的粒度测定。
样品制备：将样品加入到直径2cm的玻璃瓶中，使其平铺于玻璃瓶底，加入5ml水，水浴超声1-2s，重复3次。将纯化水超声脱气，量取400ml水，置500ml烧杯中，放入到HydroEV分散系统中，转速2100rpm，扣除背景后，将样品加入到烧杯中测定粒度。
）微球释放度测定
对照品溶液：精密称定卡利拉嗪对照品4mg置100ml量瓶中，加入甲醇约5ml超声溶解，用释放介质稀释至刻度，摇匀，即得。
取卡利拉嗪微球5mg，置50ml离心管中，加入释放介质30ml，放入37℃振荡器中，以100rpm频率往复振荡，于不同时间点取出离心管，静置10min或高速离心，取出5ml上清液，针头滤器过滤（PTFE，0.22μm），弃去3ml，取续滤液进样检测，同时补加同体积的新鲜释放介质。色谱条件同实验例1，采用外标法计算释放度滤液浓度。根据下述公式计算卡利拉嗪微球的释放度。
式中：V0—所用释放介质的体积，ml;
Ct—取样时间点测得释放介质中所含药物的浓度，mg/ml；
V—每次取样的体积，ml；
W—投入的微球的总重量，mg；
X—微球的载药量（%）。
）卡利拉嗪微球在大鼠体内药动学试验
采用单次平行给药，大鼠12只，雄性，分为2组，取实施例1、实施例13制备的卡利拉嗪缓释微球，分别加入专属溶剂混悬后大鼠肌肉注射给药，给药剂量为16.8mg/Kg。分别于给药前(0h)、给药后0.5h, 2h,6h,1d, 2d,4d,6d, 9d,12d,15d, 20d,25d, 30d, 35d,42d,49d,56d,63d收集血液样品，通过建立的LC-MS/MS方法测定血浆中卡利拉嗪、去甲基卡利拉嗪和二去甲基卡利拉嗪的血药浓度，绘制药-时曲线，评价血药浓度-时间关系。血液采集结束后，每只大鼠取注射部位肌肉组织，匀浆，LC-MS/MS方法测定给药部位剩余药量。
色谱条件：采用C18色谱柱，ESI正离子离子化。以含0.1%甲酸和2mM甲酸铵的5%乙腈水为流动相A，含0.1%甲酸和2mM甲酸铵的95%乙腈水为流动相B，梯度洗脱；流速为0.5ml/min；柱温40℃；进样体积2μL。梯度洗脱程序见下表。
表2 卡利拉嗪微球血药浓度测定液-质梯度洗脱程序表
实施例1~19载药量、包封率、有关物质、残留溶剂及收率结果如表3所示，粒度检测结果如表4所示。实施例1微球大鼠体内药时曲线图见图10，体外释放与体内吸收百分率曲线见图12，体内外数据拟合曲线见图13，实施例13微球大鼠体内药时曲线图见图11。
表3 实施例1~19载药量、包封率、有关物质、残留溶剂及收率结果表
表4 实施例1~19粒度检测结果表
结论：实施例1~19所制备的微球包封率高，均在87%以上；氧化降解杂质含量均小于0.05%，低于杂质报告限度；根据二氯甲烷PDE值计算微球中二氯甲烷残留限度为1.0%，所制备微球中二氯甲烷含量均小于0.5%，符合PDE要求，另外使用的甲醇水溶性好、易扩散，微球中无残留。实施例1和实施例13制备的微球大鼠肌肉注射给药后，体内突释小，血药浓度平稳，可维持血药浓度1个月，具有缓释作用，体内外相关性好。
对比实施例1~8
以二氯甲烷-苯甲醇溶剂系统制备卡利拉嗪自由碱缓释微球：
根据专利CN114681406A中实施例9~12，制备卡利拉嗪自由碱缓释微球，步骤如下：
将卡利拉嗪与丙交酯-乙交酯共聚物溶解于二氯甲烷和苯甲醇中，得油相；将聚乙烯醇溶解于纯化水中，制备浓度为0.5~3.0%的溶液，得水相；控制温度为25℃，搅拌转速为350rpm，将油相加入水相中，制成微球乳液；继续搅拌10min，调整转速为200rpm，调整温度至40℃，控制真空度为-0.095MPa，减压固化搅拌12小时，过滤收集微粒，以纯化水洗涤，冷冻干燥。
对比实施例1~4中原辅料配比如下表5所示。
表5 对比实施例1~4原辅料配比表
以乙酸乙酯-苯甲醇溶剂系统制备卡利拉嗪自由碱缓释微球：
根据专利CN114681406A中实施例14、14-1、14-2、15，制备卡利拉嗪自由碱缓释微球，步骤如下：
将卡利拉嗪与丙交酯-乙交酯共聚物溶解于乙酸乙酯和苯甲醇中，得油相；将聚乙烯醇溶解于纯化水中，制备浓度为2.0%的溶液，得水相；控制温度为25℃，搅拌转速为350rpm，将油相加入水相中，制成微球乳液；继续搅拌10min，调整转速为200rpm，调整温度至40℃，控制真空度为-0.095MPa，减压固化搅拌12小时，过滤收集微粒，以纯化水洗涤，冷冻干燥。
对比实施例5~8中原辅料配比如表6所示。
表6 对比实施例5~8原辅料配比表
对比实施例1~8载药量、包封率、有关物质、残留溶剂及收率结果如下表7所示，粒度结果见表8。
表7 对比实施例1~8载药量、包封率、有关物质、残留溶剂及收率结果
表8 对比实施例1~8粒度检测结果表
试验过程中发现专利CN114681406A存在以下明显的技术缺陷：
（1）由于所使用的溶剂注射级苯甲醇中含有过氧化物（药典质控不大于5）导致样品的氧化降解杂质含量极高；
（2）由于苯甲醇沸点较高固化过程中很难除去导致样品中残留溶剂二氯甲烷和苯甲醇含量过高，二氯甲烷含量已接近或超过每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure简称PDE）限度（1.0%）；
（3）苯甲醇残留过高进一步导致微球样品流动性差，筛分时黏连筛网，将微球分装至西林瓶后沾壁严重（附图15），长期放置后结块严重，振摇无法复原（附图16）。实施例制备的微球粒度集中，流动性好，不沾壁，长期放置后性状无改变。
（4）由于对比实施例油相中PLGA浓度低，药物无法被良好包封，扩散到外水相中出现大量药物结晶，导致产品包封率低；
（5）专利中采用的油水比1:500~1:150，单批次产量较低，生产效率低下；
