CN115006354A - 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 - Google Patents

一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115006354A
CN115006354A CN202210679771.2A CN202210679771A CN115006354A CN 115006354 A CN115006354 A CN 115006354A CN 202210679771 A CN202210679771 A CN 202210679771A CN 115006354 A CN115006354 A CN 115006354A
Authority
CN
China
Prior art keywords
plga
risperidone
release
microspheres
sustained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210679771.2A
Other languages
English (en)
Inventor
利虔
刘宇晶
林霞
杨子毅
童元峰
谌宗永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Original Assignee
Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd filed Critical Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Priority to CN202210679771.2A priority Critical patent/CN115006354A/zh
Publication of CN115006354A publication Critical patent/CN115006354A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种可注射用利培酮缓释微球及其制备方法。该利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。制备方法如下：(1)将利培酮和PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；(2)以质量分数1.0％的PVA水溶液作为水相；(3)高速搅拌下，将所述有机相缓慢加入所述水相中进行乳化；将所得乳液迅速转移至质量分数1.0％PVA水溶液中，旋蒸，去除有机溶剂；(4)将旋蒸结束所得微球离心，并用去离子水洗涤，除去上清液，所得微球冷冻干燥，即得。

Description

一种利培酮-共混PLGA缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种利培酮-共混PLGA缓释微球及其制备方法。
背景技术
近年来，精神障碍已成为严重威胁人类生活健康的一类疾病，其在中国疾病总负担的排名中居首位，已超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾病。目前，我国精神疾病患者已达1亿人以上，重性患者已约有1600万。在各种重性精神障碍患者中，精神分裂症的患病率最高，已超过780万。
精神分裂症患者在住院期间及出院后均需长期用药，且大部分患者需要终身服用药物防治复发。但是长期口服普通的抗精神病药物制剂，易出现血药浓度的峰谷现象，副作用大；且需频繁用药，患者顺应性差。因此将抗精神病药物制备成长期持续释药的缓释制剂，对提高患者顺应性、避免口服给药所致的血药浓度波动具有重要的意义。
利培酮(risperidone,Ris)作为第二代非典型抗精神病药物，主要用于治疗急性和慢性精神分裂症，是治疗精神分裂症的一线药物。临床研究表明，精神分裂症患者长期服用利培酮后，可进一步改善认知功能与精神症状，提高生活质量与依从性，有效降低复发率，并且安全性好，是一种较为理想的抗精神病药物。并且利培酮能够迅速而完全的分布到组织中，因此适合制成以一定速率持续释放的缓释制剂，即可避免血药浓度峰值又能维持有效治疗血药浓度水平。
目前已上市的利培酮制剂主要有利培酮口服制剂(比利时杨森制药公司研发的利培酮口服液及利培酮片剂)和利培酮长效注射剂(由Alkermes/Johnson&Johnson公司研发，两周给药一次)。对于利培酮口服制剂，需每日口服1次甚至3次，患者用药顺应性差，且血药浓度的波动较大，易产生EPS副作用。由美国Johnson&Johnson制药公司研发的利培酮长效注射剂
Figure BDA0003697878170000011
是采用生物可降解聚合物材料——聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)将利培酮包裹起来的微球制剂，在使用前加水成混悬液，即可进行肌肉注射。与利培酮口服制剂相比，利培酮PLGA缓释微球的作用时间显著延长，给药频率降低(两周给药1次)，患者顺应性显著提高。利培酮PLGA缓释微球兼具非典型抗精神病药和长效制剂的优点，临床研究表明，该长效注射剂疗效好，但由于PLGA的降解特性，PLGA微球释药曲线通常呈现S形，导致
