RU2800062C2 - Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола и способ ее получения - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает микросферу с пролонгированным высвобождением арипипразола, содержащую арипипразол и сополимер лактида и гликолида, где характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г, средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 20000-40000, коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0, и молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25; средний размер частиц микросферы составляет менее 20 мкм, и содержание арипипразола составляет 65-80% от общего веса микросферы. Также группа изобретений относится к способу получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола и к суспензии для получения средства против шизофрении. Техническим результатом группы изобретений является быстрое достижение эффективной концентрации лекарственного средства на ранней стадии введения без эффекта взрывного высвобождения. Кроме того, средний размер частиц микросферы составляющий менее 20 мкм, обеспечивает уменьшение боли во время введения, а также для микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола характерны малый размер частиц, высокая загрузка лекарственным средством, высокий выход и высокая степень сферичности. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 11 ил., 8 табл., 20 пр.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов и, в частности, к микросфере с пролонгированным высвобождением арипипразола и способу ее получения.

Уровень техники

Арипипразол представляет собой новое атипичное лекарственное средство против шизофрении, которое производит двусторонний регулирующий эффект на нервную систему, а также является стабилизатором медиатора. Арипипразол обладает очень высоким сродством к рецепторам D2, D3, 5-HT1A и 5-HT2A и обеспечивает свой эффект против шизофрении за счет частичного агонизма к рецепторам D2 и 5-HT1A и антагонизма к рецептору 5-HT2A, и вследствие этого применяется в лечении различных типов шизофрении. Клинические испытания на территории других государств показали, что арипипразол производит значительный терапевтический эффект как на положительные, так и на отрицательные симптомы шизофрении, и также может улучшить сопутствующие эмоциональные симптомы и снизить частоту рецидивов шизофрении. Однако вследствие специфики пациентов, страдающих психическими заболеваниями, очень выражено явление отказа от приема лекарств, а требуется длительное медикаментозное лечение. Следовательно, существует необходимость в разработке лекарственных форм и препаратов длительного действия, которые могут улучшить соблюдение режима терапии. Для микросфер длительного действия с пролонгированным высвобождением, предназначенных для инъекций, характерны уменьшенная частота введения лекарственного средства пациенту, удобство введения, надлежащая биодоступность, стабильная концентрация в плазме крови, отсутствие эффекта первого прохождения через печень, высокая степень соблюдения пациентом режима терапии и т.п. Таким образом, микросферы длительного действия с пролонгированным высвобождением арипипразола обладают очень высокой клинической ценностью.

В настоящее время препараты длительного действия с пролонгированным высвобождением арипипразола являются коммерчески доступными как Abilify Maintena и Arista, которые разработаны и производятся компаниями Otsuka (Япония) и ALkermes (США) соответственно. Эти два продукта, коммерчески доступные в настоящее время, обладают одинаковым недостатком, а именно: для достижения терапевтического эффекта необходимо пероральное введение таблеток в пределах 14 дней после начала приема, что обусловлено более низкой концентрацией лекарственного средства, высвобождаемого на ранней стадии введения, которая не может достичь эффективной концентрации лекарственного средства. Этот режим введения все еще сохраняет неудобства, присущие лекарственному средству короткого действия в клиническом медикаментозном лечении, и характеризуется значительным эффектом пика-спада во время ранней стадии введения, что является причиной основных побочных эффектов и передозировки.

В заявке на патент CN102133171A от ALKERMES Inc. описан микрокристаллический препарат арипипразола, а не продукт на основе микросфер. Кроме того, данная заявка на патент включает микрокристаллы арипипразола, средний диаметр которых составляет приблизительно 30-80 мкм. Если рассматривать иглу шприца, соответствующую размеру частиц коммерчески доступного продукта на основе микросфер, то требуется применять иглу 7 или 8 калибра (18-21G), которая имеет диаметр 0,5-0,8 мм, что приводит к значительной боли у пациентов во время инъекции. Кроме того, из-за большого размера частиц лекарственного средства необходимо увеличить вязкость, чтобы частицы лекарственного средства в суспензии всегда удерживались в суспензии, что обуславливает трудности при инъекции суспендирующего средства. Кроме того, поскольку суспензия обладает склонностью к выпадению в осадок перед проведением инъекции, аспирацию раствора суспендированного лекарственного средства в шприц необходимо проводить медленно и непрерывно и поддерживать раствор в состоянии суспензии, иначе игла может забиться. Во время введения инъекции также выполняют сложные манипуляции, а неправильная манипуляция легко приводит к забиванию иглы и, следовательно, к невозможности выполнения инъекции. Весь процесс введения должен выполняться медицинским персоналом, прошедшим специальную подготовку, что делает его неприменимым для широкого использования в медицинских учреждениях общего профиля и неудобным для продления срока медикаментозного лечения.