（6）专利中采用机械搅拌法制备微球，粒度分布范围宽，参数可控性差，不易于放大生产。
对比实施例9~10
根据专利CN112972388A中实施例6、实施例7制备微球，将PLGA和原料溶解在2ml溶剂中，将获得的溶液添加到20ml的1%PVA溶液中，均化混合物获得乳液，磁力搅拌12小时挥发溶剂。混合物原辅料配比见下表。
表9 对比实施例9~10原辅料配比表
试验过程中发现专利CN112972388A存在以下技术缺陷：原料与PLGA无法完全溶解于处方量溶剂中。
Claims (4)
1.一种卡利拉嗪缓释微球，所述微球包含卡利拉嗪和丙交酯-乙交酯共聚物，其中卡利拉嗪的含量为所述微球总重量的20~50%，丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的50%~80%，其中所述丙交酯-乙交酯共聚物的末端基团为羧基；
所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95:05~50:50；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.15~1.0 dL/g；
所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000~116000道尔顿；
所述卡利拉嗪缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
1）将卡利拉嗪、丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为油相；所述有机溶剂为二氯甲烷与第二种溶剂组成的混合溶剂；
所述的第二种溶剂选自甲醇、乙醇、苯氧乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、四氢呋喃聚乙二醇醚；
所述混合溶剂中二氯甲烷和第二种溶剂的体积比例为15:1~1:1；
所述混合溶剂与卡利拉嗪的重量比为13:1~6:1；
所述混合溶剂与丙交酯-乙交酯的重量比为8:1~3:1；
所述油相中可添加适量有机酸调节释放，有机酸选自硬脂酸、棕榈酸、昔萘酸其中的一种；
所述有机酸与卡利拉嗪的重量比为20:1~10:1；
所述油相温度为5~30℃；
2）在控制有机溶剂挥发的条件下，将步骤1）所制备的油相与聚乙烯醇（PVA）溶液混合，高速剪切制成O/W乳液；所述PVA溶液的浓度为0.1%~1%；
所述PVA溶液中可添加低级烷烃或醇类或低级烷烃与醇类的混合溶剂改善微球形态，低级烷烃选自戊烷、庚烷中的一种，醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇400中的一种；
所述PVA溶液与低级烷烃、醇类或低级烷烃与醇类混合溶剂的体积比为50:1~250:1；
所述PVA溶液与油相的体积比为50:1~250:1；
所述PVA溶液的温度为5~30℃；
3）将步骤2）所得的O/W乳液低速搅拌，挥发除去有机溶剂，固化后收集，洗涤、冻干，即得。
2.根据权利要求1所述的卡利拉嗪缓释微球，其特征在于，其中步骤3）中，
所述溶剂挥发温度为25~40℃；
所述溶剂挥发时压力可为常压或负压；
所述溶剂挥发时间为3~6小时。
3.一种卡利拉嗪微球组合物，其特征在于，将权利要求1~2中任一项所述的微球混悬于药学可接受的专用溶媒中；
所述专用溶媒选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠或甘油；
所述等渗调节剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖或山梨醇；
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
4.如权利要求3所得到的卡利拉嗪微球组合物在制备治疗精神分裂症和/或双相情感障碍和/或急性躁狂症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310852990.0A CN116942640B (zh) | 2023-07-12 | 2023-07-12 | 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310852990.0A CN116942640B (zh) | 2023-07-12 | 2023-07-12 | 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116942640A CN116942640A (zh) | 2023-10-27 |
| CN116942640B true CN116942640B (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=88450463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310852990.0A Active CN116942640B (zh) | 2023-07-12 | 2023-07-12 | 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116942640B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108498456A (zh) * | 2018-05-16 | 2018-09-07 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