Figure BDA0003697878170000012
Figure BDA0003697878170000013
在体内外均存在2～3周的药物释放延滞期(见图1)。即第1天释放1.6％药物后，2～24天几乎无药物释放，随后药物快速释放，40天药物释放完全，存在22天释放延滞期，可缓释16天。初次使用后，由于前三周药物释放不足1％，需口服抗精神病药物来维持治疗效果，连续给予4个剂量(历时8周)后才可达到稳态血药浓度，为临床给药带来不便。
近年来文献报道了很多关于如何消除PLGA微球中小分子药物释放延滞期实现持续释药的方法：(1)在微球制备过程中加入致孔剂(如Mg(OH)2、硬脂酸和中链甘油三酯等)，以增加水分渗入量，使药物经孔道快速扩散；(2)使用低分子量PLGA增加聚合物亲水性；(3)降低微球粒径(<20μm)以达到扩散控制释放；(4)改变制备工艺等。采用上述方法所制备的PLGA微球虽可消除药物释放延滞期，但往往导致较高的药物突释(第一天药物释放量可高达20％)且缓释时间短(～15天)。由此可见，获得一种无突释、无释药延滞期、可长期缓慢释药的PLGA缓释微球仍是目前缓释微球研究所面临的主要挑战。
发明内容
针对市售利培酮PLGA缓释微球存在释药延滞期、首次注射前三周需口服药物维持治疗效果的问题，本发明选用具有不同降解行为的两种或两种以上PLGA的共混高分子材料作为缓释载体，包载利培酮，以获得一种无突释、无释药延滞期、可持续释药28天的可注射用利培酮缓释微球。
本发明所提供的可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述利培酮和PLGA的质量比为1:2；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。
所述羧基封端的低分子量PLGA具体为PLGA
Figure BDA0003697878170000021
5050DLG 2A,LA:GA＝50:50,Mw＝17kDa，Inherent viscosity＝0.15～0.25dL/g。
所述酯封端的高分子量PLGA具体为酯封端的PLGA
Figure BDA0003697878170000022
RG 756S，75:25，Mw＝93kD，Inherent viscosity＝0.71～1.0dL/g或
Figure BDA0003697878170000023
RG 753S，Mw＝28kDa，Inherent viscosity＝0.32～0.44dL/g。
进一步的，所可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述质量百分含量的原辅料：利培酮24％-30％，PLGA70％-76％。
本发明所提供的可注射用利培酮缓释微球的制备方法，包括下述步骤：
(1)将利培酮和PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；
(2)以质量分数1.0％的PVA水溶液作为水相；
(3)高速搅拌下，将所述有机相缓慢加入所述水相中进行乳化；将所得乳液迅速转移至质量分数1.0％PVA水溶液中，旋蒸，去除有机溶剂；
(4)将旋蒸结束所得微球离心，并用去离子水洗涤，除去上清液，所得微球冷冻干燥，即得。
上述方法步骤(1)中，所述二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和苯甲醇的体积比为15:5～17:3(具体如8:2)。所述利培酮和PLGA的质量之和与所述混合溶剂的配比为0.4g:4mL。
上述方法步骤(2)中，所述PVA具体可为聚乙烯醇(PVAEG-40P，黏度36.6～49.4mm2/s)
上述方法步骤(3)中，所述高速搅拌的转速可为4800rpm～5200rpm；所述乳化的温度约为4～10℃左右，剪切时间为2～4min。
上述方法步骤(3)中，所述有机相与所述水相的体积比为1：5～1:10。所述水相与所述质量分数1.0％PVA水溶液的体积比为2:9。
上述方法步骤(3)中，所述旋蒸的条件为40℃旋蒸15min。
上述方法步骤(4)中，所述离心的转速为1500rpm，用去离子水洗涤4次，所得微球冷冻干燥24h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.选用具有不同降解行为的两种或两种以上PLGA的共混高分子材料作为缓释载体，包载利培酮，经肌肉注射给药后，无突释、无释药延滞期、可长期缓慢释药28天。其中低分子量羧基封端PLGA降解速率快，在给药初期，可快速降解，在微球中形成释药孔道，无释药延滞期；高分子量羧基封端PLGA降解速率较慢，可保证药物长期缓慢平稳释放。
2.以二氯甲烷/苯甲醇混合溶剂为油相，采用乳化-萃取法制备利培酮缓释微球，可以使微球快速固化，避免在制备过程中药物析出结晶，从而降低药物突释，并使药物释放速度更平稳。
