CN101889049A - 使用偶联剂来改善可吸收聚合物复合物中界面 - Google Patents

使用偶联剂来改善可吸收聚合物复合物中界面 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂、填充剂和生物相容的、可生物降解的聚合物基质的复合物。本文所述的复合物可用于生物医学应用，例如组织工程、药物递送和植入式医疗装置。

Description

使用偶联剂来改善可吸收聚合物复合物中界面
技术领域
本发明涉及的技术领域为复合材料，其使用偶联剂来改善填充剂与聚合物基质之间的界面结合；该复合物可用于包括组织工程、药物递送和可植入装置在内的生物医学应用。
背景技术
金属因其高硬度和高强度已广泛用于医疗装置。金属植入物比组织硬得多，因此可以成为主要的承重构件，从而保护组织免受应力影响，这可能会造成不期望的应力遮挡。
使用可吸收聚合物、可在体内降解并且随后被身体吸收或排泄的材料有可能有助于减小应力遮挡的不良效应。另外，可吸收聚合物由于其生物相容性和可持续释放性而被广泛使用。在多种医疗应用中，可生物降解的聚合材料采用针、棒、锚、螺钉、钉和扣件形式用作医疗装置。然而，与金属植入物相比，可生物降解的装置在大部分情况下具有相对较低的硬度和强度，这通常将其使用局限于低承重应用或无承重应用。
无机填充剂(陶瓷或金属纤维、晶须、片晶或颗粒内含物)已用作可提高可生物降解聚合材料的机械性能的强化材料。将此类内含物嵌入主基质中来制备复合物可提供任一相无法单独获得的材料性能，这一方法已应用多年。使用此方法，可改善可吸收聚合物的强度和硬度。例如，已知用磷酸三钙强化的聚乳酸显示具有增加的硬度，但由于内含物与聚合物基质之间没有进行偶联或结合而易碎。因此，失去了聚合物的可延展性。由于存在此固有脆性，所以用无机填充剂强化的可生物降解聚合物通常限于无承重或低承重应用。
已开发出将纳米级(1-1000nm)内含物引入不可吸收的聚合物的加工技术，并且取得了一定的成功。与具有微米级内含物的聚合物相比，不可吸收的聚合物纳米复合材料显示具有改善的性质。
已将多种偶联剂用于改善可吸收聚合物对填充剂的亲和力。这些偶联剂包括硅烷偶联剂、氧锆基盐和有机异氰酸酯。然而，上述接枝有机分子通常是有毒的。因此，非常希望形成具有纳米级(1-100nm)内含物的可吸收聚合物复合材料，其可保持聚合物性质，尤其是聚合物的可延展韧性和断裂伸长率。
发明内容
因此，本发明公开了新型复合物。本发明的复合物具有乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂、填充剂和聚合物基质。乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂可提高或改善填充剂与聚合物基质之间的界面结合，从而保持或增强聚合物基质的可延展韧性和断裂伸长率。本文所述的复合物可用于生物医学应用，如组织工程、药物递送和可植入装置。
具体实施方式
本发明提供了由乙烯-丙烯酸共聚物(PEAA)偶联剂、填充剂和生物相容性可生物降解聚合物基质组成的复合物。PEAA据信可改善填充剂与聚合物基质之间的界面结合。该复合物可用于生物医学应用，如组织工程、药物递送和可植入装置。
乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂包含多个羧基，并且羧基之间为疏水链段。该共聚物可为无规的或嵌段的。在一个实施例中，乙烯-丙烯酸共聚物是摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物(PEAA)。
可用于本发明复合物的合适填充剂包括但不限于生物相容性玻璃或陶瓷，如磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和磷酸四钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、硫酸钡、氟化钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、磷酸镁钙、磷酸盐玻璃以及生物玻璃。在一个实施例中，填充剂包括但不限于磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和磷酸四钙。在另一个实施例中，填充剂为β-磷酸三钙。填充剂可具有任何形状(球形、纤维、晶须、晶片)。在一个实施例中，填充剂为球形或为具有纵横比的纤维。填充剂尺寸应足以有效地为复合物提供改善的物理特性。优选的填充剂尺寸可以为约1纳米至约1000纳米。填充剂尺寸更通常为约1纳米至约500纳米，通常为约1纳米至约250纳米。
本发明复合物的聚合物基质由生物相容性可生物降解聚合物制成。可生物降解的聚合物在接触潮湿的身体组织时容易分解成小片段。这些片段随后会被身体吸收或排泄。更具体地讲，由于可生物降解的片段被身体吸收或排泄，使得体内不会永久性保留痕量或残余片段，因此不会引起永久性的慢性异物反应。
合适的生物相容性可生物降解聚合物的例子包括但不限于：聚(α-羟基酯)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚(ε-己内酯)、聚(p-二氧杂环己酮)和聚(三亚甲基碳酸酯)；聚(氧杂酯)；聚(氧杂酰胺)；聚碳酸酯；聚氨酯；聚酰胺；聚环氧烷；聚(氨基酸)；聚(醚-酯)；聚烷撑草酸酯；聚(乙二醇)；聚(亚胺基碳酸酯)；聚酰胺酯；聚(磷酸酯)；聚磷腈；聚酐；聚原酸酯；聚链烷酸酯，例如聚(羟基丁酸酯)(HB)和聚(羟基戊酸酯)(HV)；酪氨酸衍生的聚(氨基酸)，例如聚(DTH碳酸酯)、聚(芳酯)和聚(亚氨基碳酸酯)；生物聚合物，例如多糖和蛋白质；以及它们的共聚物和共混物。一些易商购获得的生物相容性可生物降解聚合物及其通常相关的医疗应用包括聚(二氧杂环己酮)[
Figure GPA00001151548400031
缝合线，得自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]、聚(乙交酯)[缝合线，得自United States SurgicalCorporation，North Haven，CT]、聚(丙交酯)-PLLA[骨骼修复]、聚(丙交酯/乙交酯)[
Figure GPA00001151548400033
(10/90)和
Figure GPA00001151548400034
(95/5)缝合线，得自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]、聚(乙交酯/己内酯(75/25)[缝合线，得自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，以及聚(乙交酯/三亚甲基碳酸酯)[
Figure GPA00001151548400036
缝合线，得自United States Surgical Corporation，NorthHaven，CT]。
在一个实施例中，生物相容性可生物降解聚合物为聚(α-羟基酯)，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚(ε-己内酯)、聚(p-二氧杂环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)以及它们的共聚物和共混物。在另一个实施例中，生物相容性可生物降解聚合物为聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的共聚物，本文中也称为乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。在一个实施例中，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物由约70∶30至约99∶1摩尔比的聚乳酸：聚乙醇酸组成。在另一个实施例中，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物由约85∶15摩尔比的聚乳酸：聚乙醇酸组成。
用多种常规的涂覆方法(包括混合)将本发明复合物的偶联剂涂覆到填充剂上。可以采用物理或化学方法将偶联剂与填充剂结合，或用物理和化学方法的组合将偶联剂与填充剂结合。在一个实施例中，通过将偶联剂在合适的溶剂中混合，然后将填充剂加入该溶液形成浆液，从而将偶联剂涂覆到填充剂上。合适的溶剂为有机溶剂，包括但不限于四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO)。然后从溶剂中分离出颗粒，并且在真空下干燥。例如，可将乙烯-丙烯酸共聚物(PEAA)以小于或等于1％(w/vol)的浓度混入THF中以形成溶液。然后，可以将诸如β-TCP颗粒之类的填充剂加入PEAA/THF溶液中。在室温下充分搅拌(例如约8小时)后，可过滤出带涂层的填充剂颗粒，然后用新鲜的THF充分洗涤，以去除未吸附至填充剂颗粒表面上的偶联剂。然后可以在真空下充分干燥该带覆层的填充剂颗粒，以去除溶剂。以此方式涂覆的偶联剂通常在β-TCP填充剂颗粒上具有小于＜10nm厚的层，并且涂覆到填充剂上的偶联剂重量小于填充剂颗粒的约1重量％。本领域的技术人员将会认识到，涂层的厚度、重量％等将取决于多个参数，包括但不限于颗粒类型和组成、粒度、溶剂、偶联剂类型、涂覆方法等。
可以采用以下方法制备具有填充剂/偶联剂和聚合物基质的本发明复合物。可以采用常规配混方法加工复合物，例如挤出或批量配混，然后通过破碎配混材料以形成粒料等。然后可例如通过挤出、注模或压缩模塑法将粒料制备成医疗装置。或者，可以将聚合物基质和填充剂/偶联剂直接加入常规的配混和模制设备中，例如具有足够有效的螺旋混合器构造以便均匀混合挤出圆筒中的组分的挤出机，其中挤出机配有合适的模具以有效地形成根据本发明的医疗装置。一旦具有本公开的有益效果，本领域的技术人员就能根据所加工的具体复合物和医疗装置的需要选择合适的参数和具体的设备。例如，可用其他常规的熔融工艺制备医疗装置。典型的熔融工艺包括注模、挤出、纤维纺丝、压缩模塑法、吹模法、挤拉成型法等。