Патент CN101742989B от Otsuka Inc. и статья, опубликованная Shogo Hiraoka et al. (Preparation and Characterization of High-Content Aripiprazole-Loaded Core-Shell Structure Microsphere for Long-Release Injectable Formulation), относятся к микросфере со структурой ядро/оболочка, которая также обладает проблемами, связанными с невозможностью использования иглы 5 калибра вследствие чрезмерно большого размера частиц микросфер, высокими требованиями к инъекционной манипуляции и сильным ощущением боли у пациентов и т.д. Вместе с тем, микросферы, полученные в соответствии со способом, раскрытым в данном патенте, приводили к высвобождению 10% концентрации лекарственного средства в первый день, что может увеличивать риск побочных эффектов из-за чрезмерно высокой концентрации лекарственного средства. Большинство образцов, упомянутых в данном патенте, представляют собой образцы, которые могут высвобождать средство в течение более 2 месяцев, но что касается основных и серьезных побочных эффектов лекарственных средств от шизофрении, разработка продуктов, которые высвобождают средство в течение одного месяца, является более выгодной с точки зрения безопасности и своевременности управления рисками. Режим высвобождения у разработанной структуры ядро/оболочка в большей степени зависит от состава компонентов ядра, который является относительно единообразным для лекарственных средств с контролируемым высвобождением, и, таким образом, вследствие быстрого разложения оболочки может происходить высвобождение высоких концентраций или из-за чрезмерно медленного высвобождения лекарства вследствие медленной скорости разложения оболочки может наблюдаться явление прерывистого высвобождения.

В патенте CN1870980B раскрыт способ получения стерильного инъекционного раствора арипипразола, и для способа получения стерильного инъекционного раствора арипипразола, описанного в данном патенте, требуется измельчение и другие процессов, а также длительный период получения. Вместе с тем, асептические условия, требуемые в способе получения, легко нарушаются. Следовательно, это неприменимо для крупномасштабного промышленного производства.

Микросферы в заявках на патент CN105078898A и CN105310997A обладают чрезмерно низкой загрузкой лекарственным средством. Инъекционные растворы арипипразола длительного действия, раскрытые в патенте CN102525915B и заявках на патент CN103301461A и CN105012236A, содержат масло для инъекций, которое будет приводить к усилению боли у пациентов во время инъекции, поэтому они имеют меньшее значение для клинического применения.

Размер частиц микросферы в заявке на патент CN106727358A нельзя контролировать в пределах 20 мкм, поэтому нельзя использовать иглу 5 калибра. Более того, период высвобождения из микросферы составляет 2 месяца.

В статье «D-Optimal Designing и Optimization of Long Acting Microsphere-Based Injectable Formulation Aripiprazole», опубликованной Tushar Nahata и Tulsi Ram Saini, раскрыта микросфера арипипразола с загрузкой лекарственным средством в пределах 30%, что не может отвечать требованиям для клинического длительного действия при пролонгированном высвобождении.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, которая может быстро достигать эффективной концентрации лекарственного средства на ранней стадии введения без необходимости перорального введения таблеток арипипразола для достижения терапевтического эффекта. Кроме того, микросфера не будет приводить к эффекту взрывного высвобождения. Кроме того, поскольку средний размер частиц микросферы по настоящему изобретению составляет менее 20 мкм, она применима для иглы 5 калибра, вследствие чего боль у пациентов во время введения уменьшается. Наконец, для микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, представленной в настоящем изобретении, характерны не только малый размер частиц, а также высокая загрузка лекарственным средством, высокий выход, высокая степень сферичности и возможность адаптации для крупномасштабного производства.

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение суспензии, содержащей микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, описанные выше.

Технические решения для достижения целей настоящего изобретению являются такими, как указано далее.

В одном аспекте настоящего изобретения представлена микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола, содержащая арипипразол или его соль и сополимер лактида и гликолида, где

после растворения в растворителе B микросфера демонстрирует сферическую сетчатую каркасную структуру с ретикулярными порами, распределенными в сфере, и арипипразол или его соль заполняют поры;

средний размер частиц микросферы составляет менее 20 мкм, и содержание арипипразола или его соли составляет 65-80% от общего веса микросферы.

Предпочтительно растворитель B представляет собой любой растворитель, способный растворять арипипразол или его соль, предпочтительно 10% уксусную кислоту, или 20% уксусную кислоту, или 10% этилацетат.

Предпочтительно средний размер частиц микросферы составляет 10-13 мкм.

Предпочтительно содержание арипипразола или его соли составляет 70-75% и более предпочтительно 71% от общего веса микросферы.

Предпочтительно характеристическая вязкость сополимер лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г, более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г и наиболее предпочтительно 0,2 дл/г.

Предпочтительно коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0, более предпочтительно 1,0-2,0 и наиболее предпочтительно 1,5.

Предпочтительно содержание сополимера лактида и гликолида составляет 20-35%, более предпочтительно 25-30% и наиболее предпочтительно 29% от общего веса микросферы.

Предпочтительно средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000, более предпочтительно 20000-40000, еще более предпочтительно 20000-30000 и наиболее предпочтительно 25000.

Предпочтительно молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, предусматривающий следующие стадии, на которых:

1) арипипразол или его соль смешивают с сополимером лактида и гликолида, добавляют органический растворитель A, нагревают до определенной температуры и встряхивают для растворения;

2) в условиях контролируемого испарения органического растворителя A раствор, полученный на стадии 1), смешивают с раствором PVA, регулируют значение pH и затем перемешивают при определенной контролируемой температуре с получением эмульсии;

3) эмульсию, полученную на стадии 2), подвергают отверждению посредством процесса выпаривания растворителя в течение определенного периода времени, стабилизируют в форме сфер, и данные сферы собирают посредством центрифугирования и лиофилизируют с получением микросфер, у которых средний размер частиц составляет менее 20 мкм.

Предпочтительно на стадии 1) отношение общего веса арипипразола или его соли и сополимера лактида и гликолида к весу арипипразола или его соли, сополимера лактида и гликолида и органического растворителя A составляет 9-25% (вес/вес).

Предпочтительно на стадии 1) весовое отношение органического растворителя A к арипипразолу или его соли составляет от 4:1 до 10:1 и более предпочтительно 8:1.

Предпочтительно на стадии 1) весовое отношение арипипразола или его соли к сополимеру лактида и гликолида составляет 5:2, и предпочтительно на стадии 1) органический растворитель A представляет собой дихлорметан.

Предпочтительно на стадии 1) характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г, более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г и наиболее предпочтительно 0,2 дл/г.

Предпочтительно на стадии 1) коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0, более предпочтительно 1,0-2,0 и наиболее предпочтительно 1,5.

Предпочтительно на стадии 1) средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000, более предпочтительно 20000-40000, еще более предпочтительно 20000-30000 и наиболее предпочтительно 25000.

Предпочтительно на стадии 1) молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50.

Предпочтительно на стадии 1) температура составляет 40-65°C; более предпочтительно температура составляет 55°C; в некоторых вариантах осуществления, когда температура на данной стадии составляет менее 40°C, смесь трудно растворить; когда температура на данной стадии чрезмерно высокая, это влияет на контроль над процессом эксперимента, и легко вызывает потенциальную угрозу безопасности.

Предпочтительно на стадии 1) встряхивание проводят в условиях нагревания до 40-65°C.

Предпочтительно на стадии 2) концентрация раствора PVA составляет 0,1-1% (вес/объем), более предпочтительно 0,5-1% (вес/объем) и наиболее предпочтительно 1% (вес/объем).

Предпочтительно на стадии 2) отношение объема (л) раствора PVA к весу (г) арипипразола или его соли составляет от 0,5-1,5:1 и более предпочтительно 1,24:1.

Предпочтительно на стадии 2) объемное отношение органического растворителя A, добавленного на стадии 1), к PVA составляет от 1:40 до 1:250 и более предпочтительно 1:205.

Предпочтительно на стадии 2) значение pH составляет 9-14; более предпочтительно значение pH составляет 10.

Предпочтительно на стадии 2) определенную температуру контролируют так, чтобы температура составляла ниже 15°C в первый час стадии 2), после чего температуру поддерживают или повышают до 15-30°C в течение приблизительно 2 часов; и более предпочтительно температуру контролируют так, чтобы она составляла 12°C в первый час стадии 2).

Предпочтительно на стадии 2) скорость перемешивания составляет 3000 об/мин.

Предпочтительно на стадии 3) отверждение проводят в течение 3 часов.

Предпочтительно на стадии 3) средний размер частиц микросферы составляет 10-13 мкм.

В еще одном аспекте настоящего изобретения представлена суспензия, содержащая микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из суспендирующего средства, средства для регулирования pH, средства для регулирования изотоничности, поверхностно-активное вещества, воды и физиологического раствора; суспендирующее средство выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина; средство для регулирования изотоничности выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита и сорбита; и поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из серии полисорбатов и серии полоксамеров.

В дополнительных вариантах осуществления микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению получают в виде суспензии (для инъекций), содержащей микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, который содержит следующие компоненты по весу: 0-10% маннита и 0-5% карбоксиметилцеллюлозы натрия; и значение pH регулируют до 6,5-7,5.

Микросферу с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению растворяют в 20% растворе уксусной кислоты, после естественной сушки на воздухе напыляют слой золота и при исследовании с помощью сканирующей электронной микроскопии обнаруживают, что микросферы по настоящему изобретению имеют сферическую сетчатую каркасную структуру, как показано на фиг. 5 и 6.

Арипипразол по настоящему изобретению включает кристаллы арипипразола, некристаллические или аморфные формы, гидраты арипипразола или другие полиморфы арипипразола.

Настоящее изобретение также относится к введению микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, за счет чего обеспечивается профиль пролонгированного высвобождения у пациента, и его продолжительность составляет по меньшей мере 7 дней, 14 дней или 1 месяц.

Настоящее изобретение обладает следующими преимуществами.

1. Микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению высвобождают арипипразол в течение по меньшей мере одного месяца после инъекции и могут достигать эффективной концентрации лекарственного средства в пределах 14 дней после введения без потребности в пероральном введении. Высвобождение является стабильным на более поздней стадии и может завершаться в пределах 30 дней.

2. Явление взрывного высвобождения может вызывать быстрое повышение концентрации лекарственного средства в организме человека за короткий период времени и сокращать эффективный период действия лекарственного средства, что является ключевой проблемой, ограничивающей широкое применение микросфер. Как правило, чем меньше размер частиц микросферы, тем выше загрузка лекарственным средством и тем сильнее явление взрывного высвобождения. Однако микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению преодолевает вышеуказанные недостатки, и специфические исходные материалы и их отношение выбраны так, чтобы микросфера, полученная в соответствии с настоящим изобретением, обладала надлежащей совместимостью активного вещества с высокомолекулярным полимером и высокой пористостью. Проблема взрывного высвобождения была решена в случае, когда средний размер частиц микросфер составляет 10 мкм, а загрузка лекарственным средством составляет 68-75%.

3. Размер частиц у существующих продуктов на основе микросфер составляет 20-100 мкм, и они могут применяться только с иглой 7 или 8 калибра (внутренний диаметр: 0,51-0,84 мм), так что пациенты испытывают сильное ощущение боли во время инъекции. Для микросфер по настоящему изобретению характерны более узкое распределение по размерам частиц и надлежащая однородность, при этом средний размер частиц контролируется в пределах 20 мкм, и таким образом они могут быть введены инъекцией с помощью иглы 5 калибра. Соблюдение режима терапии соответствует таковому при обычных инъекциях, за счет чего снижается боль у пациентов. Калибры игл показаны в таблице 1 ниже.

4. Суспензии, используемые в существующих продуктах на основе микросфер, требуют повышенной вязкости для поддержания частиц лекарственного вещества всегда в состоянии суспензии, что приводит к затруднениям при инъекции суспензий. Кроме того, поскольку суспензия обладает склонностью к выпадению в осадок перед проведением инъекции, аспирацию раствора суспендированного лекарственного средства в шприц необходимо проводить медленно и непрерывно, а раствор суспендированного лекарственного средства необходимо поддерживать в состоянии суспензии, иначе игла может забиться. Во время введения инъекции также необходимы сложные манипуляции, а неправильная манипуляция легко приводит к забиванию иглы и, следовательно, к невозможности выполнения инъекции. Вся процедура введения должна выполняться медицинским персоналом, прошедшим специальную подготовку, что делает невозможным его широкое использование в медицинских учреждениях общего профиля и неудобным для продления срока медикаментозного лечения.

Эксперименты показывают, что когда микросферы со средним размером частиц, составляющим менее 20 мкм, растворяют с использованием суспендирующего средства, частицы микросфер могут хорошо быть диспергированы и суспендированы в растворе в течение длительного времени без перемещения или агрегации. Аспирацию и инъекцию раствора микросфер через иглу 5 калибра можно беспрепятственно выполнять с помощью хорошо диспергированного суспендирующего средства. Если средний размер частиц у микросферных частиц превышает 20 мкм, быстро может происходить седиментация, перемещение и агрегация, и игла может легко забиться.

В частности, средний размер частиц микросфер по настоящему изобретению составляет менее 20 мкм, и они имеют свойство хорошо суспендироваться в суспензию с низкой вязкостью и не обладают склонностью к выпадению в осадок. Они являются удобными для проведения инъекции, что облегчает манипуляции для медицинского персонала. Вместе с тем, применение иглы 5 калибра значительно снижает ощущение боли у пациентов.

Кроме того, микросферы по настоящему изобретению с диапазоном размера частиц в пределах 1-2 мкм, обладают стабильным качеством и имеют свойство суспендироваться во время проведения инъекции без седиментации, поэтому они не обладают склонностью к забиванию иглы. Манипуляция является простой и не требует дополнительного обучения медицинского персонала, и с ними может управляться медицинский персонал в медицинских учреждениях общего профиля.

5. Микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению могут достигать загрузки лекарственным средством, составляющей 65-80%, при сохранении меньшего размера частиц. Вследствие применения меньшего количества дихлорметана в способе и высокого содержания твердого вещества выход становится выше, достигая 3 г/л, в то время как существующая технология способа получения микросфер может достигать только 1 г/л.

6. Микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по настоящему изобретению демонстрируют сферическую сетчатую каркасную структуру, которая очень благоприятна для увеличения загрузки лекарственным средством микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола.

7. Авторы настоящего изобретения провели скрининг оптимального отношения арипипразола к сополимеру лактида и гликолида с помощью большого количества экспериментов. Чрезмерно высокое или низкое весовое отношение между ними будет оказывать определенное влияние на равномерное высвобождение продукта. Авторы настоящего изобретения в данном документе также обнаружили, что на стадии 2) способа получения по настоящему изобретению для результатов экспериментов очень важен контроль времени и температуры. В первый час, если температура является слишком низкой, API легко кристаллизуется и быстро твердеет, что приводит к многочисленным микрокристаллам; и если температура чрезмерно высокая, образуются более крупные кристаллы, разрушающие микросферы, и, таким образом, образуются твердые частицы неправильной формы.

8. В способе получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, представленном в настоящем изобретении, используется простой способ со стабильными и воспроизводимыми результатами, и он может обеспечить промышленное крупномасштабное производство. Вместе с тем, полученные микросферы с пролонгированным высвобождением, имеющие сферическую сетчатую каркасную структуру, обладают значительно меньшим размером частиц и лучшей фармакодинамикой и фармакологическими свойствами, чем существующие микросферы, имеющие структуру ядро-оболочка.

Описание графических материалов

Далее в данном документе подробно описаны варианты осуществления настоящего изобретения со ссылкой на графические материалы, где:

фиг. 1: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 1;

фиг. 2: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 2;

фиг. 3: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 3;

фиг. 4: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 4;

фиг. 5: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 1, после растворения в 10% этилацетате;

фиг. 6: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер, полученного в примере 2, после растворения в 10% уксусной кислоте;

фиг. 7: график распределения размера частиц образца микросфер, полученного в примере 1;

фиг. 8: график кривой зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени в примере 13;

фиг. 9: график кривой зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени в примере 14;

фиг. 10: график кривой зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени в примере 15;

фиг. 11: полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография образца микросфер.

Конкретные способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Специалисты в данной области техники могут понять, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Экспериментальные способы в следующих примерах представляют собой традиционные способы, если не указано иное. Исходные материалы, реагенты и т. п., используемые в следующих примерах, являются коммерчески доступными продуктами, если не указано иное.

Пример 1

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,2 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г (301,9 мл) дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 71%, выходом 92%, надлежащей степенью сферичности и гладкими и интактными поверхностями микросфер. Полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография полученного образца микросфер показана на фиг. 1. Обнаружили, что при растворении в 10% этилацетате микросферы имеют сферическую сетчатую каркасную структуру (фиг. 5). Концентрация в плазме крови показывает быстрое высвобождение на ранней стадии, что гарантирует, что эффективная концентрация лекарственного средства достигается как можно скорее, и стабильное высвобождение завершается на более поздней стадии в течение одного месяца.

Пример 2

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,55 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 3,0, средневесовой молекулярной массой 35000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 70%, выходом 87%, надлежащей степенью сферичности и гладкими и интактными поверхностями микросфер. Полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография полученного образца микросфер показана на фиг. 2. Обнаружили, что при растворении в 10% уксусной кислоте микросферы имеют сферическую сетчатую каркасную структуру (фиг. 6). Концентрация в плазме крови показывает быстрое высвобождение на ранней стадии, что гарантирует, что эффективная концентрация лекарственного средства достигается как можно скорее, и стабильное высвобождение завершается на более поздней стадии в течение одного месяца.

Пример 3

Смешивали 75 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,6 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 2,0, средневесовой молекулярной массой 75 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 25, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 68%, и выходом 80%. В собранных образцах имелось только небольшое число сформированных сфер, и большая часть образцов присутствовала в виде частиц неправильной формы и обладала низкой подвижностью. Полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография полученного образца микросфер показана на фиг. 3.

Пример 4

Смешивали 65 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,35 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,0, средневесовой молекулярной массой 40 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 35, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 72%, выходом 89,2%, надлежащей степенью сферичности и гладкими и интактными поверхностями микросфер. Полученная с помощью сканирующего электронного микроскопа фотография полученного образца микросфер показана на фиг. 4.

Пример 5

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 20000 и молярным отношением лактида к гликолиду 75: 25, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 71,6%, выходом 93,2%, надлежащей степенью сферичности и гладкими и интактными поверхностями микросфер.

Пример 6

Смешивали 85 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,2 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 40 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 15, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 65,3%, выходом 56% и неудовлетворительной степенью сферичности. Большое количество образцов слипается вместе, при этом они имеют частицы неправильной формы и характеризуются неудовлетворительной подвижностью.

Пример 7

Смешивали 100 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,6 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 80 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 0, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 53%, и выходом 61%. Сформированные микросферы отсутствовали. Имелись частицы неправильной формы и большое количество фрагментов с неудовлетворительной подвижностью.

Пример 8

Смешивали 32 г арипипразола (где арипипразол составляет 65% от общего веса арипипразола и сополимера лактида и гликолида) и 17 г сополимера лактида и гликолида (0,35 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 2,0, средневесовой молекулярной массой 25000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 500 г дихлорметана (содержание: 9% вес/вес) и смешивали. Смесь нагревали до температуры 40°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 0,1% раствор PVA (20 л) и регулировали значение pH до 9 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 15°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 61%, и выходом 86%, надлежащей степенью сферичности, правильной, округлой, интактной и гладкой поверхностью и хорошей подвижностью.

Пример 9

Смешивали 50 г арипипразола (где арипипразол составляет 80% от общего веса арипипразола и сополимера лактида и гликолида) и 12 г сополимера лактида и гликолида (0,2 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 30000 и молярным отношением лактида к гликолиду 75: 25, добавляли 200 г дихлорметана (содержание: 24% вес/вес) и смешивали. Смесь нагревали до температуры 65°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (50 л) и регулировали значение pH до 12 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 73%, и выходом 91%, надлежащей степенью сферичности, частицами правильной формы, округлыми, интактными и гладкими поверхностями и хорошей подвижностью.

Пример 10

Смешивали 50 г арипипразола (содержание арипипразола: 80%) и 12 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 2,0, средневесовой молекулярной массой 60000 и молярным отношением лактида к гликолиду 75: 25, добавляли 250 г дихлорметана (содержание: 20% вес/вес) и смешивали. Смесь нагревали до температуры 65°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до 13 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 76%, и выходом 86%, надлежащей степенью сферичности, частицами правильной формы, округлыми, интактными и гладкими поверхностями и хорошей подвижностью.

Пример 11

Смешивали 32 г арипипразола (содержание арипипразола: 65%) и 17 г сополимера лактида и гликолида (0,2 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,0, средневесовой молекулярной массой 15000 и молярным отношением лактида к гликолиду 65: 35, добавляли 500 г дихлорметана (содержание: 9% вес/вес) и смешивали. Смесь нагревали до температуры 65°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (120 л) и регулировали значение pH до 14 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Результат: микросферы характеризовались загрузкой лекарственным средством, составляющей 63%, и выходом 93%, надлежащей степенью сферичности, частицами правильной формы, округлыми, интактными и гладкими поверхностями и хорошей подвижностью.

Пример 12

Получали микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола и измеряли их размер частиц, как конкретно показано в таблице 2 ниже, где микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола в группах 1-11 были получены в примерах 1-11 соответственно; микросферы арипипразола в группе 12 получали, как описано в примере 9 патента CN201710052728, а микросферы арипипразола в группе 13 получали, как описано в примере 7 патента CN200880021585.8. Фиг. 7 представляет собой график, на котором показано распределение размера частиц образца микросферы, полученного в примере 1.

Измерение образцов: приблизительно 25 мг образца (приблизительно эквивалентно 20 мг арипипразола) взвешивали, помещали во флакон на 10 мл, и добавляли 5 мл очищенной воды с помощью пипетки. Подготовку проводили параллельно в двух повторностях. Оптический режим устанавливали на режим Fraunhofer rfd, очищенную воду применяли в качестве дисперсионной среды и скорость вращения устанавливали на 2200об\мин. Образец суспендировали посредством обработки ультразвуком в течение 5 мин, после чего проводили измерение. После извлечения образец сначала встряхивали и медленно добавляли по каплям в измерительную ячейку с помощью пипетки до тех пор, пока степень замутнения не достигала 5-10%, добавление образца прекращали и определяли и записывали результаты (среднее значение для 3 параллельных измерений).

Таблица 2. Измерение размера частиц микросфер с пролонгированным высвобождением арипипразола

Результат: средний размер частиц микросфер в экспериментальных группах 3, 6, 7, 12, 13 составляет более 20 мкм, и инъекционную манипуляцию невозможно выполнить с помощью иглы 5 калибра.

Пример 13. Исследование длительности действия после внутримышечного введения однократной дозы крысам линии SD

Микросферы длительного действия с арипипразолом, полученные в примере 1 по настоящему изобретению, составляли в препарат следующим образом: взвешивали навеску микросфер, их диспергировали в подготовленной суспензии (суспензия, содержащая: 7% маннита и 5% карбоксиметилцеллюлозы натрий; pH 6,8), чтобы составить фармацевтический препарат с отношением концентраций твердого вещества к жидкости 15% (вес/объем). Препарат микросфер, полученный в соответствии со способом из примера 1, применяли в группе A; препарат, составленный с применением микросфер, полученных в соответствии со способом из примера 7 патента CN200880021585.8, и такую же суспензию применяли в группе B; а группе C вводили такой же препарат на основе микросфер, как и группе B, при этом одновременно вводили перорально таблетки арипипразола (2 мг/кг/день).

Образцы из трех вышеописанных групп вводили крысам инъекцией в мышцу бедра в дозе 25 мг/кг соответственно, и крысам из группы 3 вводили перорально в дозе 2 мг/кг в день в течение первых 14 дней после введения инъекции. Образцы крови собирали в следующие дни: 1 (6 часов после инъекции), 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28 и 35. Концентрацию лекарственного средства в плазме крови определяли с помощью стандартного метода LC-MS. Наносили на график кривую зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени для вычисления взаимосвязи концентрации в плазме крови и времени.

Подробные результаты показаны на фиг. 8.

Можно увидеть, что кривая для группы A является относительно гладкой, концентрация в плазме крови поддерживается в диапазоне эффективных концентраций на протяжении введения, и концентрация лекарственного средства снижается после 30 дней с обеспечением полного высвобождения; время пролонгированного высвобождения у группы B более длительное, составляет более одного месяца, при этом концентрация лекарственного средства медленно увеличивается на ранней стадии, и имеется явление отсрочки; и в группе C лекарственное средство вводят перорально и имеется значительное явление «пика-спада», и концентрация в плазме крови резко колеблется.

Пример 14

Микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, полученные в примерах 1, 2, 4, 5, 8 и 9 по настоящему изобретению, составляли в препараты следующим образом: взвешивали навеску микросфер, их диспергировали в подготовленной суспензии (суспензия, содержащая: 7% маннита и 5% карбоксиметилцеллюлозы натрия; pH 6,8) и составляли в фармацевтические препараты с отношением концентраций твердого вещества к жидкости 15% (вес/объем). Для каждой группы препарат на основе микросфер получали в соответствии с методом из примеров.

Таблица 3. Соответствие между различными группами и примерами

Образцы из трех вышеописанных групп вводили крысам инъекцией в мышцу бедра в дозе 25 мг/кг соответственно, и группе 3 проводили пероральное введение в дозе 2 мг/кг в день в течение первых 14 дней после введения инъекции. Образцы крови собирали в следующие дни: 1 (6 часов после инъекции), 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28 и 35. Концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли с помощью стандартного метода LC-MS. Наносили на график кривую зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени для вычисления взаимосвязи концентрации в плазме крови и времени.

Подробные результаты показаны на фиг. 9.

Можно увидеть, что кривая для группы A является гладкой, концентрация в плазме крови поддерживается в диапазоне эффективных концентраций на протяжении введения, и концентрация в плазме крови снижается после 28 дней с обеспечением полного высвобождения; кривая для группы B аналогична кривой для группы A, позже концентрация в плазме крови быстро снижается после 20 дней, но находится в пределах диапазона эффективных концентраций; концентрация в плазме крови в группе C быстро снижается после 20 дней, что аналогично таковой в группе B, и обе находятся в пределах диапазона эффективных концентраций; и концентрации в плазме крови в группах D, E и F являются относительно стабильными на протяжении введения, и концентрация лекарственного средства быстро снижается на более поздней стадии, но все они находятся в пределах эффективного диапазона.

Пример 15

Микросферы длительного действия с арипипразолом, полученные в примере 1 по настоящему изобретению, составляли в препарат следующим образом: взвешивали навеску микросфер, их диспергировали в подготовленной суспензии (суспензия, содержащая: 7% маннитола и 5% натрий карбоксиметилцеллюлозы; pH 6,8) и составляли в фармацевтический препарат с отношением концентраций твердого вещества к жидкости 15% (вес/объем). Препарат микросфер, полученный в соответствии со способом из примера 1, применяли в группе A; препарат, составленный с микросферами, полученными в соответствии со способом из примера 7 патента CN200880021585.8, и такую же суспензию применяли в группе B; и препарат, составленный с микросферами, полученными в соответствии со способом из примера 1 патента CN201410219991, и суспензию применяли в группе C.

Образцы из трех вышеописанных групп вводили крысе инъекцией в мышцу бедра в дозе 25 мг/кг соответственно, и группе 3 проводили пероральное введение в дозе 2 мг/кг в день в течение первых 14 дней после введения инъекции. Образцы крови собирали в следующие дни: 1 (6 часов после инъекции), 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28 и 35. Концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли с помощью стандартного метода LC-MS. Наносили на график кривую зависимости концентрации в плазме крови крыс от времени для вычисления взаимосвязи концентрации в плазме крови и времени.

Результаты показаны на фиг. 10.

Можно увидеть, что кривая для группы A является гладкой, концентрация в плазме крови поддерживается в диапазоне эффективных концентраций на протяжении введения, и концентрация в плазме крови снижается после 28 дней с обеспечением полного высвобождения; явление отсрочки для концентрации в плазме крови происходит в группе B в первые 5 дней, и концентрация лекарственного средства медленно увеличивается на более поздней стадии с достижением эффективной концентрации; и явление отсрочки для концентрации в плазме крови происходит в группе C в первые 7 дней, и концентрация в плазме крови быстро увеличивается на более поздней стадии с достижением эффективного диапазона.

Пример 16. Выбор концентраций PVA

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения.

Составляли раствор PVA (62 л) определенной концентрации и регулировали значение pH до 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на уровне 12°C и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Таблица 4. Влияние разных концентраций раствора PVA на эксперимент

Результат: когда концентрация PVA составляет 0,1-1,0%, экспериментальные результаты являются оптимальными, полученные микросферы характеризуются надлежащей степенью сферичности и их поверхности являются гладкими и интактными.

Пример 17 . Эффект температуры на экспериментальные результаты

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения. В то же время составляли 1% раствор PVA (62 л) и регулировали значение pH до pH 10 посредством добавления гидроксида натрия. Температуру контролировали на определенном уровне и растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Таблица 5. Влияние разных температур на эксперимент

Результат: когда температура составляет меньше 15°C, кристаллизация происходит быстро, формируются крошечные кристаллы, степень сферичности микросфер является надлежащей, и экспериментальные результаты являются оптимальными.

Пример 18. Влияние количества дихлорметана на экспериментальные результаты

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли определенное количество дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения.

Составляли 1% раствор PVA (62 л) и температуру контролировали на уровне 12°C. Регулировали значение pH до pH 10 посредством добавления гидроксида натрия. Растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Таблица 6. Влияние разных количеств дихлорметана на эксперимент

Результат: на основании экспериментальных данных в таблице 6 можно увидеть, что, когда количественное отношение дихлорметана к арипипразолу составляет от 4:1 до 10:1, эксперимент протекает постепенно и полученный продукт в виде микросфер соответствует требованиям; и когда количественное отношение дихлорметана к арипипразолу составляет 8: 1, экспериментальные результаты являются оптимальными, где фиг. 11 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа фотографию микросфер, полученных, когда количество дихлорметана составляет 800 г.

Пример 19. Влияние количества раствора PVA на экспериментальные результаты

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения.

Составляли определенное количество 1% раствора PVA и температуру контролировали на уровне 12°C. Регулировали значение pH до pH 10 посредством добавления гидроксида натрия. Растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Таблица 7. Влияние разных количеств растворов PVA на эксперимент

Результат: на основании экспериментальных результатов из таблицы 7 можно увидеть, что, когда количественное отношение PVA к арипипразолу составляет меньше 0,5:1, экспериментальные результаты являются очень неудовлетворительными.

Пример 20. Влияние регулирования значения pH на экспериментальные результаты

Смешивали 50 г арипипразола и 20 г сополимера лактида и гликолида (0,3 дл/г), характеризующегося коэффициентом распределения 1,5, средневесовой молекулярной массой 25 000 и молярным отношением лактида к гликолиду 50: 50, добавляли 400 г дихлорметана и смешивали. Смесь нагревали до температуры 55°C и встряхивали для растворения.

Составляли 1% раствор PVA (62 л) и температуру поддерживали на уровне 12°C. Значение pH регулировали посредством добавления гидроксида натрия. Растворитель диспергировали во внешнем растворе PVA с использованием высокоскоростного эмульгатора или статического миксера при скорости вращения 3000 об/мин. После отверждения в течение 3 часов микросферы собирали посредством центрифугирования и лиофилизировали.

Таблица 8. Влияние разного регулирования значения pH на эксперимент

Результат: когда значение pH составляет меньше 9, экспериментальные результаты были неудовлетворительными.

Claims (35)

1. Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола, содержащая арипипразол и сополимер лактида и гликолида, где

характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г, средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 20000-40000, коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0, и молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25;

средний размер частиц микросферы составляет менее 20 мкм, и содержание арипипразола составляет 65-80% от общего веса микросферы.

2. Микросфера по п. 1, где после растворения в растворителе В микросфера демонстрирует сферическую сетчатую каркасную структуру с ретикулярными порами, распределенными в сфере, и арипипразол заполняет поры;

растворитель B представляет собой 10% уксусную кислоту, или 20% уксусную кислоту, или 10% этилацетат;

предпочтительно средний размер частиц микросферы составляет 10-13 мкм.

3. Микросфера по п. 1 или 2, где содержание арипипразола составляет 70-75% и более предпочтительно 71% от общего веса микросферы;

предпочтительно содержание сополимера лактида и гликолида составляет 20-35%, более предпочтительно 25-30% и наиболее предпочтительно 29% от общего веса микросферы.

4. Микросфера по любому из пп. 1-3, где характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,35 дл/г;

предпочтительно коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-2,0;

предпочтительно молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет 50:50.

5. Способ получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола по любому из пп. 1-4, предусматривающий следующие стадии, на которых:

1) арипипразол смешивают с сополимером лактида и гликолида, добавляют органический растворитель A, нагревают до 40-65°С и встряхивают для растворения;

2) в условиях контролируемого испарения органического растворителя A раствор, полученный на стадии 1), смешивают с раствором PVA, регулируют значение pH и затем перемешивают при определенной контролируемой температуре с получением эмульсии;

3) эмульсию, полученную на стадии 2), подвергают отверждению посредством процесса выпаривания растворителя в течение 3 часов, стабилизируют в форме сфер, и данные сферы собирают посредством центрифугирования и лиофилизируют с получением микросфер, у которых средний размер частиц составляет менее 20 мкм;

при этом на стадии 1), органический растворитель А представляет собой дихлорметан, весовое отношение органического растворителя А к арипипрозолу составляет от 4:1 до 8:1, а весовое отношение арипипразола к сополимеру лактида и гликолида составляет 5:2;

при этом на стадии 2), концентрация раствора PVA составляет 1% (вес/объем); определенную температуру контролируют так, чтобы температура составляла ниже 15°C в первый час стадии 2), после чего температуру поддерживают.

6. Способ по п. 5, где

на стадии 1) отношение общего веса арипипразола и сополимера лактида и гликолида к весу арипипразола, сополимера лактида и гликолида и органического растворителя A составляет 9-25% (вес/объем);

предпочтительно на стадии 1) весовое отношение органического растворителя A к арипипразолу составляет 8:1;

предпочтительно на стадии 1) температура составляет 55°C;

предпочтительно на стадии 1) встряхивание проводят в условиях нагревания до 40-65°C.

7. Способ по п. 5 или 6, где

на стадии 2) отношение объема (л) раствора PVA к весу (г) арипипразола составляет от 0,5 до 1,5:1 и более предпочтительно 1,24:1;

предпочтительно на стадии 2) объемное отношение органического растворителя A, добавленного на стадии 1), к PVA составляет от 1:40 до 1:250;

предпочтительно на стадии 2) значение pH составляет 9-14; более предпочтительно значение pH составляет 10;

предпочтительно на стадии 2) температуру контролируют так, чтобы она составляла 12°C в первый час стадии 2);

предпочтительно на стадии 2) скорость перемешивания составляет 3000 об/мин.

8. Способ по любому из пп. 5-7, где

на стадии 3) средний размер частиц микросфер составляет 10-13 мкм.

9. Суспензия для получения средства против шизофрении, содержащая микросферу по любому из пп. 1-4 или микросферу, полученную с помощью способа по любому из пп. 5-8, фармацевтически приемлемый носитель и воду для инъекций.

10. Суспензия по п. 9, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из суспендирующего средства, средства для регулирования pH, средства для регулирования изотоничности, поверхностно-активного вещества, воды и физиологического раствора;

при этом суспендирующее средство выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина;

при этом средство для регулирования изотоничности выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита и сорбита;

при этом поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из серии полисорбатов и серии полоксамеров.