附图说明
图1为市售利培酮PLGA缓释微球Risperdal ConstaTM体内外药物释放曲线图。
图2为处方1-处方3制备的利培酮-单一PLGA缓释微球的扫描电镜图。
图3为利培酮-单一PLGA缓释微球体外药物释放曲线(A)及药物释放速率(B)曲线图。
图4为处方4-处方9制备的利培酮共混PLGA缓释微球扫描电镜图。
图5为处方2-处方9和对比例1制备的利培酮共混PLGA缓释微球体外药物释放曲线。
图6为肌肉注射给予大鼠利培酮缓释微球血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所使用的实验材料如下
Figure BDA0003697878170000041
实施例1、利培酮缓释微球的制备及表征
1.1利培酮缓释微球的制备
参照表1称量处方量利培酮和PLGA，加至4mL二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂(8:2，v/v)中，溶解，得有机相；以20mL 1.0％的PVA水溶液作为水相。5000rpm高速搅拌下，将有机相缓慢加入水相中，乳化温度约为4℃左右，剪切时间为3min，将所得乳液迅速转移至90mL1.0％PVA水溶液中，40℃旋蒸15min，去除有机溶剂。将旋蒸结束所得微球1500rpm离心，并用去离子水洗涤4次，除去上清液，所得微球冷冻干燥24h，即得。
表1利培酮缓释微球处方组成
Figure BDA0003697878170000042
Figure BDA0003697878170000051
对比例1
参照CN201410314847.7中的实施例1利培酮缓释微球组成，称取0.72g分子量为74kDa的PLGA(DG-75DLG065)、0.18g分子量为25kDa的PLGA(DLG 2.5A)和1.1g利培酮，溶解在10ml二氯甲烷中，制得澄清溶液。将此澄清溶液加入到6℃的0.5％PVA水溶液中，5000rpm高速剪切，剪切时间为3min，40℃旋蒸15min，去除有机溶剂。将旋蒸结束所得微球1500rpm离心，并用去离子水洗涤4次，除去上清液，所得微球冷冻干燥24h，即得。
所得微球载药量为47.1％，包封率85.6％。
1.2载药量及载药效率
(1)色谱条件
色谱柱：LichrospherTMC18色谱柱；流动相：甲醇-乙酸铵水溶液(5g/L；70:30，v/v，其中乙酸铵水溶液的浓度为5g/L)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；检测波长：278nm；进样量：20μL。
(2)利培酮缓释微球载药量及载药效率的测定
精密称取利培酮缓释微球约0.02g于50mL容量瓶中，加入乙腈使其充分溶解，稀释至刻度。精密量取2.0mL上述溶液，用甲醇-水(70:30，v/v)溶液稀释至10mL容量瓶中。采用HPLC法测定样品溶液中药物浓度，并计算载药量及载药效率。
载药量(Drug loading,DL)＝微球中含药量/微球总重量×100％
载药效率(encapsulation efficiency,EE)＝微球载药量/微球理论载药量×100％
1.3利培酮缓释微球粒径测定
称取10mg利培酮缓释微球于1.5mL试管中，加入1mL 0.1％Tween 80水溶液使微球分散均匀。取适量分散后的微球混悬液加入到粒径测定仪中，采集数据，并记录以下数据：Meansize(平均粒径)；d10(样品粒度分布曲线中累积分布为10％时的最大颗粒的等效直径)；d50(样品粒度分布曲线中累积分布为50％时的最大颗粒的等效直径)；d90(样品粒度分布曲线中累积分布为90％时的最大颗粒的等效直径)。
1.4利培酮缓释微球形态观察
将双面导电胶带粘附于铜锭上，取适量里利培酮缓释微球适量均匀涂布在导电胶上，喷金后用扫描电子显微镜(scanning electron microscope，SEM)观察。
1.5体外释放的测定
精密称取适量利培酮缓释微球(约相当于利培酮5mg)，分别加入到装有3mL释放介质(含0.02％叠氮化钠(NaN3)的10mmol·L-1磷酸盐缓冲溶液，pH 7.4)的Eppendorf试管中，于37℃恒温水浴摇床中振摇(100r·min-1)。分别在规定的时间内取出全部释放介质，同时补充3mL新鲜的释放介质。以高效液相色谱法(HPLC)测定介质中药物含量，并计算累积药物释放量，将其对时间作图，得体外释放曲线，以第1天的药物累积释放量表示突释量。
二、结果
2.1PLGA分子量对利培酮-单一PLGA缓释微球性质的影响
分别使用羧基封端的两种低分子量PLGA(DLG2A)和酯封端的两种高分子量PLGA(RG753S，RG756S)制备利培酮-单一PLGA缓释微球，考察PLGA分子量对利培酮缓释微球体外释放、粒度分布及表面形态的影响。
不同处方组成利培酮缓释微球平均粒径、载药效率及载药量见表2。扫描电镜图及体外药物释放见图2和图3。
表2利培酮-单一PLGA缓释微球处方组成及平均粒径、载药量及载药效率
Figure BDA0003697878170000061
a DL表示载药量，bEE表示载药效率.
