CN104689323A - 具有缓释功能的油溶性药物微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种具有缓释功能的油溶性药物缓释微球及其制备方法，其步骤为：将溶于DMSO（二甲基亚砜）的油溶性药物与溶于二氯甲烷的PLGA（聚乳酸羟基乙酸）混合，制备载药初乳。将载药初乳与PVA（聚乙烯醇）溶液混合，并超声乳化，制备载药复乳。最后将载药复乳在PVA稀释溶液中进行冰浴萃取，并多次洗涤，以制备良好的载油溶性药物的缓释微球。本发明方法制备的载油溶性药物的缓释微球不仅具有传统药物载体的分散、保护功能，还具有缓释作用。运用本发明方法制备的载油溶性药物的载药微球，可以实现油溶性药物的缓释功用，其作为当前新型药物载体具有广阔的开发和应用前景。

Description

具有缓释功能的油溶性药物微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种油溶性药物缓释微球及其制备方法，特别是一种具有缓释功能的油溶性药物缓释微球及其制备方法。

背景技术

骨组织工程由三个基本要素组成，即骨支架、成骨细胞、细胞因子。骨支架起到支撑及细胞粘附的作用；成骨细胞起到骨形成作用，负责骨基质的合成、分泌和矿化；细胞因子起到调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。因此，在骨修复过程中，起到细胞因子功用的药物必不可少，且起到了举足轻重的作用。

理想的药物载体应具备以下特性: ①靶向性；②药物释放可控性；③药理学稳定且易于药物释放；④无毒性；⑤可降解。生物微球作为新型药物载体，具备传统药物载体的分散、保护功能。其主要是以淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等材料制成的球状载体给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体。

作为在骨修复过程中与BMPs（骨形成蛋白）功能相似的小分子油溶性药物，它易透过细胞膜，可诱导骨髓间充质干细胞分化，刺激碱性磷酸酶、骨桥蛋白和核心结合因子等成骨性标志性基因的表达，并可提高骨组织的骨量。它在整个骨修复过程中十分重要，而一般过程的加药会导致油溶性药物的突释，因此实现一种缓释的药物释放方法十分重要。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有缓释功用的油溶性药物微球。该药物微球结构完整、形状规则、大小一致，满足骨修复过程中药物的持续释放要求。

本发明的目的之二在于提供一种该药物微球的制备方法。

为了达到上述目的，本发明的构思是：将溶于DMSO(二甲基亚砜)的油溶性药物与溶于二氯甲烷的PLGA(聚乳酸羟基乙酸)混合，制备载药初乳；将载药初乳与PVA（聚乙烯醇）溶液混合，并超声乳化，制备载药复乳；将载药复乳在PVA稀释溶液中进行冰浴萃取，并多次洗涤，制备原始载药微球；最后进行有机溶剂挥发处理并冷冻干燥，制备良好的载油溶性药物的缓释微球。

根据上述发明构思，本发明采用以下技术方案：

一种具有缓释功用的油溶性药物微球，其特征在于该药物微球是在油溶性药物表面包覆有聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其中油溶性药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7:250。

上述的油溶性药物为：类骨形态发生蛋白或成骨诱导性分子。

一种制备上述的具有缓释功用的油溶性药物微球的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤如下：

a. 将油溶性药物溶解于二甲基亚砜DMSO中，将聚乳酸羟基乙酸PLGA溶解于二氯甲烷和丙酮的混合溶液按4:1的体积比的混合溶液中，将上述两种溶液混合，并控制油溶性药物与聚乳酸羟基乙酸的质量比为7:250，充分搅拌均匀后充分震荡，制备载药初乳；

b. 将聚乙烯醇溶于去离子水制备聚乙烯醇溶液（浓度为5‰g/ml），将该聚乙烯醇溶液与步骤a所得载药初乳混合，再经超声乳化，制备载药复乳，所述油溶性药物与所述聚乙烯醇的质量比为1:8-1:10。

c. 在冰浴环境下，将步骤b所得载药复乳缓慢的滴加到聚乙烯醇PVA分散液中（浓度为5‰g/ml），所述载药复乳与PVA分散液的体积比为1:10）；恒温磁力搅拌1h，以固化载药PLGA微球，之后进行冰浴萃取，过滤，再将该初始载药微球用去离子水洗涤，并挥发去除有机溶剂；