| CN114748428A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-15 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11344503B2 (en) * | 2019-12-13 | 2022-05-31 | Halo Science LLC | Cariprazine release formulations |
-
2023
- 2023-07-12 CN CN202310852990.0A patent/CN116942640B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108498456A (zh) * | 2018-05-16 | 2018-09-07 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
| CN114748428A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-15 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116942640A (zh) | 2023-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5809624B2 (ja) | フルベストラントナノスフェア／ミクロスフェア並びにその調製方法及び使用 | |
| KR101434334B1 (ko) | 화학 물질의 마이셀 나노입자 | |
| JP6006225B2 (ja) | ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物 | |
| EP3607940A1 (en) | Aripiprazole sustained-release microsphere and preparation method therefor | |
| CN102316867A (zh) | 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用 | |
| CN103086346A (zh) | 一种介孔碳的制备方法与应用 | |
| CN109718225B (zh) | 一种格拉司琼缓释微球及其制备方法 | |
| KR102281252B1 (ko) | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 | |
| CN101953776B (zh) | 乳酸基聚合物非球形载药微粒与缓释制剂及其制备方法 | |
| CN116942640B (zh) | 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用 | |
| CN106727589A (zh) | 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法 | |
| CN116459220A (zh) | 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用 | |
| Choi et al. | Novel rivaroxaban-loaded microsphere systems with different surface microstructure for enhanced oral bioavailability | |
| CN106309395A (zh) | 一种他克莫司缓释片及其制备方法 | |
| CN111148513A (zh) | 一种包含地佐辛类似物酯的缓释混悬液及其制备方法 | |
| CN110859811B (zh) | 药物缓释组合物及制备方法 | |
| CN105997887A (zh) | 一种含小分子添加剂的托特罗定缓释微球制剂及制备方法 | |
| CN113786393A (zh) | 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用 | |
| CN108379227B (zh) | 一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN116850146B (zh) | 伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法 | |
| CN118477048A (zh) | 一种布瑞哌唑缓释微球及其制备方法 | |
| CN114681406A (zh) | 一种卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN116919920B (zh) | 昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用 | |
| CN111728957B (zh) | 一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN115068427B (zh) | 缓释7天及缓释14天的青蒿素b微球及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |