CN112933050B - 一种关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种释药速度可控的关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法，属于医药制剂技术领域。所述多孔微球由塞来昔布和高分子材料PLGA制成；该多孔微球使塞来昔布具有特定的释药特性，即可以在短时间内使药物迅速有效地作用在炎症部位，起到快速镇痛作用，又可以在后期缓慢释药以维持长期消肿、抑制炎症的药效，减少给药频率，提高患者顺应性。

Description

一种关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种释药速度可控的关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、以侵犯关节方式为主要特征的、原因不明的、全身性自身免疫性疾病，主要表现为滑膜炎，病变关节主要表现为炎细胞浸润，滑膜的增生、血管翳形成以及由此引发的软骨和骨损伤。若未得到及时治疗，可导致关节畸形和功能丧失，致残率高。目前尚无根治此类疾病的治疗方案，RA的治疗原则主要是减轻关节炎症反应和降低风湿性活动以预防关节损伤、疾病进展和长期残疾。
目前用于治疗类风湿性关节炎的药物主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素类以及慢作用抗风湿类药物。非甾体抗炎药为一线抗风湿药，主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，阻断花生四烯酸合成，从而减少血栓素、前列腺素等炎性介质的生成，发挥消肿、镇痛、抑制炎症的功效。根据NSAIDs对COX-1、COX-2的不同选择性，可分为4类，塞来昔布是特异性COX-2抑制剂，临床适用于治疗急、慢性骨关节炎和类风湿性关节炎的症状和体征，其具有一般解热镇痛抗炎药物的镇痛和抗炎功效，且针对一般非甾体抗炎药所引起的凝血功能障碍、消化道溃疡等不良反应具有一定的抑制效果，故临床运用较为普遍。
目前市售塞来昔布制剂为口服胶囊剂。临床上塞来昔布缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg至200mg，每日两次，由此可知塞莱昔布用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎时需口服大量药物。其原因在于塞莱昔布水溶性差，口服生物利用度比较低，需要服用大剂量药物才能维持有效治疗浓度。虽然与传统非甾体抗炎镇痛药相比，塞来昔布在胃肠道安全方面具有显著的优势，但是长期大剂量全身给药会使严重的心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，使严重胃肠道不良反应，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔的风险增加。
与全身性途径相比，关节腔注射可以使药物以极高的浓度直接递送到关节，同时降低了药物的全身毒性，能够以最小的剂量发挥最大的疗效。尽管关节腔注射具有很多优势，但存在限制其临床应用的挑战，主要限制之一是药物从关节间隙快速清除。研究表明，分子量小于10kDa的药物可以在注射后5小时内通过淋巴引流从滑液中清除。目前用于关节腔注射的制剂多是以溶液剂形式给药，注射后小分子药物迅速渗漏进入血液循环，导致药物在关节腔内存留时间短，需反复注射以维持长期的治疗水平，长期频繁注射会引起患者的疼痛和不适感，增加关节感染几率，降低患者的顺应性，此外，药物渗漏引起的全身吸收会导致严重的毒副作用。经研究表明，PLGA微球在大鼠关节腔中具有良好的安全性和耐受性(Horisaw a E,Kubot a K,Tuboi I,et a l.Size dependency of D,L-lactide/glycolide copolymer particulates for intra-articular delivery system onphagocytosis in rat synovium[J].Pharm Res,2002,19:132-139.)，微粒的粒径大小与微粒在关节腔内的保留时间有着密切的联系，微粒在关节腔的驻留时间随着粒径的增加而延长，但是载体在关节腔中的驻留时间过长往往会导致安全性问题，因此，粒径在1～10μm的微粒是最合适的，能够增加保留时间同时又避免了载体长期滞留在关节腔中导致安全性问题。
微球载药量与设计临床给药剂量直接相关，一般载药量越高则给药量越少，而包封率更合适用于评价制备工艺水平，一般包封率越高工艺越好，使用乳化溶剂挥发法制备微球的过程中，聚合物与药物的比例升高可以有效地阻止药物向外相的渗漏，获得较高的包封率，但同时也会导致微球载药量较低。目前，通过乳化溶剂挥发法制备的塞来昔布PLGA微球普遍存在载药量低的问题，载药量通常不超过10％(Carmela Cannavà,SilvanaTommasini,Rosanna Stancanelli,Venera Cardile,Felisa Cilurzo,Ignazio Giannone,Giovanni Puglisi,Cinzia Anna Ventura.Celecoxib-loaded PLGA/cyclodextrinmicrospheres:Characterization and evaluation of anti-inflammatory activity onhuman chondrocyte cultures[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2013,111:289-296.)，因此，如何更好地提高微球包封率和载药量，并得到较为均一的微球粒径是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种释药速度可控的关节腔注射用塞来昔布多孔微球及其制备方法，在提高微球载药量的同时，控制微球粒径在1～5μm，适合于关节腔注射，既能有效防止药物从关节腔的渗漏和清除，降低塞来昔布的全身副作用，同时又避免了粒径过大导致的载体长期滞留在关节腔中引起安全性问题。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种塞来昔布多孔微球，由塞来昔布和高分子材料PLGA制成，微球中塞来昔布的重量含量为15％～25％；所述微球的粒径为1～5μm。
进一步地，所述高分子材料PLGA的特性粘度为0.15～0.4dL/g，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为85～50:15～50。
上述多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将塞来昔布和PLGA溶于有机溶剂中形成有机相；
步骤2，将表面活性剂溶于水中形成水相；
步骤3，将有机相滴加至水相中，在15～25℃条件下，高速分散乳化，形成O/W型乳液；
步骤4，将O/W型乳液用水稀释，在15～25℃条件下搅拌使有机溶剂挥发，离心收集微球，用水洗涤后干燥，即可得到多孔微球；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或二者的混合溶剂。
进一步地，所述混合溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂，二者的体积比为20:1～1:10。
进一步地，步骤1中，塞来昔布和PLGA的投料质量比为1:1～1:10，PLGA在有机溶剂中的浓度为2％～8％w/v。
进一步地，步骤2中，表面活性剂选自聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80或吐温20中的一种或几种的混合物，水相中表面活性剂的浓度为0.1％～3％w/v。
进一步地，步骤3中，有机相和水相的体积比为1:5～1:20；高速分散乳化的时间为2～5min、剪切转速为3000～12000rpm。
一种关节腔注射剂，由上述塞来昔布多孔微球制成。
本发明提供的多孔微球制备方法，在制备微球的固化阶段，有机溶剂首先扩散到连续相中，进而在水/空气界面挥发，有机溶剂挥发的过程中，微球得以固化，最后经过收集和干燥处理得到完整的微球。有机溶剂的理化性质对成乳性和成球性影响很大，有机溶剂不仅要求与连续相不混溶，且在外相中有一定的溶解度和挥发性。PLGA在乙酸乙酯中的溶解度不如在二氯甲烷中高，二氯甲烷沸点为38.5℃，乙酸乙酯沸点为76.7℃，因此二氯甲烷的挥发性比乙酸乙酯更好，此外，二氯甲烷在水中溶解度约为2％，而乙酸乙酯约为8.7％，因此，在固化过程中，乙酸乙酯比二氯甲烷更快从油相向外水相扩散，导致聚合物的固化速度更快。当使用单一溶剂制备微球时，在常温常压条件下制备的微球表面有大小不一，分部不均匀的微小孔洞，本发明通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂实现多孔微球的制备，在固化过程中，由于乙酸乙酯和二氯甲烷向外水相迁移的速率不同，导致乳滴中PLGA固化速度不同，最终使得到的微球表面出现致密的孔洞，内部为复杂的多孔网状结构。通过调整二氯甲烷和乙酸乙酯的比例，能够改变载药微球的孔隙率，进而使微球具有特定的释药速率。
研究表明，温度对PLGA微球的形态影响较大，温度升高，有机溶剂的快速蒸发导致聚合物相粘度增加，阻碍乳滴破碎，导致微球粒径较大且不均一，乳滴之间的粘连也会导致微球的形态不规则。因此，现有技术通常在低温条件下(0～6℃)制备微球以确保微球的成型性及较好的形态，本发明通过采用低粘度PLGA，可在常温15～25℃条件下制备出形态良好的微球。本发明的制备工艺降低了微球制备过程中对温度的严苛要求，制备工艺更简单，并且常温条件下能加快有机溶剂挥发速度，聚合物的快速沉积防止了药物向外水相迁移，进一步提高了微球载药量，与现有技术相比，塞来昔布微球载药量提高至少一倍，在注射剂量确定的情况下，微球载药量的提高能够减少PLGA的用量，降低关节腔注射的体积，增加患者顺应性和安全性。由于本发明使用低粘度PLGA制备微球，使用本发明提供的制备方法可有效降低微球粒径，将粒径控制在1～5μm范围内，适合于关节腔注射，能有效防止药物从关节腔的渗漏和清除，同时又避免了粒径过大导致的载体长期滞留在关节腔中引起安全性问题。
目前上市的关节腔注射制剂多是以溶液剂形式给药，给药后药物易迅速从关节腔渗漏到体循环，在病变部位清除快，驻留时间短，导致药效持续时间短且需频繁给药。塞来昔布在生理pH下几乎不溶，由于其亲脂性高，塞来昔布在PLGA基质中有很大的固态溶解度(P.Couvreur,M.Roland,P.Speiser,US Patent 4(1982),p.329.)，这将导致塞来昔布从PLGA微球中非常缓慢或者不完全的药物释放特性，导致塞来昔布微球起效慢、疗效差。同时由于关节腔体积小，关节腔内滑液体积也较小，进一步影响塞来昔布从微球中的释放速度，本发明提供的塞来昔布多孔微球使塞来昔布具有特定的释药特性，既可以在短时间内达到有效剂量，起到快速镇痛作用，又可以在后期缓慢释药以维持长期消肿、抑制炎症的药效，减少给药频率，提高患者顺应性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供一种多孔微球的制备方法，当使用单一溶剂制备微球时，在常温常压条件下制备的微球表面有大小不一，分部不均匀的微小孔洞，本发明通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂实现多孔微球的制备，多孔微球的制备原理是乙酸乙酯在水中的溶解度高于二氯甲烷，这会导致乙酸乙酯比二氯甲烷更快从油相向外水相扩散，因此在固化过程中，乙酸乙酯和二氯甲烷向外水相迁移的速率不同，导致乳滴中PLGA固化速度不同，最终得到表面有致密孔洞，内部有复杂的多孔网状结构的微球。通过调整二氯甲烷和乙酸乙酯的比例，能够改变载药微球的孔隙率，进而使微球具有特定的释药速率。可以根据临床药效发挥的需求调整塞来昔布的释放速度，即可以在短时间内达到有效剂量，发挥快速镇痛作用，又可以在后期缓慢释药以维持长期消肿、抑制炎症的药效，减少给药频率，提高患者顺应性。
(2)不同于现有技术需在低温条件下(0～6℃)制备微球以确保微球的成型性及较好的形态，本发明采用低粘度PLGA，可在常温15～25℃条件下制备出形态良好的微球，本发明的制备工艺降低了微球制备过程中对温度的严苛要求，制备工艺更简单，并且常温条件下能加快有机溶剂挥发速度，聚合物的快速沉积防止了药物向外水相迁移，进一步提高了微球载药量，由于本发明使用低粘度PLGA制备微球，使用本发明提供的制备方法可有效降低微球粒径。
(3)本发明所提供的微球粒径小，载药量高，包封率高。与现有技术相比，本发明提供的塞来昔布微球载药量提高至少一倍，载药微球的载药量大于20％，包封率大于90％，粒径小于5μm。微球载药量的提高能够减少PLGA的用量，降低关节腔注射的体积，增加患者顺应性和安全性。使用本发明提供的制备方法可有效降低微球粒径，将粒径控制在1～5μm范围内，适合于关节腔注射，能有效防止药物从关节腔的渗漏和清除，同时又避免了粒径过大导致的载体长期滞留在关节腔中引起安全性问题。
(4)本发明提供了一种释药速度可控的塞来昔布多孔微球。制备过程中通过调整二氯甲烷和乙酸乙酯的比例，能够改变载药微球的孔隙率，进而调控塞来昔布从微球中的释放速率。多孔微球使塞来昔布具有特定的释药特性，既可以在短时间内使药物迅速有效地作用在炎症部位，起到快速镇痛作用，又可以在后期缓慢释药以维持长期消肿、抑制炎症的药效，减少给药频率，提高患者顺应性。
附图说明
图1为实施例1制备的塞来昔布微球的扫描电镜图。
图2为实施例13制备的塞来昔布PLGA微球的体外释放曲线。
图3为测试例5动物关节炎治疗药效结果。
具体实施方式
本发明中所述PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，由乳酸和羟基乙酸两种单体聚合而成。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
下列实施例中所述PLGA7525表示聚合物由75％乳酸和25％羟基乙酸聚合而成。
实施例1
塞来昔布PLGA微球的制备
称取0.18g PLGA7525，60mg塞来昔布(CEL)溶于3mL二氯甲烷中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA微球。
实施例2～9
处方见表1。
表1实施例2～9塞来昔布PLGA微球的处方
Figure BDA0002948451990000061
实施例2～9的微球制备步骤同实施例1。
实施例10
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比20:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例11
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比10:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例12
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比5:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例13
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比1:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例14
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯(二者体积比1:5)的混合溶剂3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例15
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比1:10)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例16
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于3mL乙酸乙酯中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器常温15～25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，常温15～25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例17
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比1:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器15℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，15℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例18
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比1:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器20℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，20℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
实施例19
称取0.18g PLGA7525，60mg CEL溶于二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂(二者体积比1:1)3mL中作为有机相，缓慢滴入连续搅拌的30mL浓度为2％PVA(w/v)水溶液，使用高速分散器25℃下7000rpm乳化5min后，向上述乳剂中倒入50mL纯水，25℃下磁力搅拌3h，离心收离微球，纯水洗涤后，冷冻干燥，即得塞来昔布PLGA多孔微球。
下面对上述实施例制得的塞来昔布PLGA多孔微球进行测试。
测试例1
微球形态
取实施例1制备的微球适量，用扫描电镜测定微球形态，结果见图1。
上述实施例1制备的塞来昔布微球形态圆整，且粒度分布较为均匀，微球粒径分布在1～5μm之间。
测试例2
微球粒径
取实施例1～19制备的微球适量，用适量水溶液混悬，用激光粒度仪测定微球粒径，结果见表2，所得微球平均粒径范围在1～5μm之间，适合用于关节腔注射。
表2实施例1～9微球粒径
实施例 平均粒径(μm)
1 1.53
2 1.03
3 1.19
4 1.34
5 1.20
6 4.26
7 3.27
8 3.43
9 0.99
10 1.24
11 1.37
12 1.38
13 1.24
14 1.26
15 1.14
16 1.37
17 1.28
18 1.28
19 1.34
测试例3
微球载药量与包封率
精密称取实施例1～19制备的塞来昔布微球5mg，置于5mL量瓶中，加入乙腈使其完全溶解后，乙腈定容，将上述溶液用乙腈稀释一定倍数，以252nm作为CEL的检测波长，采用紫外-分光光度法测定药物含量，并按照以下公式计算微球载药量、包封率。结果见表3。
载药量(％)＝微球中药物含量/微球重量×100％
包封率(％)＝微球中药物含量/理论载药量×100％
表3实施例1～9微球载药量和包封率
实施例 载药量％ 包封率％
1 21.58 86.33
2 21.11 84.42
3 21.68 86.74
4 20.88 83.53
5 20.58 82.31
6 23.38 70.15
7 19.60 68.16
8 20.09 80.38
9 20.49 81.97
10 23.05 92.18
11 23.42 93.68
12 22.96 91.85
13 23.68 94.73
14 23.13 92.53
15 23.60 94.41
16 22.63 90.52
17 23.20 92.78
18 22.66 90.63
19 22.98 91.91
测试例4
微球的体外释放行为
以含0.5％SDS的pH7.4磷酸盐缓冲液为溶出介质，称取实施例13制备的微球10mg，置于装有30mL释放介质的溶出瓶中，将溶出瓶放入37±0.5℃，转速100rpm的恒温震荡器中。分别于0.5、1、2、3、6、9、12、24、48、72、96、120、144、168h(7d)取样过0.45μm水系滤膜并及时补充相同体积等温释放介质，样品经甲醇稀释后过0.22μm滤膜，续滤液进样，HPLC测定药物含量，计算累计释放百分数，释放曲线见图2。实施例13的微球在最初的12h内塞来昔布释放量为64.93％，在之后的时间内缓慢释放，在7d的时间内塞来昔布完全释放。
测试例5
塞来昔布微球的动物关节炎治疗药效实验
实验动物分组与模型的建立：5-6周龄，体重为180g±10g的雄性SD大鼠20只，随机分为4组：阴性对照组、塞来昔布微球组、西葆乐口服组、空白对照组，每组各5只。阴性对照组、塞来昔布组和西葆乐口服组大鼠于右后足跖部皮下注射100μL弗氏完全佐剂(10mg/mL)，诱导佐剂型关节炎。空白对照组大鼠于右后足跖部皮下注射100μL生理盐水。
给药方案：塞来昔布微球组大鼠在诱导炎症一天后向大鼠踝关节腔注射塞来昔布微球混悬液50μL，该塞来昔布微球混悬液由生理盐水配制而成，含塞来昔布0.86mg。西葆乐口服组大鼠每天接受西葆乐灌胃，剂量为18mg/kg。阴性对照组和空白对照组不进行治疗。29d后结束实验，按照大鼠关节炎病变评分法，对大鼠右后足进行关节炎指数评分，结果见图3。
从图3可以看出，塞来昔布微球关节腔注射能有效治疗大鼠的关节炎症，并且效果好于西葆乐口服组。

Claims (5)

1.一种塞来昔布多孔微球，其特征在于：采用以下步骤制备得到：
步骤1，将塞来昔布和PLGA溶于有机溶剂中形成有机相；
所述PLGA的特性粘度为0.15~0.4dL/g，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为85~50:15~50；
所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为20:1~1:10；
步骤2，将表面活性剂溶于水中形成水相；
步骤3，将有机相滴加至水相中，在15~25℃条件下，高速分散乳化，高速分散乳化的时间为2~5 min、剪切转速为3000~12000 rpm，形成O/W型乳液；
步骤4，将O/W型乳液用水稀释，在15~25℃条件下搅拌使有机溶剂挥发，离心收集微球，用水洗涤后干燥，即可得到多孔微球；
所述多孔微球中塞来昔布的重量含量为15%~25%，微球的粒径为1~5 μm。
2.根据权利要求1所述的塞来昔布多孔微球，其特征在于：步骤1中，塞来昔布和PLGA的投料质量比为1:1~1:10，PLGA在有机溶剂中的浓度为2%~8% w/v。
3.根据权利要求1所述的塞来昔布多孔微球，其特征在于：步骤2中，表面活性剂选自聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80或吐温20中的一种或几种的混合物，水相中表面活性剂的浓度为0.1%~3% w/v。
4.根据权利要求1所述的塞来昔布多孔微球，其特征在于：步骤3中，有机相和水相的体积比为1:5~1:20。
5.一种关节腔注射剂，其特征在于：由权利要求1所述的塞来昔布多孔微球制成。
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