RU2020141266A - Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола и способ ее получения - Google Patents
Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020141266A RU2020141266A RU2020141266A RU2020141266A RU2020141266A RU 2020141266 A RU2020141266 A RU 2020141266A RU 2020141266 A RU2020141266 A RU 2020141266A RU 2020141266 A RU2020141266 A RU 2020141266A RU 2020141266 A RU2020141266 A RU 2020141266A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lactide
- aripiprazole
- glycolide
- microsphere
- copolymer
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims 16
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 14
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
Claims (31)
1. Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола, содержащая арипипразол или его соль и сополимер лактида и гликолида, где после растворения в растворителе B микросфера демонстрирует сферическую сетчатую каркасную структуру с ретикулярными порами, распределенными в сфере, и арипипразол или его соль заполняют поры; средний размер частиц микросферы составляет менее 20 мкм, и содержание арипипразола или его соли составляет 65-80% от общего веса микросферы.
2. Микросфера по п. 1, где растворитель B представляет собой любой растворитель, способный растворять арипипразол или его соль, предпочтительно 10% уксусную кислоту, или 20% уксусную кислоту, или 10% этилацетат; предпочтительно средний размер частиц микросферы составляет 10-13 мкм.
3. Микросфера по п. 1 или 2, где содержание арипипразола или его соли составляет 70-75% и более предпочтительно 71% от общего веса микросферы; предпочтительно содержание сополимера лактида и гликолида составляет 20-35%, более предпочтительно 25-30% и наиболее предпочтительно 29% от общего веса микросферы.
4. Микросфера по любому из пп. 1-3, где характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г и более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г; предпочтительно коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0% и более предпочтительно 1,0-2,0%; предпочтительно средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000 и более предпочтительно 20000-40000; предпочтительно молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50.
5. Способ получения микросферы с пролонгированным высвобождением арипипразола, предусматривающий следующие стадии, на которых:
1) арипипразол или его соль смешивают с сополимером лактида и гликолида, добавляют органический растворитель A, нагревают до определенной температуры и встряхивают для растворения;
2) в условиях контролируемого испарения органического растворителя A раствор, полученный на стадии 1), смешивают с раствором PVA, регулируют значение pH и затем перемешивают при определенной контролируемой температуре с получением эмульсии;
3) эмульсию, полученную на стадии 2), подвергают отверждению посредством процесса выпаривания растворителя в течение определенного периода времени, стабилизируют в форме сфер, и данные сферы собирают посредством центрифугирования и лиофилизируют с получением микросфер, у которых средний размер частиц составляет менее 20 мкм.
6. Способ по п. 5, где
на стадии 1) отношение общего веса арипипразола или его соли и сополимера лактида и гликолида к весу арипипразола или его соли, сополимера лактида и гликолида и органического растворителя A составляет 9-25% (вес/объем);
предпочтительно на стадии 1) весовое отношение органического растворителя A к арипипразолу или его соли составляет от 4:1 до 10:1 и более предпочтительно 8:1;
предпочтительно на стадии 1) весовое отношение арипипразола или его соли к сополимеру лактида и гликолида составляет 5:2;
предпочтительно на стадии 1) растворитель A представляет собой дихлорметан;
предпочтительно на стадии 1) характеристическая вязкость сополимера лактида и гликолида составляет 0,2-0,55 дл/г и более предпочтительно 0,2-0,35 дл/г;
предпочтительно на стадии 1) коэффициент распределения сополимера лактида и гликолида составляет 1,0-3,0% и более предпочтительно 1,0-2,0%;
предпочтительно на стадии 1) средневесовая молекулярная масса сополимера лактида и гликолида составляет 15000-60000 и более предпочтительно 20000-40000;
предпочтительно на стадии 1) молярное отношение лактида к гликолиду в сополимере лактида и гликолида составляет от 50:50 до 75:25 и более предпочтительно 50:50;
предпочтительно на стадии 1) температура составляет 40-65°C, и более предпочтительно температура составляет 55°C;
предпочтительно на стадии 1) встряхивание проводят в условиях нагревания до 40-65°C.
7. Способ по п. 5 или 6, где на стадии 2) концентрация раствора PVA составляет 0,1-1% (вес/объем), более предпочтительно 0,5-1% (вес/объем) и наиболее предпочтительно 1% (вес/объем);
предпочтительно на стадии 2) отношение объема (л) раствора PVA к весу (г) арипипразола или его соли составляет от 0,5 до 1,5:1 и более предпочтительно 1,24:1;
предпочтительно на стадии 2) объемное отношение органического растворителя A, добавленного на стадии 1), к PVA составляет от 1:40 до 1:250;
предпочтительно на стадии 2) значение pH составляет 9-14; более предпочтительно значение pH составляет 10;
предпочтительно на стадии 2) определенную температуру контролируют так, чтобы температура составляла ниже 15°C в первый час стадии 2), после чего температуру поддерживают или повышают до 15-30°C в течение приблизительно 2 часов; и более предпочтительно температуру контролируют так, чтобы она составляла 12°C в первый час стадии 2);
предпочтительно на стадии 2) скорость перемешивания составляет 3000 об/мин.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где на стадии 3) отверждение проводят в течение 3 часов; предпочтительно на стадии 3) средний размер частиц микросфер составляет 10-13 мкм.
9. Суспензия, содержащая микросферу по любому из пп. 1-4 или микросферу, полученную с помощью способа по любому из пп. 5-8, фармацевтически приемлемый носитель и воду для инъекций.
10. Суспензия по п. 9, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из суспендирующего средства, средства для регулирования pH, средства для регулирования изотоничности, поверхностно-активного вещества, воды и физиологического раствора;
при этом суспендирующее средство выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгината натрия и глицерина;
при этом средство для регулирования изотоничности выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита и сорбита;
при этом поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из серии полисорбатов и серии полоксамеров.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810468934.6 | 2018-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020141266A true RU2020141266A (ru) | 2022-06-16 |
| RU2800062C2 RU2800062C2 (ru) | 2023-07-17 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021008215A1 (zh) | 一种聚合物复合微球、其制备方法及应用 | |
| Mao et al. | Recent advances in polymeric microspheres for parenteral drug delivery–part 1 | |
| WO2016095811A1 (zh) | 一种用聚乙二醇制备丝素纳微米球的方法及其在药物控释中的应用 | |
| CN107789332B (zh) | 一种基于双水相生物矿化技术制备可调药物释放率的碳酸钙/海藻酸钙复合微球 | |
| JP2012193212A (ja) | 優れた初期放出抑制特性を有する徐放性マイクロカプセルの製造方法及びこれにより製造されるマイクロカプセル | |
| WO2018137631A1 (zh) | 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法 | |
| RU2013147949A (ru) | Состав с микросферами для длительного непрерывного высвобождения рисперидона | |
| CN105106174B (zh) | 一种核-壳双层微球及其制备方法 | |
| CN104689323A (zh) | 具有缓释功能的油溶性药物微球及其制备方法 | |
| CN103585114B (zh) | 一种改进的制备艾塞那肽缓释微球的方法 | |
| US20210196709A1 (en) | Aripiprazole sustained-release microsphere and preparation method therefor | |
| CN114634634B (zh) | 一种生物功能复合多孔聚酯微球及其制备方法 | |
| Wang et al. | Preparation of PLGA microspheres with different porous morphologies | |
| RU2013113201A (ru) | Иммуногенная композиция | |
| Zhong et al. | Study on poly (D, L‐lactic) microspheres embedded in calcium alginate hydrogel beads as dual drug delivery systems | |
| RU2020141266A (ru) | Микросфера с пролонгированным высвобождением арипипразола и способ ее получения | |
| CN101829355B (zh) | 亲水性细胞外基质聚糖/疏水性脂肪族聚酯复合材料及其制备方法 | |
| CN1437933A (zh) | 可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制备方法 | |
| CN106727422B (zh) | 一种聚对二氧环己酮为核的核-壳双层微球及其制备方法和应用 | |
| TWI541272B (zh) | 製備中空微米粒子的方法 | |
| Gupta et al. | Effect of volume of porogens on the porosity of PLGA scaffolds in pH-controlled environment | |
| CN106109441B (zh) | 一种天门冬酰胺酶微球及其制备方法 | |
| CN1180842C (zh) | 鱼类催熟激素缓释微球注射剂及其制备方法 | |
| RU2409384C1 (ru) | Способ получения микрокапсул для доставки днк в макроорганизм | |
| Rashid et al. | Fabrication of BSA loaded poly (caprolactone)(PCL) microsphere incorporated chitosan scaffolds for tissues engineering application |