在一个实施例中，可将复合物熔融配混，然后注射模制成例如用于机械性能测试的试样块或医疗装置。例如，可以将85∶15摩尔比的PLGA和涂覆有PEAA的β-TCP填充剂分别送入具有中间剪切螺杆设计的常规双螺杆挤出机中(以制备足够有效的分散体)。聚合物和涂覆有PEAA的β-TCP填充剂通常使用单独的计重给料机。从挤出机后部到模具的加工温度足以有效地将聚合物与填充剂配混，例如140、180、180、185、185、185、180℃。给该混合过程设置足够有效的转速(如200rpm)，总进料速率应足以有效地将填充剂均匀分布在复合物中，例如为41b/小时(当然取决于所用设备和其他参数)。
在一个实施例中，本发明的复合物通常具有约70至约99重量％的聚合物基质，其余部分则由填充剂和偶联剂构成。在另一个实施例中，本发明的复合物更通常具有约90至约99重量％的聚合物基质，其余部分则由填充剂和偶联剂构成。在另一个实施例中，本发明的复合物优选具有约95重量％的聚合物基质，其余部分则由填充剂和偶联剂构成。
可通过在不同条件下退火、取向或弛豫来制备或进一步处理本发明的复合物。聚合物在装置中取向据信可以改善装置的性能。取向据信可以改变装置的降解时间，并且如果需要，装置的不同部分可进行不同的取向以便提供不同的降解时间。可沿着轴线和环周或径向方向以及任何其他方向进行取向，以提高装置在那些相应方向上的性能。可以将取向限定为仅单向(单轴)、双向(双轴)和/或多向(多轴)。可以不同顺序在给定材料中引入取向，例如先轴向取向，然后径向取向，反之亦然。作为另外一种选择，可以同时对材料在这两个方向上取向。可在通常高于聚合物的玻璃化转变温度的温度下在给定材料(如管或薄膜)中沿轴向或纵向进行拉伸来施加轴向取向。可通过几种不同的常规方法及其等同方法来施加径向或环周取向，例如用热气(如氮气)或用模具内部的气囊来吹制材料。作为另外一种选择，可通过堆叠以不同方向取向的材料层来形成复合物或夹层结构，以提供各向异性性质。还可以使用吹模法引入双轴和/或多轴取向。
在某些应用中希望所得材料具有改善的断裂伸长率(即极限应变能力)，但不会损失为装置提供足够强度所需的材料的弹性模量或极限强度。增加断裂伸长率同时保持或甚至改善材料强度和硬度的方法可以使装置的尺寸较小，从而使装置的柔韧性(如果需要的话)更好。传统的可植入的可吸收聚合物(如PLA、PGA以及PLA和PGA的共聚物(PLGA))通常具有较小的断裂伸长率，如大约5至10％，并且其拉伸强度和弹性模量通常小于金属。许多金属都具有可产生延展性的断裂伸长率(有时高达40％)，因此使得用此类材料制成的装置(如支架)可置于气囊压力下而不会断裂。
本发明的复合物可以使用多种常规方法进行取向，包括下文所述的方法。通常可以将复合物加热至介于复合物玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度(Tm)之间的温度，最优选加热至高于复合物的Tg约10至20℃。对于PLGA复合物而言，该温度可以为约70℃。加热可通过本领域的多种常规方法实现，包括热水浴、环境室、感应加热和红外线辐射。相关领域的技术人员可以认识到还其他加热方法。根据多种因素，包括复合物的聚合物基质组成、结晶度和几何形状，将复合物在该温度下保持足够有效的时间。例如，加热外径为约1.5-2毫米、壁厚为0.5毫米的PLGA复合材料管时，可以在70℃的水浴中保持10秒钟。
在该时间之后，在所需的一个或多个方向上施加力(拉力)来引起在该方向上的取向。可以同时或按顺序在一个方向或多个方向上进行拉延。可以按特定拉延速率从未拉延状态直接实现总的拉延量，或按顺序以不同的拉延速率分步达到最终的指定拉延量。也可以通过以下方法进行取向：首先在一个或多个方向上过度拉延材料，然后控制该材料在低于该过度拉延条件下同时使材料保持在相同温度下松弛至某一取向水平。此外，可通过轴向拉延并同时旋转部件而在螺旋方向上进行拉延。这可能对诸如螺旋支架设计之类的装置是有利的，以沿螺旋节距轴线引入取向。
在一个实施例中，可任选向复合物添加辐射不可透的材料。可以在加工过程中向复合物的聚合物基质直接添加辐射不可透的材料，从而使得辐射不可透的材料相当均匀地掺在整个复合物中。作为另外一种选择，可以将辐射不可透的材料以层、涂层、带或粉末形式添加到由复合物制备的医疗装置的指定部分，这取决于装置的几何形状和用于形成装置的方法。可使用本领域已知的多种方法将涂层涂敷到装置上，例如化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积(PVD)、电镀、高真空沉积法、微量熔化、喷涂、浸涂、静电涂覆或其他表面涂覆或改性技术。在某些应用中，希望辐射不可透的材料不会显著增加装置的硬度，以使得装置易于穿过其要在其中展开的解剖结构。辐射不可透的材料应与该装置要在其中展开的组织生物相容。此生物相容性使组织与装置发生有害反应的可能性降至最低。诸如金、铂、铱、钯和铑之类的惰性贵金属是公认的生物相容的辐射不可透的材料。其他辐射不可透的材料包括硫酸钡(BaSO4)、次碳酸铋[(BiO)2CO3]和氧化铋。理想的是，辐射不可透的材料可很好地粘附在装置上，使得辐射不可透的材料从装置上剥离或层离的情况降至最低限度，或理想的是不发生这种情况。如果辐射不可透的材料任选以金属带的形式安装在装置上，那么金属带可以在装置的指定部分处卷曲。作为另外一种选择，可以在装置的指定部分上涂覆辐射不可透的金属粉末，而装置的其他部分无该金属粉末。
在另一个实施例中，可任选向本发明的复合物添加治疗剂，以形成药物组合物。其中具有治疗剂的这类复合物可用于可控地释放治疗有效量的治疗剂。可在复合物加工过程中将治疗剂直接加入聚合物基质中。可以该方式将一种或多种治疗剂加入复合物中。
治疗剂可以液体、细分的固体或任何其他合适的物理形式存在。聚合物基质通常但任选地包括一种或多种添加剂，例如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。除了别的以外，治疗剂的量将取决于所用的具体药物和进行治疗的医疗条件(包括所需的治疗有效剂量率)。治疗剂的量通常为基质的约0.001重量％至约70重量％，更通常为约0.001重量％至约50重量％，优选为约0.001重量％至约20重量％。除了别的以外，掺入药物递送基质中的聚合物的量和类型各不相同，取决于所需的释放谱和所用的药物量。
与体液接触之后，本发明的生物相容性可生物降解复合物会逐渐降解(主要通过水解)，同时在足以有效地持续或较长的时间内伴随着所分散的药物的释放。这通常会导致持久递送(例如1至5,000小时，优选为2至800小时)治疗有效量(如0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时)的药物。必要时可根据处理的受试者、痛苦程度、处方医生的判断等施用该剂型。根据该程序或类似程序，本领域的技术人员将能够制备多种制剂。
可将多种不同的治疗剂与该复合物结合使用，包括但不限于生物活性剂和生长因子。通常，可以通过与本发明复合物进行药物组合而进行给药的生物活性剂包括但不限于：抗感染药物，如抗生素和抗病毒剂；止痛药和止痛药组合；减食欲药物；驱虫药；抗关节炎药；平喘剂；抗痉挛药；抗忧郁药；抗利尿剂；止泻药；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止吐药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；止痒剂；安定药；退热剂；止痉挛药；抗胆碱能类药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞药和β-阻滞剂，如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般的冠状动脉、体表和大脑血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素，如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂，例如雷帕霉素；肌肉松弛剂；副交感神经抑制剂；精神振奋药物；镇静剂；安定药；天然或基因工程蛋白质、生长因子、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药物；化学疗法；止血剂；血块溶解剂；放射性物质；细胞抑制剂；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产品，如长春花碱类(即长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、鬼臼素(即足叶乙甙、替尼泊甙)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶类(L-门冬酰胺酶，其可全身代谢左旋天冬酰胺并剥夺无法合成自身的天门冬素的细胞)；抗血小板药物，如G(GP)11b/111a抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链脲霉素)、三氮烯类-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及相关的抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)；铂配合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(如雌激素)、抗凝固剂(肝素、合成肝素盐及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂；肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、强的松、氢化波尼松、6a-甲泼尼龙、去炎松、倍他米松、地塞米松)、非甾体类药物(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂环乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生产品)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司(FK-506)、依维莫司、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生成剂；血管内皮生长因子(VEGF)、成纤生长因子受体信号传导激酶抑制剂维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体、反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和；类视黄醇；周期素/CDK抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂(抑制素)；以及蛋白酶抑制剂。
生长因子包括骨形态发生蛋白(即BMP 1-7)、类骨形态发生蛋白(即GFD-5、GFD-7和GFD-8)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(即FGF 1-9)、血小板衍生生长因子(PDGF)、类胰岛素生长因子(IGF-I和IGF-II)、转化生长因子(即TGF-βI-III)、血管内皮生长因子(VEGF)；以及其他天然衍生的或遗传工程蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。这些生长因子在由R.G.Landes Company出版(1994)的Vicki Rosen和R.Scott Thies的The Cellular and Molecular Basis of BoneFormation and Repair(骨形成与修复的细胞与分子基础)中有所描述，将其以引用方式并入本文中。
如上文所述，本发明的复合物可用于制备医疗装置。本发明的复合物可以用于制备常规医疗装置，包括但不限于骨骼固定板、骨钉、外科手术夹片、缝钉和其他扣紧装置、支架、缝合线、网片、海绵、薄膜、导管、具有活动铰链的装置、笼形锚以及膨胀套管或卡圈装置，上述装置都用于修复和/或增加软组织或将自体移植物、异体移植物、异种移植物或骨骼片段附连至患者的骨结构上。
以下实例旨在说明本发明的原理和实践，而非限制本发明。一旦具有本公开的有益效果，本发明范围和精神内的许多其他实施例对本领域的技术人员来说将显而易见。
实例
实例1。
制备涂覆有摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物(PEAA)的β-TCP颗 粒(β-TCP/PEAA)
将摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物(PEAA)(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)物理吸附到β-TCP颗粒的表面。用磁性搅棒将10克PEAA混合到磁性搅拌板上2L烧杯中的1000mL THF(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)中。加入200克平均粒度为约100纳米的β-TCP颗粒(Berkley AdvancedBiomaterials，Berkley，CA)。在室温下搅拌8小时以上，滤出颗粒，然后用新鲜的THF洗涤三次，以去除未吸附到颗粒表面上的任何偶联剂。然后将处理过的颗粒在真空烘箱中于室温下真空干燥，以去除溶剂。
使用X-射线光电子谱(XPS)(Evans Analytical Group，East Windsor，NJ)来表征颗粒。XPS分析显示，偶联剂在β-TCP颗粒表面上形成小于＜10nm厚的层。处理过的颗粒上的偶联剂总量小于1重量％。还使用接触角测角计通过接触角来表征β-TCP/PEAA颗粒。使用Macro-Micro模具套件(Thermo-Fisher Scientific，Waltham，MA)用该颗粒来制备粒料。将颗粒放入模具，并且施加真空。将模具放入Carver压机(Carver，Inc.，Wabash，IN)，以最多大约8,0001bs的压力进行压缩。对置于粒料上的静态液滴测量水接触角。颗粒表面的接触角(θa)从小于10°(β-TCP粒料)变为95-120°度(β-TCP/PEAA粒料)。接触角的这种变化证明亲水的β-TCP颗粒表面变得更疏水，这进一步证明了PEAA是吸附在颗粒表面上的。
实例2。
制备具有摩尔比为85∶15的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的β-TCP和 β-TCP/PEAA复合物
配混PLGA/β-TCP复合物，然后模制成用于机械性能测试的试样块。例如，将摩尔比为85∶15的PLGA(批号0412000119，Purac America，Lincolnshire，IL)和涂覆有PEAA的纳米级β-TCP(得自实例1)分别送入具有中间剪切螺杆设计的18mm Leistritz双螺杆挤出机(型号Micro18GL/35，American Leistritz，Somerville，NJ)(以制备良好的分散体)。聚合物使用ARBO计重给料机(型号KDA-VV/10 Micro，ArboEngineering Inc，Toronto，Ontario，Canada)，β-TCP/PEAA使用K-Tron计重给料机(型号KCLKT20，K-Tron International，Inc.Pitman，NJ)。从挤出机后部到模具的加工温度为140、180、180、185、185、185和180℃。配混速率设为200rpm。总进料速率为41bs/小时。如上文所述制备β-TCP与85∶15的PLGA的复合物以及β-TCP/PEAA与85∶15的PLGA的复合物，其中85∶15的PLGA与β-TCP或β-TCP/PEAA的重量比分别为70∶30、85∶15和95∶5。参见表1。
表1：固有粘度结果(dL/g)
  样本ID   平均IV
  仅85∶15的PLGA   3.14
  70∶30PLGA/β-TCP   1.19
  70∶30PLGA/(β-TCP/PEAA)   1.57
  85∶15PLGA/β-TCP   1.24
  85∶15PLGA/(β-TCP/PEAA)   2.08
  95∶5PLGA/β-TCP   1.70
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA   2.63
与单独的β-TCP相比，采用β-TCP/PEAA的复合物的熔融粘度较大。另外，含有β-TCP/PEAA的复合物的固有粘度(表1)保持大于仅具有β-TCP的复合物。该数据表明颗粒的分散性更好并且聚合物的剪切力较小，可能是由于颗粒表面上的表面粗糙度较小。
在35吨的NIIGATA注模机(型号NN35MI super MIRS 4000；Niigata，Daiichi Jitsugyo，Inc.Itasca，IL)上注模出测试条(ASTM D638V型)。70∶30和85∶15重量比的PLGA/β-TCP复合物太易碎而不能成形。通过挤出方法，β-TCP/PEAA复合物在注模工艺可获得更好的可加工性，原因是颗粒分散性较好和颗粒表面粗糙度较小而使聚合物的剪切较小。
用Instron 4201(Instron，Norwood，MA)测量复合物的机械性能。以5mm/分钟的十字头速率进行张力测试，参见表2。与仅有β-TCP的复合物相比，β-TCP/PEAA复合物的韧性显著增强，尤其是5重量％的β-TCP/PEAA，与聚合物相比，β-TCP/PEAA复合物强度损失很小并且弹性模量得以改善。
表2：机械性能
  样本   杨氏弹性模量(GPa)   峰值强度(MPa)   最大应变百分比
  70∶30PLGA/(β-TCP/PEAA)   5.30   29.9   1.5
  85∶15PLGA/(β-TCP/PEAA)   4.56   58.4   4.6
  95∶5PLGA/β-TCP   3.78   62.7   2.7
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA)   3.99   71.3   50
在β-TCP/PEAA复合物中，聚酸通过偶联剂的羧基与陶瓷颗粒的阳离子(钙)之间的相互作用结合至陶瓷颗粒的表面上。通过这些相互作用，偶联剂自组装至陶瓷表面上，其中酸基与陶瓷表面接触，聚酸的较疏水基团因与陶瓷表面的表面张力不同而面向外面。当掺入具有相似疏水性的聚合物基质中时，聚酸偶联剂的疏水段与聚合物基质相互作用，并且通过缠结形成强效物理结合。这可改善颗粒在聚合物基质中的分散度，从而改善复合物的机械性能。
另外，偶联剂起到润滑剂作用，降低诸如熔融配混、挤出和注模等过程中陶瓷颗粒与聚合物基质之间的剪切力。通过降低剪切力，聚合物基质的降解程度不会太高，尤其在陶瓷颗粒的表面积增大的情况下。较低的降解程度将导致机械性能改善。此外，据信疏水链段将可防止水在陶瓷与聚合物之间的界面处渗透。这将会改善复合物的体外强度保持。
因此，通过将这些自装配层复合到陶瓷上，然后将该带涂层的颗粒掺入陶瓷/聚合物复合物，可显著改善机械性能。需要高强度和韧性的医疗装置将得益于该技术。
实例3。
用95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物和单独的PLGA制备管材