d. 将步骤c所得初始载药微球进行冷冻干燥，制备最终的载油溶性药物的缓释PLGA微球。

上述步骤3）中的冰浴萃取条件为：冰浴环境，外部温度：<1℃；内部温度：<4℃，恒温磁力搅拌， 搅拌速度：500 r /min ；时间：1h。

上述步骤d的冷冻干燥条件为：温度为-42—-48℃，真空度为18-30pa，处理时间22-24h。

本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出特点和显著优点：

1.本发明制备方法制备的药物微球形状规则、大小统一、基本无破损，药物的包埋效果较好。

2.本发明采用的冰浴萃取技术提取的PLGA微球不仅具有传统药物载体的功用，还具有药物缓释的作用。

3.本发明技术制备的载药微球成品率高，药物的利用率相对传统方法有一定提升，效果较好。

4. 本发明制备的PLGA载药微球具有良好的生物相容性、生物活性、可降解性，并且无毒，十分适用于生物工程领域。

5.本发明的载药微球制备方法适合作为新型药物载体的制备方法，具有广阔的开发和应用前景。

附图说明

图1为本发明一种具有缓释功能的油溶性药物SMIB（成骨诱导性分子）缓释微球制备方法流程图。

图2为本发明一种油溶性药物缓释微球冰浴萃取示意图。

图3为本发明一种油溶性药物缓释微球效果图。

图4为本发明一种油溶性药物缓释微球电镜扫描图。

图5为本发明一种油溶性药物微球缓释效果图。

具体实施方式

以下通过具体实例来对本发明进行说明，结合附图详细说明如下：

1）载药初乳制备：将28mg油溶性药物SMIB（成骨诱导性分子）溶于1ml DMSO（二甲基亚砜），用玻璃棒充分搅拌。将1g PLGA(聚乳酸羟基乙酸)溶于20ml二氯甲烷和5ml的丙酮混合液中，用玻璃棒搅拌，使PLGA(聚乳酸羟基乙酸)完全溶于混合溶液。等PLGA(聚乳酸羟基乙酸)完全溶于混合溶液后，将油溶性药物SMIB（成骨诱导性分子）溶液加入到溶有PLGA(聚乳酸羟基乙酸)的混合溶液，并将得到的溶液置于超声乳化仪中震荡5分钟，制备出载药初乳；

2）载药复乳制备：将6g聚乙烯醇溶于1200ml去离子水制备聚乙烯醇溶液。取出制备好聚乙烯醇溶液25ml，并将步骤1）制备的载药初乳与其混合，在超声乳化仪中超声乳化15分钟，制备载药复乳；

3）冰浴萃取：在恒温冰浴环境下（外部温度：<1℃；内部温度：<4℃），将载药复乳缓慢的一滴一滴滴加到500ml PVA（聚乙烯醇）分散液中，期间进行恒温磁力搅拌( 搅拌速度：500 r /min ；时间：1h)，以固化载药PLGA(聚乳酸羟基乙酸)微球，之后进行萃取过滤，对初始载药微球进行收集；

4）洗涤：将制备的初始载药微球用去离子水多次洗涤；

5）有机溶剂挥发：将洗涤过的初始载药PLGA(聚乳酸羟基乙酸)微球进行恒温加热（温度：35℃-40℃），使有机溶剂充分挥发；

6）冷冻干燥：将上步处理过的载药微球置于冷冻干燥机（LGJ-10D，北京四环科技有限公司）中进行冷冻干燥，在-42～-48℃的低温环境中冷冻3h后，将冷冻干燥机内部的真空度降到30pa，之后每隔2小时抽真空一次，使真空度降至18-30pa，冷冻干燥时间为22-24h，最终制备出载有油溶性药物SMIB（成骨诱导性分子）的缓释PLGA微球。

Claims (5)

1.一种具有缓释功用的油溶性药物微球，其特征在于该药物微球是在油溶性药物表面包覆有聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其中油溶性药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7:250。

2.根据权利要求1所述的具有缓释功用的油溶性药物微球，其特征在于所述的油溶性药物为：类骨形态发生蛋白或成骨诱导性分子。

3.一种制备根据权利要求1或2所述的具有缓释功用的油溶性药物微球的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤如下：

a. 将油溶性药物溶解于二甲基亚砜DMSO中，将聚乳酸羟基乙酸PLGA溶解于二氯甲烷和丙酮的混合溶液按4:1的体积比的混合溶液中，将上述两种溶液混合，并控制油溶性药物与聚乳酸羟基乙酸的质量比为7:250，充分搅拌均匀后充分震荡，制备载药初乳；

b. 将聚乙烯醇溶于去离子水制备聚乙烯醇溶液（浓度为5‰g/ml），将该聚乙烯醇溶液与步骤a所得载药初乳混合，再经超声乳化，制备载药复乳，所述油溶性药物与所述聚乙烯醇的质量比为1:8-1:10；

c. 在冰浴环境下，将步骤b所得载药复乳缓慢的滴加到聚乙烯醇PVA分散液中（浓度为5‰g/ml），所述载药复乳与PVA分散液的体积比为1:10）；恒温磁力搅拌1h，以固化载药PLGA微球，之后进行冰浴萃取，过滤，再将该初始载药微球用去离子水洗涤，并挥发去除有机溶剂；

d. 将步骤c所得初始载药微球进行冷冻干燥，制备最终的载油溶性药物的缓释PLGA微球。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤3）中的冰浴萃取条件为：冰浴环境，外部温度：<1℃；内部温度：<4℃，恒温磁力搅拌， 搅拌速度：500 r /min ；时间：1h。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤d的冷冻干燥条件为：温度为-42—-48℃，真空度为18-30pa，处理时间22-24h。