表2结果显示，三种缓释微球平均粒径在20～40μm范围内，粒径、载药量及载药效率均随分子量增加而增大。
图2扫描电镜结果显示，DLG2A制备的F1表面粗糙，可见药物结晶。其他两种PLGA所制备的缓释微球表面光滑，未见明显药物结晶。
图3结果显示，羧基封端PLGA缓释微球，由于分子量低，且降解速率较快，导致释放速度较快。F1在4天时已释放完全，累积释放度约85％；突释较高，为48.68％。
酯封端PLGA缓释微球，由于疏水性高，呈现典型S释药曲线，存在近10天～14天释药延滞期，但缓释时间较长，均可缓释30天以上。
基于上述研究结果，DLG 2A分子量较低，突释较大；酯封端PLGA存在释药延滞期，缓释时间较长。因此，分别将DLG 2A与两种酯封端PLGA共混制备缓释微球，获得一种无突释、无释药延滞期、可长期缓慢释药的PLGA缓释微球。
2.2利培酮共混PLGA缓释微球
将DLG 2A分别与两种分子量酯封端PLGA(RG753S，RG756S)以1:9、2:8和3:7三种比例共混，制备利培酮共混PLGA缓释微球。平均粒径、载药量及载药效率见表3。扫描电镜图及体外药物释放见图4和图5。
表3利培酮共混PLGA缓释微球处方组成及平均粒径、载药量及载药效率
Figure BDA0003697878170000071
a DL表示载药量，bEE表示载药效率.
表3结果显示，低分子量PLGA DLG 2A与酯封端PLGA(RG753S)分别以1:9、2:8和3:7三种比例共混，所制备的利培酮共混缓释微球粒径、载药量及载药效率无明显差异；微球表面光滑(图4)。体外释放结果(图5)显示，随着DLG 2A比例的增加，药物释放速度随之增加，释药延滞期逐渐缩短。当二者比例为2:8时，呈现近零级释药特征，即药物恒速释放，并可缓释30天。
同样，表3和图4结果显示，低分子量PLGA DLG 2A与酯封端PLGA(RG756S)分别以1:9、2:8和3:7三种比例共混，粒径、载药量、载药效率、微球表面形态均无差异。
体外释放结果(图5)显示，随着DLG2A比例的增加，药物释放速度随之增加，释药延滞期逐渐缩短。当二者比例为2:8时，呈现近零级释药特征，即药物恒速释放，并可缓释30天。而对比例1(参照CN201410314847.7中的实施例1)所制备的缓释微球，由于低分子量PLGA分子量较大，仍存在释药延滞期，呈现“S”型释药曲线。
上述结果表明，将降解速率不同的PLGA以一定比例共混，可调节药物释放率，消除释药延滞期，避免药物突释现象，获得平稳缓慢释放药物的利培酮共混缓释微球。
实施例2、利培酮缓释微球的大鼠药动学
36只Wistar种大鼠，体重(200±20)g，雄性随机分成6组，每组6只，实验前禁食，分别于大鼠右后腿注射10mg·kg-1的利培酮缓释微球混悬液(于给药前，将利培酮缓释微球分散至含有0.1％聚山梨酯80和1％羧甲基纤维素钠的pH7.4 PBS中)。分别于给药后不同时间由眼眶后静脉丛取血约0.3mL，置预先肝素化的1.5mL尖底离心试管中，4000rpm离心10min，精密吸取上层血浆于-20℃保存待测。测定时吸取血浆100μL，采用液液萃取法处理血浆样品,超高效液相色谱-质谱联用法分析测定,以当日的标准曲线计算各时间点样品中利培酮和9-OH-利培酮的浓度。
分别肌肉注射给予大鼠不同PLGA制备的利培酮-单一PLGA缓释微球和利培酮共混PLGA缓释微球(即处方1、处方2、处方3、处方5、处方8制备的缓释微球)，评价体内缓释特性。各时间点血药浓度如表4所示，血药浓度-时间曲线如图6所示。
表4肌肉注射给予大鼠利培酮缓释微球各时间点利培酮血药浓度(ng/mL)
Figure BDA0003697878170000081
注：N/A表示低于最低定量下限
结果显示，羧基封端低分子量PLGA DLG2A制备的缓释微球(F1 DLG 2A)达峰浓度显著高于其他缓释微球，并且1d后血药浓度快速下降，10d时已低于1ng/ml，体内仅可缓释10天。
酯封端的两种分子量PLGA(RG753S，RG756S)所制备的缓释微球(F2 RG753S，F3RG756S)，肌肉注射后0～6天，血药浓度低于最低定量下限，7天时血药浓度逐渐增大，消除较快，分别于27天和25天时，血药浓度低于最低定量下限。表明，给药后7天内，几乎无药物释放，而7天后，随聚合物降解，药物逐渐释放，由于聚合物本身具有自催化效应，导致药物释放速度较快，仅可缓释约15天。
对比例1(参照CN201410314847.7中的实施例1)给药后，虽然能检测到血药浓度，但0～4天以前血药浓度水平低于本发明所制备的利培酮共混缓释微球；8天后，由于微球逐渐降解，血药浓度快速升高；24天时降低至1ng/mL。给药初期，血药浓度较低，仍存在一定的释药延滞，这与CN201410314847.7所报道的比格犬体内药动学较相似(0～3天血药浓度水平较低，约1～2ng/mL；5天后升高至10～16ng/mL范围内；25天后降低至3ng/mL)。
本发明所制备的两种利培酮共混缓释微球(F5与F8)经肌肉注射给予大鼠后，2h时血药浓度已约20ng/mL，并持续释药至28天，血药浓度较平稳，在1～20ng/ml范围内，28天时仍高于1ng/ml。这是由于DLG 2A降解速率较快，前期可快速使微球产生释药孔径，药物经微球孔径逐渐缓慢释放。
综上所述，可将降解速率较快的PLGA与降解速率较长的PLGA以一定比例混合，制备无突释、无释药延滞期、体内可缓释近30天的利培酮共混PLGA缓释微球。

Claims (9)

1.一种可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。
2.根据权利要求1所述的可注射用利培酮缓释微球，其特征在于：
所述羧基封端的低分子量PLGA具体为PLGA
Figure FDA0003697878160000011