用在实例2中配混的95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物和单独的PLGA挤出管材。例如，将得自实例2的95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物送入14mm的Killion单螺杆挤出机(MFR：Killion Inc.，Cedar Grove，NJ)。从挤出机后部到模具的加工温度为330、350、375、410、425°F。加工速率设为15rpm。使用0.097″×0.200″的模具和0.065″×0.250″的轴柄。拉伸比为2.97，管材的最终尺寸为外径0.0575″，内径0.0395″。如上文所述制备仅有PLGA的管材进行对比。
用Instron 4201测量复合物管和PLGA管的机械性能。以5mm/分钟的十字头速率进行张力测试，参见表3。与单独的聚合物相比，复合物的韧性和断裂伸长率显著改善。
表3：机械性能
  样本   最大应变百分比
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA)   150
  PLGA   57
实例4。
95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物的拉延实验
对实例2中制备的95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物进行拉延实验。用30吨的Wabash压塑机(Wabash MPI，Wabash，IN)在400F、30K 1b和60秒的条件下制备大约0.020″厚的压缩薄板。然后将薄板切割成2″×0.25″的长条。在70℃的水浴中将长条拉延至指定的比率。例如，用两个镊子夹住有标记的长条的两端。将长条浸入70℃的水浴5至10秒钟，然后用预设的标记作为指示物将其拉延至指定的长度。如上文所述制备仅有PLGA的样本进行对比。
用Instron 4201测量拉延的测试条的机械性能，参见表4。以5mm/分钟的十字头速率进行张力测试。与单独的聚合物相比，95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物的韧性和断裂伸长率显著改善。
表4：机械性能
  样本和拉伸比   最大强度(MPa)   最大应变百分比
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA)1x   71   50
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA)1.5x   70   253
  95∶5PLGA/(β-TCP/PEAA)3.5x   228   55
  PLGA 1x   58   5
  PLGA 1.5x   60   182
  PLGA 3.5x   159   24
实例5。
将95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物注模制成骨板
将在实例2中制备的95∶5重量比的PLGA/(β-TCP/PEAA)复合物制成骨板。为此，将1.5kg复合物加入配备18mm直径圆筒的35吨NIIGATA注模机的用氮气吹净的料斗中，以形成骨板。复合物进入圆筒后，采用170℃和170℃的两个加热区来熔融复合物。在喷嘴温度为170℃、注射压力为500psi、速度为2英寸/秒的条件下将熔融材料送至圆筒。单腔模具每次注射制得一个部件。在模具中使用30℃的温度可优化部件中的应力水平。用该方法每分钟形成两个部件。
虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述，但本领域技术人员会理解，可对本发明作出形式上和细节上的各种变化而不背离受权利要求书保护的本发明的精神和范围。

Claims (21)

1.一种复合物，所述复合物包含：
乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂；
填充剂；
生物相容的、可生物降解的聚合物基质。
2.根据权利要求1所述的复合物，其中所述偶联剂包含摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物。
3.根据权利要求1所述的复合物，其中所述填充剂选自玻璃或陶瓷，例如磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和磷酸四钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、硫酸钡、氟化钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、磷酸镁钙、磷酸盐玻璃以及生物玻璃。
4.根据权利要求3所述的复合物，其中所述填充剂选自磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和磷酸四钙。
5.根据权利要求4所述的复合物，其中所述填充剂包含β-磷酸三钙。
6.根据权利要求1所述的复合物，其中所述聚合物基质包含生物相容的、可生物吸收的聚合物，所述聚合物选自聚(α-羟基酯)；聚(氧杂酯)；聚(氧杂酰胺)；聚碳酸酯；聚氨酯；聚酰胺；聚环氧烷；聚(氨基酸)；聚(醚-酯)；聚烷撑草酸酯；聚(乙二醇)；聚(亚胺基碳酸酯)；聚酰胺酯；聚(磷酸酯)；聚磷腈；聚酐；聚原酸酯；聚链烷酸酯；酪氨酸衍生的聚(氨基酸)；生物聚合物；以及它们的共聚物和共混物。
7.根据权利要求6所述的复合物，其中所述聚合物基质包含聚(α-羟基酯)，其选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(ε-己内酯)、聚(p-二氧杂环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)以及它们的共聚物和共混物。
8.根据权利要求7所述的复合物，其中所述聚合物基质包含聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物。
9.一种复合物，所述复合物包含：
摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂；
β-磷酸三钙填充剂；以及聚乳酸和
聚乙醇酸的共聚物聚合物基质。
10.根据权利要求9所述的复合物，其中所述摩尔比为20∶80的乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂构成所述β-磷酸三钙填充剂上的涂层。
11.根据权利要求9所述的复合物，其中所述聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物包含摩尔比为约70∶30至约99∶1的聚乳酸∶聚乙醇酸。
12.根据权利要求11所述的复合物，其中所述聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物包含摩尔比为约85∶15的聚乳酸∶聚乙醇酸。
13.根据权利要求12所述的复合物，其中所述聚合物基质占所述复合物总重量的约70至约99重量％。
14.根据权利要求13所述的复合物，其中所述聚合物基质占所述复合物总重量的约90至约99重量％。
15.根据权利要求14所述的复合物，其中所述聚合物基质占所述复合物总重量的约95重量％。
16.一种复合物，所述复合物包含：
乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂；
β-磷酸三钙填充剂；以及
聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物聚合物基质，其中所述聚合物基质占所述复合物总重量的约95重量％。
17.根据权利要求16所述的复合物，所述复合物还包含射线不透性材料。
18.根据权利要求18所述的复合物，所述复合物还包含治疗剂。
19.一种制备复合物的方法，所述方法包括：
将乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂溶解于有机溶剂中；
将填充剂加至所述溶剂中以形成浆液，所述填充剂包含颗粒，每个颗粒均具有表面；
混合所述浆液以在所述填充剂的每个颗粒的每个表面的至少一部分上形成所述偶联剂涂层；
分离所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的填充剂；
干燥所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的填充剂；以及
将所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的填充剂与可生物降解的聚合物基质进行配混。
20.一种制备复合物的方法，所述方法包括：
将乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂溶解于有机溶剂中；
将β-磷酸三钙填充剂加至所述溶剂中以形成浆液，所述填充剂包含颗粒，每个颗粒均具有表面；
混合所述浆液以在所述填充剂的每个颗粒的每个表面的至少一部分上形成所述偶联剂涂层；
分离所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的β-磷酸三钙填充剂；
干燥所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的β-磷酸三钙填充剂；以及
将所述带乙烯-丙烯酸共聚物涂层的β-磷酸三钙填充剂与生物相容的、可生物降解的聚合物基质进行配混。
21.一种医疗装置，所述医疗装置包括：
复合物，所述复合物包含：
乙烯-丙烯酸共聚物偶联剂；
填充剂；
生物相容的、可生物降解的聚合物基质。
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