5050DLG 2A,LA:GA＝50:50,Mw＝17kDa，Inherent viscosity＝0.15～0.25dL/g；
所述酯封端的高分子量PLGA具体为酯封端的PLGA
Figure FDA0003697878160000012
RG 756S，75:25，Mw＝93kD，Inherent viscosity＝0.71～1.0dL/g或
Figure FDA0003697878160000013
RG 753S，Mw＝28kDa，Inherent viscosity＝0.32～0.44dL/g。
3.根据权利要求1或2所述的可注射用利培酮缓释微球，其特征在于：所可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述质量百分含量的原辅料：利培酮24％-30％，PLGA70％-76％。
4.权利要求3所述的可注射用利培酮缓释微球的制备方法，包括下述步骤：
(1)将所述利培酮和所述PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；
(2)以质量分数1.0％的PVA水溶液作为水相；
(3)高速搅拌下，将所述有机相缓慢加入所述水相中进行乳化；将所得乳液迅速转移至质量分数1.0％PVA水溶液中，旋蒸，去除有机溶剂；
(4)将旋蒸结束所得微球离心，并用去离子水洗涤，除去上清液，所得微球冷冻干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和苯甲醇的体积比为15:5～17:3；所述利培酮和PLGA的质量之和与所述混合溶剂的配比为0.4g:4mL。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述高速搅拌的转速为4800rpm～5200rpm；所述乳化的温度约为4～10℃，剪切时间为2～4min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述有机相与所述水相的体积比为1：5～1:10；所述水相与所述质量分数1.0％PVA水溶液的体积比为2:9。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述旋蒸的条件为40℃旋蒸15min。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述离心的转速为1500rpm，用去离子水洗涤4次，所得微球冷冻干燥24h。
CN202210679771.2A 2022-06-16 2022-06-16 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法 Pending CN115006354A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210679771.2A CN115006354A (zh) 2022-06-16 2022-06-16 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210679771.2A CN115006354A (zh) 2022-06-16 2022-06-16 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115006354A true CN115006354A (zh) 2022-09-06

Family

ID=83075603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210679771.2A Pending CN115006354A (zh) 2022-06-16 2022-06-16 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115006354A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338752A (zh) * 2011-04-25 2013-10-02 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球组合物
CN103462901A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 浙江海正药业股份有限公司 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法
CN106822042A (zh) * 2017-01-24 2017-06-13 广州帝奇医药技术有限公司 一种利培酮缓释组合物及其制备方法
US20180338929A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 Soon Kap Hahn Method and Compounds for Treating Peripheral Neuropathy
US20190117573A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Hyalo Technologies, LLC Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation
US20200113836A1 (en) * 2017-05-31 2020-04-16 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing sustained-release drug microparticles with easy release control

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338752A (zh) * 2011-04-25 2013-10-02 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球组合物
CN103462901A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 浙江海正药业股份有限公司 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法
CN106822042A (zh) * 2017-01-24 2017-06-13 广州帝奇医药技术有限公司 一种利培酮缓释组合物及其制备方法
US20180338929A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-29 Soon Kap Hahn Method and Compounds for Treating Peripheral Neuropathy
US20200113836A1 (en) * 2017-05-31 2020-04-16 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing sustained-release drug microparticles with easy release control
US20190117573A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Hyalo Technologies, LLC Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHENG-XING SU等: "Biodegradable poly(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microspheres for sustained release of risperidone: Zero-order release formulation", 《PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6067803B2 (ja) ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物
RU2586306C2 (ru) Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона
CN107213136B (zh) 一种长效缓释药物制剂及其制备方法
CN112545995B (zh) 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
CN110420314A (zh) 一种醋酸亮丙瑞林缓释组合物及其制备方法
CN100342914C (zh) 一种紫杉醇缓释纳米粒、制备方法及其应用
CN107405307B (zh) 一种艾塞那肽微球制剂及其制备方法
CN115969796B (zh) 一种jak抑制剂长效微球及其制备方法与应用
CN115006354A (zh) 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法
CN103893129B (zh) 帕潘立酮缓释微球及其注射剂和该缓释微球的制备方法
CN116459220A (zh) 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用
CN116407509A (zh) 一种利格列汀长效缓释微球及其制备方法
CN118201599A (zh) 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法
Lian-Dong et al. Preparation of rosiglitazone maleate sustained-release floating microspheres for improved bioavailability
CN112933050B (zh) 一种关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法
CN113786393A (zh) 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用
CN1861192A (zh) 负载于高分子纳米微球的喜树碱类药物及其制法
CN108096221B (zh) 一种丁香苦苷固体脂质纳米粒的制备方法
CN112656762A (zh) 盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用
CN109419771B (zh) 十一酸睾酮缓释药物组合物、其制备方法及用途
CN117530933B (zh) 一种吡仑帕奈长效缓释微球、制备方法及缓释注射剂
KR100726535B1 (ko) 리스페리돈 함유 서방성 미세입자 및 이의 제조방법
KR102706488B1 (ko) 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
CN111728957B (zh) 一种托特罗定长效缓释微球及其制备方法
CN117883414B (zh) 一种长效缓释辣椒素微球及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination