KR20160091960A - 정밀하게 제어가능한 흡수 속도를 갖는 흡수성 중합체 블렌드 조성물, 가공 방법, 및 그로부터의 치수 안정한 의료 장치 - Google Patents
정밀하게 제어가능한 흡수 속도를 갖는 흡수성 중합체 블렌드 조성물, 가공 방법, 및 그로부터의 치수 안정한 의료 장치 Download PDFInfo
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Abstract
신규 흡수성 중합체 블렌드가 개시된다. 블렌드는, 폴리락타이드 중합체 또는 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체인 제1 흡수성 중합체 유형 및 폴리(p-다이옥사논)인 제2 흡수성 중합체 유형을 가지며, 제1 흡수성 중합체 유형 또는 제2 흡수성 중합체 유형 또는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형은 추가적으로 제1 중합체 성분 및 제2 중합체 성분을 포함한다. 제1 중합체 성분은 제2 중합체 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 하나 이상은 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된다. 신규 중합체 블렌드는, 치수 안정성을 가지며 엔지니어링된 열화 및 생체 내 파괴 강도 유지율을 갖는 의료 장치를 제조하는 데 유용하다. 이러한 신규 중합체 블렌드로부터 제조되는 신규 흡수성 의료 장치뿐만 아니라 신규 제조 방법이 또한 개시된다.
Description
본 발명이 관련된 기술 분야는 흡수성 중합체, 특히, 의료 장치를 제조하는 데 유용한 흡수성 중합체 블렌드이다.
흡수성 중합체 및 그러한 중합체로부터 제조되는 의료 장치가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 통상적인 흡수성 중합체에는 폴리락트산, 폴리(p-다이옥사논), 폴리글리콜산, 다양한 조합의, 락타이드, 글리콜라이드, p-다이옥사논, 트라이메틸렌 카르보네이트, ε-카프로락톤 등의 공중합체가 포함된다. 흡수성 중합체의 화학 특성은 중합체가, 예를 들어, 가수분해에 의해 생체 내(in vivo)에서 분해되고, 부산물이 대사되거나 환자의 신체로부터 달리 배설되도록 설계된다. 흡수성 중합체로 제조된 이식 가능한 의료 장치를 이용하는 것의 이점은 매우 많으며, 예를 들어, 이식물(implant)이 그의 기능을 제공한 후에 이식물을 제거하기 위한 추가적인 수술이 필요하지 않다는 것을 포함한다. 창상 봉합 기능의 경우에, 이식물의 "일시적인 존재"가 요구될 때, 이상적으로는 조직이 치유될 때까지 지지가 제공될 수 있다.
흡수성은, 생흡수성, 재흡수성, 생재흡수성(bioresorbable), 분해성 또는 생분해성을 또한 포함할 수 있는 포괄적인 용어를 의미한다.
의료 장치를 제조하는 데 통상적으로 사용되는 흡수성 중합체는 때때로 흡수 속도, 기계적 특성 (예를 들어, 강성(stiffness), 파괴 강도 등), 이식 후 기계적 특성 유지율, 및 치수 안정성 등을 포함하는 구체적인 특징 및 특성을 제조되는 의료 장치에 제공하도록 엔지니어링된 흡수성 중합체 및 공중합체의 중합체 블렌드였다.
흡수성 중합체 및 중합체 블렌드로부터 의료 장치를 제조하는 데 사용되는 다수의 통상적인 공정이 있다. 그러한 공정에는 사출 성형, 용매 캐스팅, 압출, 기계가공, 절삭 및 다양한 조합 및 등가의 것이 포함된다. 특히 유용하고 일반적인 제조 방법은 통상적인 사출 성형 공정 및 압출 공정을 사용하는 열 성형(thermal forming)이다.
이식 후 기계적 특성 유지율은 종종 흡수성 의료 장치의 매우 중요한 특징이다. 장치는, 조직이 충분히 치유될 때까지, 기계적 완전성(integrity)을 유지해야만 한다. 일부 신체 조직에서는, 치유가 더 느리게 일어나서, 기계적 완전성의 연장된 유지를 필요로 한다. 이는 종종 혈관 신생(vascularization)이 불량한 조직과 관련된다. 마찬가지로, 소정의 환자는 치유가 불량한 경향이 있을 수 있는 다른 상황이 있다: 예를 들어, 당뇨병 환자. 그러나, 신속 흡수 의료 장치, 예를 들어, 봉합사 또는 다른 고정 장치의 사용을 필요로 하는, 신속한 치유가 일어나는 다수의 상황이 있으며; 이는 종종 탁월한 조직 혈관 신생과 관련된다. 그러한 신속 흡수 봉합사 또는 다른 신속 흡수 고정 장치가 사용될 수 있는 경우의 예에는 소정의 소아과 수술, 구강 수술, 회음 절개 후 복막 수복, 및 표층 창상 봉합이 포함된다.
신속한 치유가 일어날 때, 의료 장치의 기계적 유지율 프로파일은 더 신속한 특성 손실을 반영할 수 있다. 이에 수반되는 것은 흡수 (흡수, 생흡수, 또는 재흡수)의 속도, 즉, 의료 장치가 수술 부위로부터 사라지는 데 필요한 시간이다.
흡수성 의료 장치에서 기계적 특성의 신속한 손실을 달성하는 데 활용되어 온 한 가지 방법은 사전-가수분해 및/또는 감마선 조사의 사용이다. 예를 들어 힌쉬(Hinsch) 등은 유럽 특허 EP 0 853 949 B1호에서, 가수분해성 외과용 봉합사 재료의 재흡수 기간을 감소시키는 방법을 기재하는데, 그러한 외과용 봉합사 재료를 pH 지수가 4 내지 10의 범위인 가수분해 완충액 중에서 10시간 내지 100시간의 범위의 기간 동안 30℃ 내지 65℃의 범위의 온도에서 인큐베이팅한다.
흡수성 봉합사 재료의 흡수 기간을 단축하기 위해서, 예를 들어, Co-60 감마선 조사에 의해서, 제조 동안 봉합사 재료를 조사하는 것이 또한 공지되어 있다. 그러한 조사 공정은 봉합사 재료의 중합체 구조에 결함을 생성하여, 인장 강도 감소의 가속화 및 봉합사 재료의 이식 후 생체 내 흡수 기간의 단축을 가져온다. 신뢰할 수 있게 생체 내 흡수 시간을 조정하고 이식 후 기계적 특성 손실을 제어하기 위한, 제조 환경에서의 감마선 조사의 사용은 종종 다양한 이유 때문에 어렵다. 이러한 이유에는 요구되는 높은 정밀도, 및 다른 중요한 특성의 의도치 않은 손상, 예를 들어 변색이 포함된다.
그러나, 사전-가수분해 및 감마선 조사의 그러한 처리는 장치의 기계적 특성에 악영향을 줄 수 있음이 잘 알려져 있다. 결과적으로, 그리고 예를 들어, 신속 흡수용으로 홍보되는 봉합사는 종종 표준 흡수 봉합사 대응물보다 초기 강도가 더 낮다.
소정 수술 절차에서, 창상 봉합 장치의 기계적 특성, 특히 인장 강도는 임상적으로 매우 중요하며; 봉합사와 같은 이러한 창상 봉합 장치에서는, 높은 강도가 일반적으로 바람직하다. 미국 뉴저지주 08876 섬머빌 소재의 에티콘, 인크.(ETHICON, Inc.)에 의해 판매되며 비크릴 라피드(VICRYL RAPIDE)™ (폴리글락틴(Polyglactin) 910) 봉합사로 공지되어 있는 구매가능한 꼬인(braided) 신속 흡수 봉합사는 표준 흡수 대응물인 코팅된 비크릴™ (폴리글락틴 910) 봉합사의 약 60%의 인장 강도를 나타낸다. 다른 수술 절차에서, 의료 장치의 특히 중요한 기계적 특성은, 조직 침투 등의 동안에 작용하게 되는 강성이다. 살균, 수송, 및 저장 동안 치수 안정성을 나타내는 장치를 제공하는 것이 또한 필요하다.
기계적 특성을 빠르게 손실하며 신속하게 흡수되지만, 표준 흡수 대응물에 의해 나타나는 것에 근접한 높은 초기 기계적 특성을 여전히 제공하는 신규한 치수 안정한 의료 장치가 본 기술 분야에서 계속 요구된다.
종래 기술에서 신속 흡수의 문제를 다루려는 시도가 있어 왔다. 로즈(Rose) 및 하드윅(Hardwick)은 미국 특허 제7,524,891호에서 소정 카르복실산 및 그의 유도체 및 무수물을 폴리(락트산)에 첨가하여, 더욱 신속한 흡수를 나타내는 균질한 블렌드를 제조하는 것을 기재한다. 이들 특허는 첨가제의 양을 10 중량%로 제한한다는 것에 유의하여야 한다. 이들 특허는, 첨가제가 전반적으로 혼합되며 유도체를 생성하도록 폴리(락트산)과 반응성이 아닌 시스템을 분명하게 기재한다.
종래 기술에서 강도 개선의 문제를 다루려는 시도가 있어 왔다. 예를 들어, 브라운(Brown)은, 발명의 명칭이 "다중 모드 고 강도 장치 및 복합재(Multimodal High Strength Devices And Composites)"인 미국 특허 출원 공개 제2009/0274742 A1호 (이하에서, "'742"로 지칭됨)에서, 제1 분자량을 갖는 제1 중합체 성분과 함께, 제1 성분의 분자량보다 작은 분자량을 갖는 적어도 제2 중합체 성분의 블렌드를 포함하는 배향된 이식 가능한 생분해성 다중 모드 장치를 개시하며, 블렌드 내의 중합체 성분들은 단축, 이축 또는 삼축 배향이다. 브라운은, 고분자량 폴리락타이드 (예를 들어, IV = 4.51 dL/g)와 이러한 중합체의 훨씬 더 낮은 분자량 버전 (Mw = 5,040 Da, Mn = 3,827 Da)의 블렌드에서 더 큰 기계적 특성을 달성하는 것을 언급하지만, 모듈러스(modulus)는 증가되고 최대 응력은 증가되지 않는다는 것만을 보여준다. 추가로, 브라운은 '742에서, 첨가제가 중합체 성분의 10 중량% 이하의 양으로 혼합될 때 고분자량 폴리락타이드와 비교하여 흡수 속도가 더 신속함을 언급한다.
이중 모드 흡수성 중합체 조성물이 미국 특허 출원 공개 제2007/0149640 A1호에 개시되어 있다. 이 조성물은, 제1 분자량 분포를 갖도록 중합된 흡수성 중합체의 제1 양, 및 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 달톤인, 제2 분자량 분포를 갖도록 중합된 상기 흡수성 중합체의 제2 양을 포함한다. 상기 제1 분자량 분포 대 상기 제2 분자량 분포의 중량 평균 분자량 비는 약 2 대 1 이상이고, 상기 흡수성 중합체의 상기 제1 양과 제2 양의 실질적으로 균질한 블렌드는 약 50/50 내지 약 95/5 중량/중량%의 비로 형성된다. 의료 장치 및 의료 장치의 제조 방법이 또한 개시되어 있다.
미국 특허 출원 공개 제2009/0118241 A1호에서는, 이중 모드 흡수성 중합체 조성물이 개시된다. 이 조성물은, 제1 분자량 분포를 갖도록 중합된 흡수성 중합체의 제1 양, 및 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 50,000 달톤인, 제2 분자량 분포를 갖도록 중합된 상기 흡수성 중합체의 제2 양을 포함한다. 상기 제1 분자량 분포 대 상기 제2 분자량 분포의 중량 평균 분자량 비는 약 2 대 1 이상이고, 상기 흡수성 중합체의 상기 제1 양과 제2 양의 실질적으로 균질한 블렌드는 약 50/50 내지 약 95/5 중량/중량%의 비로 형성된다. 의료 장치, 의료 장치의 제조 방법, 및 반결정질 중합체 블렌드의 멜트 블로잉(melt blowing) 방법이 또한 개시된다.
그러한 중합체 블렌드가 공지되어 있다고 하더라도, 강성, 생체 내 (원 위치(in situ))에서의 유지된 강도, 치수 안정성, 생체 내에서의 흡수성, 및 제조성(manufacturability)을 포함하는 개선된 특징을 갖는 의료 장치를 제공하는, 정밀하게 제어가능한 흡수 속도를 갖는 신규 흡수성 중합체 재료가 본 기술 분야에서 계속 요구되며; 높은 초기 기계적 특성을 여전히 나타내면서 흡수 가속화 및 이식 후 기계적 특성 손실의 가속화가 특히 요구된다.
앞서 언급된 바와 같이, 그러한 중합체로부터 제조되는 흡수성 중합체 및 의료 장치는 본 기술 분야에 공지되어 있다. 통상적인 흡수성 중합체에는 폴리락트산, 폴리(p-다이옥사논), 폴리글리콜산, 다양한 조합의, 락타이드, 글리콜라이드, p-다이옥사논, 트라이메틸렌 카르보네이트, ε-카프로락톤 등의 공중합체가 포함된다. 흡수성 중합체는, 중합체가 생체 내에서 분해하고, 대사되거나 예를 들어, 가수분해에 의해 달리 분해되고, 환자의 신체로부터 배설되도록 하는 화학 특성을 갖도록 설계된다. 흡수성 중합체로 제조된 이식 가능한 의료 장치를 이용하는 것의 이점은 매우 많으며, 예를 들어, 이식물이 그의 기능을 제공한 후에 이식물을 제거하기 위한 추가적인 수술이 필요하지 않다는 것을 포함한다. 이상적으로는, 이식물의 "일시적인 존재"가 요구될 때, 조직이 치유될 때까지 지지가 제공될 수 있다.
의료 장치를 제조하는 데 사용되는 흡수성 중합체는 때때로 흡수 속도, 파괴 강도 유지율, 및 치수 안정성 등을 포함하는 구체적인 특징 및 특성을 제조되는 의료 장치에 제공하도록 엔지니어링된 흡수성 중합체 및 공중합체의 중합체 블렌드였다.
흡수성 중합체 및 중합체 블렌드로부터 의료 장치를 제조하는 데 사용되는 다수의 통상적인 공정이 있다. 그러한 공정에는 사출 성형, 용매 캐스팅, 압출, 기계가공, 절삭 및 다양한 조합 및 등가의 것이 포함된다. 특히 유용하고 일반적인 제조 방법은 통상적인 사출 성형 공정을 사용하는 열 성형이다. 열 사출 성형과 같은 제조 공정은, 불량한 특성, 특히, 예를 들어, 허용불가능한 치수 안정성, 기계적 특성, 및 이식 후 시간 경과에 따른 기계적 특성 유지율을 갖는 성형된 부품을 가져올 수 있다는 것이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 감소된 치수 안정성에 대한 많은 이유가 있다. 그러한 이유에는 제조 공정 동안 유도되는 잔류 응력의 존재가 포함된다. 치수 안정성 결여의 다른 이유는 중합체 성분들 중 하나 이상이 너무 낮은 유리 전이 온도를 갖는지, 특히 중합체 성분이 성형 후에 쉽게 결정화되지 않는지이다.
그러므로, 열 사출 성형 공정 및 다른 통상적인 공정에 사용되어, 우수한 기계적 특성, 예를 들어, 강성 및 강도, 이식후 파괴 강도 유지율, 탁월한 흡수, 제조성, 및 우수한 치수 안정성을 갖는 흡수성 의료 장치를 제조할 수 있는 신규 흡수성 중합체 블렌드가 본 기술 분야에서 요구된다.
열 사출 성형 공정을 사용하는 경우, 공동 충전 동안 전단 응력을 감소시키는 공정 조건 및 설계 요소가 전형적으로 유동-유도 잔류 응력(flow-induced residual stress)을 감소시키는 데 도움이 될 것으로 공지되어 있다. 마찬가지로, 충분한 패킹 및 균일한 금형 냉각을 촉진하는 그러한 조건은 또한 전형적으로 열-유도 잔류 응력(thermally-induced residual stress)을 감소시키는 경향이 있을 것이다. 사출 성형된 부품에서 잔류 응력을 완전히 없애는 것은, 결코 불가능하지는 않지만, 종종 매우 어렵다. 이용되어 온 일부 접근법에는 하기가 포함된다: (1) 여전히 금형 내에 있는 채로 부품을 결정화시켜 기계적 강성(rigidity)을 증가시켜서 비틀림(distortion)에 저항하려고 시도하는 것; 및 (2) 높은 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 수지를 이용하는 것.
이러한 후자의 경우는 훨씬 더 높은 온도에서만 사슬 이동성이 달성되며, 따라서, 부품이 에틸렌 옥사이드 (EO) 살균, 운송, 및 저장 동안 견뎌낼 것으로 예상되는 중간 정도의 온도에서 부품을 보호하는 상황을 기재한다. 높은 유리 전이 온도를 갖는 재료는 흡수성과 같은 바람직한 다른 특징을 반드시 갖지는 않을 수 있다. 잔류 응력은 부품 수축 및 휨(warpage)의 주된 원인인 것으로 여겨진다. 부품은, 사출 성형 사이클 동안 금형으로부터 방출될 때, 또는 제품의 정상적인 저장 또는 운반 동안 직면하게 되는 승온에 노출될 때 치수적으로 휘거나 비틀릴 수 있다.
종래 기술에서는 용융 블렌딩된 흡수성 중합체로부터 열 성형된 의료 장치에서 치수 안정성 결여의 문제를 다루려는 시도가 있었다. 스미스(Smith)의, 미국 특허 제4,646,741호는, 수술용 클립 및 2-피스 스테이플(staple)을 제조하는 데 사용되는 락타이드/글리콜라이드 공중합체 및 폴리(p-다이옥사논)의 용융 블렌드를 개시한다. 스미스의 용융 블렌드는 치수 안정성을 갖는 성형된 물품을 제공하고; 스미스는 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 양이 25 중량% 초과인 것을 필요로 하며 더 적은 양은 교시하지 않는다. 스미스의 중합체 블렌드는, 제한된 강성 또는 영률(Young's modulus), 이식 후 기계적 특성의 더 짧은 유지, 제조 동안 허용가능한 개방 저장 시간을 제한하는 수분에 대한 더 큰 민감성, 및 정량화하기는 어렵지만, 더 어려운 열 가공을 포함하는, 의료 장치를 제조하기 위한 그의 사용과 관련된 결점을 갖는다.
앞서 언급된 바와 같이, 잔류 응력은 부품 수축 및 휨의 주된 원인인 것으로 여겨진다. 유동-유도 잔류 응력이 열 성형된 중합체 의료 장치에 영향을 줄 수 있음이 공지되어 있다. 응력을 받지 않은, 장쇄 중합체 분자는 용융 온도보다 높은 온도에서 (즉, 용융된 상태에서) 랜덤-코일 평형 상태를 따르는 경향이 있다. 열 가공 (예를 들어, 사출 성형) 동안, 중합체가 전단되고 연신되기 때문에, 분자는 유동 방향으로 배향된다. 중합체 분자가 그의 평형 상태로 완전히 이완되기 전에 고형화가 보통 일어나고, 그때에 일부 분자 배향이 성형된 부품 내에서 고착된다. 이러한 유형의 고정된(frozen-in), 응력 상태는 종종 유동-유도 잔류 응력으로 지칭된다. 신장된 분자 구조 때문에, 유동 방향에 평행한 방향 및 수직인 방향에서 이방성의, 불균일한 수축 및 기계적 특성이 도입된다.
냉각이 또한 잔류 응력을 가져올 수 있다. 예를 들어, 금형 벽으로부터 그의 중심으로의 냉각 속도의 변화는 열-유도 잔류 응력을 유발할 수 있다. 게다가, 두 표면의 냉각 속도가 균형을 이루지 않는 경우, 비대칭 열-유도 잔류 응력이 생길 수 있다. 그러한 균형을 이루지 않는 냉각은 부품을 가로질러 비대칭 인장-압축(tension-compression) 패턴을 야기하여, 부품 휨을 유발하는 경향이 있는 굽힘 모멘트를 유발할 것이다. 결과적으로, 불균일한 두께 또는 불량하게 냉각된 영역을 갖는 부품은 냉각이 균형을 이루지 않는 경향이 있고, 따라서 열적 잔류 응력이 있는 경향이 있다 적당히 복잡한 부품의 경우, 열-유도 잔류 응력 분포는 불균일한 벽 두께, 금형 냉각, 및 금형 구속(mold constraint)에 의해 추가로 복잡해진다.
보통의 통상적인 살균 방법은 살균 공정 사이클에서의 에틸렌 옥사이드 가스에의 노출임에 유의하여야 한다. 흡수성 중합체 장치는 흔히 에틸렌 옥사이드 (EO) 가스에의 노출에 의해 살균된다. EO는 락톤계 폴리에스테르, 예를 들어 락타이드-글리콜라이드 공중합체의 가소제로서 작용할 수 있으며, Tg를 다소 낮출 수 있고; 이는, 특히 Tg보다 높은 온도에 노출될 때, 사출 성형된 부품의 '수축' 및/또는 '휨'을 가져올 수 있다. 이는 흡수성 의료 장치를 위해 락타이드-글리콜라이드 중합체 재료를 사용할 때 추가적인 가공 및 취급 난제를 부가한다. EO 살균 공정은 부품을 EO 가스에 노출시킬 뿐만 아니라 부품을 승온에도 노출시킴에 유의하여야 한다. EO는 합성 흡수성 폴리에스테르의 가소제로서 작용할 수 있기 때문에, EO 살균 공정 사이클에 노출된 부품의 경우 수축 및 휨과 일반적인 치수 불안정성의 문제가 종종 악화된다.
열 성형 가공 동안 전단 응력을 감소시키거나 없애는 데 통상적으로 사용되는 다수의 가공 방법이 있다. 공동 충전 동안 전단 응력을 감소시키는 공정 조건 및 설계 요소가 유동-유도 잔류 응력을 감소시키는 데 도움이 될 것이다. 중합체 부품은 그의 성능 특징을 변경시키기 위해 종종 열 처리 (열적으로 어닐링)된다. 열 처리 가공의 이유는 모폴로지 발달(morphological development), 예를 들어 결정화 및/또는 응력 이완을 성숙시키는 것이다. 성공적으로 이루어지는 경우, 생성되는 부품은 더 우수한 치수 안정성을 나타낼 수 있고 더 우수한 기계적 특성을 나타낼 수 있다.
이미 비틀려 있지는 않은, 사출 성형기로부터 방출된 사출 성형된 부품은 실온으로 냉각/급랭될 수 있으며, 치수적으로 이상이 없는 것으로 보일 수 있다. 그러나, 응력은 보통 여전히 존재하며 중합체 사슬이 움직이게 하는 때는 언제든지 비틀림을 유도할 수 있다. 앞서 기재된 바와 같이, 이는 온도의 증가 또는 EO 가스와 같은 가소제에의 노출에 의해 일어날 수 있다. 치수 비틀림에 대한 이러한 잠재적인 원동력을 극복하기 위해서, 수많은 전략이 취해져 왔으며; 이는 (열적) 어닐링을 포함한다.
부품이 치수적으로 구속될 수 있는 경우, 2가지 목적으로 열적 어닐링이 이용될 수 있다: 하나는, 응력 감소로도 공지된, 중합체 사슬 내의 분자 배향의 양을 감소시키려는 시도이고; 다른 것은 부품에서의 결정성을 증가시켜 기계적 강성을 증가시켜서 비틀림에 저항하는 것이다.
쉽게 결정화되는 일부 중합체의 경우, 여전히 금형 내에 있는 채로 부품을 결정화시키는 것이 가능할 수 있지만, 이는 드문 상황이다. 여기서, 금형 공동은 부품의 형상을 한정하는 역할을 할 뿐만 아니라, 결정화 공정 동안 부품의 형상을 제약하는 역할을 할 수 있다. 결정화시키기 더 어려운 중합체의 경우, 사이클 시간이 터무니없이 길어지며, 사출 성형 공정이 실행 불가능해 진다. 따라서, 완전한 중합체 모폴로지 발달이 일어나기 전에 부품을 금형으로부터 방출시킬 필요가 있다.
반결정질 중합체로부터 제조되는 사출 성형된 부품은, 그의 결정성 수준을 증가시키고 그의 중합체 모폴로지 발달을 완료하기 위해, 종종 열 처리에 의해 어닐링될 수 있다. 종종 부품은, 사람들이 피하고자 하는 비틀림을 피하도록, 물리적으로 구속되어야만 한다. 일단 결정화되면, 부품은 기계적 강성이 증가되어서, 보통의 비틀림 조건에 노출되는 경우 비틀림에 저항한다. 종종 노동 집약적이고 경제적으로 부담이 되기 때문에, 적합한 물리적 구속을 제공하는 것은 종종 어렵다.
방출된 부품을 물리적 구속이 필요 없이 어닐링하는 것이 바람직하지만; 어닐링 공정 동안 부품이 비틀려서 부품이 다수의 수요에 대해 허용불가능하게 만드는 것이 종종 발생한다.
업계에서는 부품을 어닐링하여 열적 이완에 의해 성형 중 응력(molded-in-stresses)을 감소시키는 것이 공지되어 있다. 응력을 해제하는 데 필요한 시간 및 온도는 다를 수 있지만, 총체적 비틀림을 피하기 위해 종종 Tg 미만에서 이루어져야만 한다. 심지어 그때에 결과는 매우 다를 수 있다. 더 높은 분자량의 수지에서, 비틀림을 유발하지 않으면서 응력 수준을 감소시키는 것은 더 어렵다. 더 높은 분자량의 폴리에스테르와 비교하여, 저분자량, 고유동 폴리에스테르에서는 열적 이완에 의해 성형 중 응력을 감소시키는 것이 비교적 쉬울 것이다.
중합체 블렌드의 분자량과 관련하여, 더 높은 분자량은 보통 더 높은 응력 수준을 나타내며, 응력 이완을 위해 더 긴 시간/더 높은 온도를 필요로 한다. 그렇다고 하더라도, 높은 기계적 특성 및 생물학적 성능을 달성하기 위해서는 더 높은 분자량이 종종 필요하다. 이러한 상황은 종종 장치 제조자에게 문제를 제시한다.
더 큰 결정성을 부여하여 기계적 강성을 증가시켜서 비틀림에 더 잘 저항하기 위해서, 또는 비틀림에 대한 원동력을 감소시키도록 분자 배향을 감소시키기 위해서, 이상적으로는 비틀림을 유발하지 않는 온도에서 열 처리 (어닐링)에 의해 부품을 가공할 것이다. 불행히도, 보통 사용되는 합성 흡수성 폴리에스테르의 속성으로 인해, 이러한 처리는 종종 그의 유리 전이 온도를 초과하는 것을 필요로 하며, 이 경우에 비틀림은 피하기가 거의 불가능하다.
예를 들어, 폴리락타이드 단일중합체 또는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 장치를 고려한다. 이러한 사출 성형된 부품의 응력을 받은 중합체 사슬은, 그의 유리 전이 온도 이상으로 가열될 때, 이완되어 그의 자연적인 상태 ("랜덤 3차원 코일")로 되돌아가는 경향이 있을 것이다. 이는 휨, 수축 또는 전반적인 치수 변형으로서 관찰될 것이다. 성형된 폴리락타이드계 부품을 생성하는 경우에는, 그의 잠재적인 변형 때문에, 그를 어닐링하지 않는 것이 업계에서의 일반적인 관행이다. 이러한 성형된 그대로의 폴리락타이드 부품은, 완전히 무정형 또는 비결정질은 아니더라도, 결정성이 매우 낮으며, 그의 각각의 유리 전이 온도 이상의 온도에 노출되는 경우에 변형되는 경향이 있을 것이다. 높은 강성을 나타내어서 EO 살균, 운송, 및 저장 동안 보통 직면하게 되는 조건 하에서 치수 안정하게 유지될 수 있도록, 그러한 부품을 어닐링하여 결정성을 유도할 수 있는 것이 유리할 것이다.
이식 가능한 스테이플 또는 택(tack)의 경우와 같이, 의료 장치가 충분한 칼럼 강도를 나타내는 것을 필요로 하는 의료 응용이 있다. 분명하게는, 더 작은 단면적을 갖는 그러한 요건을 갖는 장치의 경우에, 택이 의도된 응용을 위해 적절히 기능하고자 한다면 장치를 형성하는 중합체가 본래 강성을 가져야만 한다.
락타이드/글리콜라이드 공중합체 및 폴리(p-다이옥사논) 용융 블렌드에서 더 높은 강성을 달성하기 위해서는, 예를 들어, 폴리(p-다이옥사논)의 양을 최소화할 필요가 있다. 상기에 논의된 바와 같은 스미스가 교시하는 것과 대조적으로, 폴리(p-다이옥사논)의 수준을 25 중량% 미만으로 낮춘, 폴리락타이드, 또는 락타이드-풍부 공중합체, 및 폴리(p-다이옥사논)의 블렌드로부터 성형되는 부품에서 치수 안정성이 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 폴리(p-다이옥사논)의 첨가는, 심지어 이러한 낮은 수준에서도, 최종 부품에서 치수 안정성을 달성하는 능력을 향상시킨다.
그러한 중합체 블렌드가 공지되어 있다고 하더라도, 높은 초기 기계적 특성 (예를 들어, 강성), 이식 후 기계적 특성의 가속화된 손실, 생체 내에서의 가속화된 흡수성, 치수 안정성, 및 제조성을 포함하는 개선된 특징을 갖는 의료 장치를 제공하는 신규 흡수성 중합체 재료가 본 기술 분야에서 계속 요구되는 한편, 그러한 중합체 재료로부터 제조된 신규 의료 장치, 및 그러한 중합체 재료로부터 의료 장치를 제조하는 신규 방법이 요구된다.
본 발명의 목적은 압출 또는 사출 성형과 같은 용융 공정에 의해 신규 흡수성 의료 장치 및 의료 장치 구성 요소를 제조하는 제조 공정에 사용될 수 있는 신규 흡수성 중합체 블렌드를 제공하는 것이다.
따라서, 신규 흡수성 중합체 블렌드가 개시된다. 흡수성 블렌드는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형을 갖는다. 제1 흡수성 중합체 유형은 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 추가로 포함하는 한편, 제2 중합체 유형은 폴리(p-다이옥사논)을 포함한다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%인 한편, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하다. 여기서, 추가로, 제1 흡수성 중합체 유형 또는 제2 흡수성 중합체 유형 또는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형은 제1 중합체 성분 및 제2 중합체 성분을 포함한다. 제1 중합체 성분은 제2 중합체 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 하나 이상은 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑(end-capped)된다.
본 발명의 다른 태양은 흡수성 중합체 블렌드이다. 블렌드는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형을 갖는다. 제1 흡수성 중합체 유형은 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 추가로 포함하고; 제2 중합체 유형은 폴리(p-다이옥사논)을 포함한다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하다. 추가적으로, 제1 흡수성 중합체 유형 또는 제2 흡수성 중합체 유형 또는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형은 중합체 성분 및 올리고머 성분을 포함한다. 중합체 성분은 올리고머 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 하나 이상은 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 제1 흡수성 중합체 유형 내의 중합된 락타이드의 몰 양에 따라 좌우되며, 제1 흡수성 중합체 유형이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하지 않고 폴리(p-다이옥사논)이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하는 경우, 하기 식:
폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027
에 의해 계산된다. 신규 중합체 블렌드는 제조 물품에 치수 안정성을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 흡수성 중합체 블렌드이다. 블렌드는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형을 갖는다. 제1 흡수성 중합체 유형은 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 추가로 포함하고; 제2 흡수성 중합체 유형은 폴리(p-다이옥사논)을 포함한다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하다. 제1 흡수성 중합체 유형 또는 제2 흡수성 중합체 유형 또는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형은 중합체 성분 및 올리고머 성분을 포함한다. 중합체 성분은 올리고머 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 하나 이상은 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 제1 흡수성 중합체 유형 내의 중합된 락타이드의 몰 양에 따라 좌우되며, 제1 흡수성 중합체 유형이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하고 폴리(p-다이옥사논)이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하거나 포함하지 않는 경우, 하기 식:
폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027 ― 3.6273
에 의해 계산되고, 중합체 블렌드는 제조 물품에 치수 안정성을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 상기에 기재된 중합체 블렌드로부터 제조되는 의료 장치이다.
본 발명의 추가의 태양은 상기에 기재된 중합체 블렌드를 사용하여 의료 장치를 제조하는 방법이다.
본 발명의 이들 및 다른 태양과 이점이 하기의 설명 및 첨부 도면으로부터 보다 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명을 나타내는 이식 가능한 스테이플 또는 택의 도면이며, 작은 단면적을 갖는 장치를 나타낸다.
도 2는 도 1의 장치의 중요 치수(critical dimension)를 나타내는 상기 장치의 도면이다.
도 3은 열적 어닐링 후에 불량한 치수 안정성 및 허용불가능한 수준의 휨을 나타내는 도 1의 장치의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 4는 열적 어닐링 후에 우수한 치수 안정성 및 허용가능한 수준의 휨을 나타내는 도 1의 장치의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 5는 덤벨 시험 물품의 도면이다.
도 6은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 7은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택의 사진인데, 상기 사출 성형된 택은 어닐링 후에 허용불가능한 휨을 나타낸다.
도 8은 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 9는 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택의 사진인데, 상기 사출 성형된 택은 어닐링 후에 우수한 치수 안정성 및 허용가능한 수준의 휨을 나타낸다.
도 2는 도 1의 장치의 중요 치수(critical dimension)를 나타내는 상기 장치의 도면이다.
도 3은 열적 어닐링 후에 불량한 치수 안정성 및 허용불가능한 수준의 휨을 나타내는 도 1의 장치의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 4는 열적 어닐링 후에 우수한 치수 안정성 및 허용가능한 수준의 휨을 나타내는 도 1의 장치의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 5는 덤벨 시험 물품의 도면이다.
도 6은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 7은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택의 사진인데, 상기 사출 성형된 택은 어닐링 후에 허용불가능한 휨을 나타낸다.
도 8은 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택의 사진이다.
도 9는 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 4b의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택의 사진인데, 상기 사출 성형된 택은 어닐링 후에 우수한 치수 안정성 및 허용가능한 수준의 휨을 나타낸다.
공히 소유하고 공계류 중인 미국 특허 출원 제12/887,995호 및 제13/833,690호가 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규 중합체 블렌드는 흡수성 폴리에스테르 중합체 및 공중합체로부터 제조된다. 바람직하게는, 블렌드 성분들 중 하나는 폴리(L(-)-락타이드), 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 중 어느 하나이다. 다른 블렌드 성분은 흡수성 중합체, 폴리(p-다이옥사논)이다.
폴리(L(-)-락타이드), 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체는 통상적인 방식으로 제조될 것이다. 바람직한 제조 방법은 다음과 같다: 제어된 압력에서 제어된 분위기를 유지할 수 있는 통상적인 교반 포트 반응기(stirred pot reactor)에 락톤 단량체를, 필요하다면 알코올 개시제, 적합한 촉매, 및 염료와 함께 충전한다. 퍼징하여 산소를 제거한 후에, 질소 분위기 하에서, 반응물을 교반하면서 가열하여 개환 중합을 수행한다. 적합한 시간 후에, 형성된 수지를 배출시키고 적절하게 크기 설정한다. 수지 입자가 탈휘발화(devolatilization) 공정을 거치게 하고 그 후에 진공 하에서 저장한다. 본 발명의 신규 블렌드에 유용한 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 락타이드 및 중합된 글리콜라이드의 몰%는 요구되는 특징을 제공하도록 변화될 수 있다. 전형적으로, 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 락타이드의 몰%는 약 70% 내지 약 100%, 더욱 전형적으로 약 80% 내지 약 90%, 및 바람직하게는 약 83% 내지 약 87%일 것이다. 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 락타이드가 100%인 경우, 중합체는 폴리락타이드이며; 폴리(L(-)-락타이드)가 일부 외과적 응용을 위해 바람직하다. 전형적으로, 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 글리콜라이드의 몰%는 약 0% 내지 약 30%, 더욱 전형적으로 약 10% 내지 약 20%, 및 바람직하게는 약 13% 내지 약 17%일 것이다. 카르복실산 캡핑된 중합체의 경우에, 말단 기(들)를 카르복실산으로 캡핑할 필요가 있을 것이며, 이는 환형 무수물과의 반응에 의해 편리하게 달성된다.
폴리(L(-)-락타이드) 단일중합체, 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체는 화학 분석에 의해 특징지어진다. 이러한 특징은, 25℃에서 0.1 g/dL의 농도로 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 측정할 때, 약 0.60 dL/g 내지 약 2.25 dL/g의 고유 점도 범위를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 겔 투과 크로마토그래피 분석은 대략 35,000 달톤 내지 175,000 달톤의 중량 평균 분자량 범위를 나타내었다. 블렌드를 형성하고 의료 장치를 형성하는 데 사용되는 가공 장비가 더 높은 분자량 고유의 용융 점도를 취급하는 것이 가능하고 소정 응용을 위해 바람직할 수 있다면, 이러한 더 높은 분자량의 수지가 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 응용에서, 2.5 dL/g의 고유 점도를 갖는 수지가, 더 높은 강도와 같은 소정 특징을 필요로 하는 의료 장치를 제조하는 데 필요할 수 있다. 시차 주사 열량법은 20℃ 내지 65℃의 유리 전이 온도 범위 및 대략 120℃ 내지 180℃의 용융 전이(melting transition)를 나타내었다. 핵 자기 공명 분석은 공중합체 수지가 L(-)-락타이드 및 글리콜라이드의 랜덤 공중합체임을 확인시켜 주었다. X-선 회절 분석은 대략 20 내지 45%의 결정성 수준을 나타내었다.
폴리락타이드 단일중합체 블렌드 성분, 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 블렌드 성분은, LL 배열의 락타이드 단량체, 즉, L(-)-락타이드에 기초할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 최종 장치에서, 락타이드계 중합체 성분이 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분한 결정성을 나타낸다면, 다른 입체화학 이성체를 대신 사용할 수 있다. 따라서, 단일중합체인, DD 배열에 기초한 폴리(D(+)-락타이드)가 폴리(L(-)-락타이드) 대신에 사용될 수 있다. 최종 장치에서의 결정성 요건이 충족된다면, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 성분은 전적으로 DD-이성체에 기초할 수 있거나, 또는 DD-이성체와 LL-이성체의 혼합물을 가질 수 있다. 역시 최종 장치에서의 결정성 요건이 충족된다면, 메소-락타이드인, DL-이성체가 또한 적은 비율로 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 중합체 블렌드에 유용한 폴리(p-다이옥사논) 중합체는 통상적인 방식으로 제조된다. 그러한 중합체를 제조하는 바람직한 방법은 다음과 같다: 통상적인 교반 포트 반응기에 락톤 단량체를, 필요하다면 알코올 개시제, 적합한 촉매, 및 염료와 함께 충전한다. 염료는 임상적 사용을 위해 허용가능한 것이어야 하며; D&C 바이올렛(Violet) No. 2 및 D&C 블루(Blue) No. 6을 포함한다. 퍼징하여 산소를 제거한 후에, 교반하면서 질소 분위기 하에 반응물을 가열하여 개환 중합을 수행한다. 적합한 시간 후에, 형성된 수지를 적절한 용기로 배출시키고, "고상(solid state)" 중합으로 공지된 조건 하에서 추가로 중합한다. 대안적인 방법은 용융물에서의 중합을 포함할 수 있다. 이러한 반응 기간이 완료된 후에, 중합체 수지를 적절하게 크기 설정한다. 수지 입자가 탈휘발화 공정을 거치게 하여 미반응 단량체를 제거하고 그 후에 진공 하에서 저장한다. 본 발명의 블렌드에 유용한 폴리(p-다이옥사논) 중합체는, 25℃에서 0.1 g/dL의 농도로 측정할 때, 고유 점도가 약 0.80 dL/g 이상일 것이다. 본 발명의 블렌드에 특히 유용한 폴리(p-다이옥사논) 중합체는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하기의 특징을 가질 것이다: 25℃에서 0.1 g/dL의 농도로 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 측정할 때, 약 0.80 dL/g 내지 약 2.30 dL/g의 고유 점도 범위. 겔 투과 크로마토그래피 분석은 대략 35,000 달톤 내지 175,000 달톤의 중량 평균 분자량 범위를 나타내었다. 블렌드를 형성하고 의료 장치를 형성하는 데 사용되는 가공 장비가 더 높은 분자량 고유의 용융 점도를 취급하는 것이 가능하고 소정 응용을 위해 바람직할 수 있다면, 이러한 더 높은 분자량의 수지가 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 응용에서, 2.5 dL/g의 고유 점도를 갖는 수지가, 더 높은 강도와 같은 소정 특징을 필요로 하는 의료 장치를 제조하는 데 필요할 수 있다. 이러한 수지에 대한 시차 주사 열량법은 -15℃ 내지 -8℃의 유리 전이 온도 범위 및 대략 100℃ 내지 107℃의 용융 전이를 나타내었다. 핵 자기 공명 분석은 수지가, 몰 기준으로 측정할 때, 대략 98%의 중합된 p-다이옥사논, 및 대략 0 내지 2%의 p-다이옥사논 단량체의 조성을 갖는 폴리(p-다이옥사논)의 단일중합체임을 확인시켜 주었다. X-선 회절 분석은 전형적으로 대략 25 내지 40%의 결정성 수준을 나타내었지만, 55% 이상의 수준이 관찰되었다. 카르복실산 캡핑된 폴리(p-다이옥사논)의 경우에, 말단 기(들)를 카르복실산으로 캡핑할 필요가 있을 것이며, 이는 환형 무수물과의 반응에 의해 편리하게 달성된다.
개선된 치수 안정성을 갖는 본 발명의 신규 중합체 블렌드는 전형적으로, 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 포함하는 제1 흡수성 중합체 유형; 및 폴리(p-다이옥사논)을 포함하는 제2 흡수성 중합체 유형을 포함하는 흡수성 중합체 블렌드를 함유할 것이며, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 제공하기에 충분히 높다. 여기서, 추가로 제1 흡수성 중합체 유형 또는 제2 흡수성 중합체 유형 또는 제1 흡수성 중합체 유형 및 제2 흡수성 중합체 유형은 제1 중합체 성분 및 제2 중합체 성분을 포함하며, 제1 중합체 성분은 제2 중합체 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분 중 적어도 하나는 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된다.
분명히 하자면, 본 발명의 신규 중합체 블렌드는 전형적으로 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리락타이드 단일중합체, 및 폴리(p-다이옥사논)의 블렌드이다. 예를 들어, 락타이드/글리콜라이드 공중합체는 85 몰%의 중합된 락타이드 및 15 몰%의 중합된 글리콜라이드의 조성을 갖는 폴리(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드)일 수 있다. 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 약 50 중량%이다. 폴리(p-다이옥사논)의 최소량은 의료 장치에 치수 안정성을 제공하는 데 필요한 양이다. 본 발명의 블렌드 및 그로부터 제조되는 의료 장치는, 카르복실산 말단 기를 생성하도록 바람직하게는 환형 무수물과의 반응에 의해 캡핑된 블렌드 성분을 추가로 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 캡핑된 중합체 성분은 더 낮은 분자량의 사슬이다. 이러한 카르복실산 캡핑된 올리고머는 현저한 양의 카르복실산 기의 혼입을 가능하게 하면서, 전체 블렌드가 여전히 높은 중량 평균 분자량을 유지하게 한다.
따라서, 85/15 (몰 기준) 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 경우에, 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 블렌드는 x-선 회절에 의해 측정할 때 약 15% 이상, 전형적으로 약 25% 초과, 및 더욱 바람직하게는, 약 35% 초과의 결정성 수준을 나타내었다.
본 발명의 신규 중합체 블렌드는 통상적인 가공 장비를 사용하여 다양한 통상적인 방식으로 개개의 성분들로부터 제조할 수 있다. 제조 공정의 예에는 개환 및 중축합 유형의 화학 반응, 탈휘발화 및 수지 건조, 텀블 건조기(tumble dryer)에서의 건조 블렌딩, 용액 블렌딩, 압출 용융-블렌딩, 사출 성형, 열적 어닐링, 및 에틸렌 옥사이드 살균 공정이 포함된다. 혼합물의 건조 블렌딩과 후속하는 용융 블렌딩의 대안은 블렌딩될 성분들을 압출기로 공급하는 둘 이상의 공급기, 바람직하게는 감량식(loss-in-weight) 공급기의 사용을 포함할 수 있으며; 압출기는 단축 또는 이축 종류일 수 있다. 대안적으로, 공압출에서와 같이, 다수의 압출기를 사용하여 블렌드 성분의 용융물을 공급할 수 있다.
본 발명의 블렌드는 열적 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 중합체 블렌드를 제조하기 위한 열적 공정의 예는 압출기에서의 용융-블렌딩일 수 있으며, 이는 이축 블렌딩 또는 단축 압출, 공압출, 동시 배기-스크루 진공 탈휘발화를 사용하는 이축 블렌딩, 열적 탈휘발화를 사용하는 진공 텀블 건조, 승온에서의 용매 추출에 의한 단량체 제거, 및 수지 어닐링을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 용액 방사, 겔 방사 및 전기 방사와 같은 용액 가공 기술을 사용하는 것이 가능할 수 있거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 신규 중합체 블렌드를 제조하는 데 사용될 수 있는 통상적인 제조 공정 장비의 다른 예는 연속식으로 작동하는 단축 및 이축 컴파운더(compounder) 또는 배치-스타일(batch-style) 컴파운더를 포함할 수 있다.
본 발명의 중합체 성분뿐만 아니라 블렌드는 펠렛화, 과립화, 및 분쇄와 같은 통상적인 방식에 의해 크기 설정될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 블렌드 성분의 적절하게 크기 설정된 입자를 사출 성형기의 호퍼(hopper)에 직접 공급할 것이다. 필름 또는 섬유 압출과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다른 가공 방법론에 이러한 기술을 적용하는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 조기 열화의 가능성을 피한다는 점에서, 중합체 블렌드 성분의 열 이력(thermal history)을 제한하는 것이 유리하다. 열 가공의 추가적인 방법은 하기의 군으로부터 선택되는 공정을 포함할 수 있다: 사출 성형, 압축 성형, 블로우 성형(blow molding), 블로운 필름(blown film), 열성형, 필름 압출, 섬유 압출, 시트 압출, 프로파일 압출, 멜트 블로운 부직물 압출, 공압출, 튜브 압출, 발포(foaming), 회전성형(rotomolding), 캘린더링(calendaring), 및 압출. 이전에 언급된 바와 같이, 블렌드 성분의 적절하게 크기 설정된 입자는 이러한 열 가공 수단을 사용하여 용융물에 블렌딩될 수 있다.
과학적 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 최종 부품의 모폴로지 발달은 사출 성형과 같은 장치 형성 공정에 의해 크게 영향을 받는 것으로 여겨진다. 따라서 용융 블렌딩된 수지는 부차적인 상인, 폴리(p-다이옥사논)에 대한 종횡비가 매우 낮은 모폴로지를 가질 수 있다. 고전단 장치 형성 공정 (예를 들어, 사출 성형)에 이르기까지는, 높은 종횡비의 부차적인 상이 실현되는 것이 아닐 수 있다.
제조 공정 장비의 다른 예에는 2 갤런 내지 75 갤런 용량의 크기 범위의 화학 반응기, 1 세제곱피트 내지 20 세제곱피트의 범위의 공정 탈휘발화 건조기, 약 1 인치 내지 약 3 인치 직경의 단축 및 이축 압출기, 및 크기가 약 7 내지 약 40 톤의 범위인 사출 성형기가 포함된다.
원한다면, 본 발명의 중합체 블렌드는 다른 통상적인 성분 및 제제를 함유할 수 있다. 다른 성분, 첨가제 또는 제제는 본 발명의 중합체 블렌드 및 의료 장치에 항미생물 특징, 제어된 약물 용출, 방사선-불투명화(radio-opacification), 및 골유착(osseointegration)을 포함하는 추가적인 효과를 제공하도록 존재할 것이다.
그러한 다른 성분들은 원하는 효과 또는 특징을 효과적으로 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다. 전형적으로, 다른 부가물의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 전형적으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 및 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 5 중량%일 것이다.
항미생물제의 예에는 폴리클로로 페녹시 페놀, 예를 들어 5-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀 (트리클로산(Triclosan)으로도 공지되어 있음)이 포함된다.
방사선-불투명화제의 예에는 황산바륨이 포함되는 한편, 골유착제의 예에는 트라이칼슘 포스페이트가 포함된다.
본 발명의 중합체 블렌드에 사용될 수 있는 다양한 치료제는 방대하다. 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물을 통해 투여될 수 있는 치료제에는, 제한 없이, 항감염제, 예를 들어, 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 배합물; 식욕억제제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 유착 예방약(adhesion preventative); 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 항편두통 약제; 피임약; 항구토제; 항신생물제; 항파킨슨병 약물; 항소양제; 항정신병약; 해열제, 진경제; 항콜린제; 교감신경 흥분제; 잔틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제, 예를 들어, 핀돌롤 및 항부정맥제를 포함하는 심혈관 약제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반적인 관상 동맥, 말초 및 뇌를 포함하는 혈관확장제; 중추 신경계 자극제; 충혈 완화제를 포함하는 기침 및 감기 약제; 호르몬, 예를 들어, 에스트라디올 및 코르티코스테로이드를 포함하는 다른 스테로이드; 최면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경 억제제; 정신자극제; 진정제; 안정제; 자연 유래 또는 유전 공학 단백질, 다당류, 당단백질, 또는 지단백질; 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린 작용제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사성제(radioactive agent) 및 세포 증식 억제제가 포함된다. 치료적으로 유효한 투여량은 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내 방법에 의해 결정될 수 있다. 각각의 특정 첨가제에 대해, 개별적인 결정을 행하여 필요한 최적의 투여량을 결정할 수 있다. 원하는 결과를 달성하기에 유효한 투여량 수준의 결정은 당업자의 영역 내에 있을 것이다. 처리되는 치료 조건에 따라 유리한 프로파일을 결정하도록, 첨가제의 방출 속도가 또한 당업자의 영역 내에서 달라질 수 있다.
적합한 유리 또는 세라믹에는 포스페이트, 예를 들어 하이드록시아파타이트, 치환된 아파타이트, 테트라칼슘 포스페이트, 알파- 및 베타-트라이칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 브루사이트(brushite), 모네타이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 포스페이트 유리, 칼슘 및 마그네슘의 카르보네이트, 설페이트 및 옥사이드, 및 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 중합체 블렌드에 포함될 수 있는 적합한 중합체에는: 합성 또는 천연 중합체일 수 있는, 적합한 생체적합성(biocompatible), 생분해성 중합체가 포함된다. 적합한 합성 생체적합성, 생분해성 중합체에는 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 타이로신 유도된 폴리카르보네이트, 폴리 (이미노카르보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민 기를 함유하는 폴리옥사에스테르, 폴리 (안하이드라이드), 폴리포스파젠, 폴리다이글리콜레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체가 포함된다. 추가적인 적합한 중합체의 포함은 제작된 장치에서 치수 안정성을 얻는 것에 따라 좌우되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위해, 상기에 언급된 선택적인 지방족 폴리에스테르에는 (락트산, D-, L- 및 메소 락타이드를 포함하는) 락타이드, (글리콜산을 포함하는) 글리콜라이드, 엡실론-카프로락톤, p-다이옥사논 (1,4-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트 (1,3-다이옥산-2-온), 트라이메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체, 및 이들의 블렌드의 단일중합체 및 공중합체가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 천연 중합체에는 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산, 라미닌, 젤라틴, 케라틴, 콘드로이틴 설페이트 및 디셀룰라이즈드 조직(decellularized tissue)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
바람직하지는 않지만, 본 발명의 의료 장치는 본 발명의 흡수성 중합체 블렌드에 더하여 비흡수성 중합체를 함유할 수 있다. 그러한 장치의 예에는 흡수성 중합체 및 비흡수성 중합체 둘 모두의 특성이 유리한, 메시, 봉합사, 및 스테이플이 포함될 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 비흡수성 중합체에는 아크릴; 폴리아미드-이미드 (PAI); 폴리아릴에테르케톤 (PEEK); 폴리카르보네이트; 열가소성 폴리올레핀, 예를 들어 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리메틸펜텐 (PMP), 및 폴리부텐-1 (PB-1); 폴리올레핀 탄성중합체 (POE), 예를 들어 폴리아이소부틸렌 (PIB), 에틸렌 프로필렌 고무 (EPR); 폴리부틸렌 테레프탈레이트 (PBT); 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET); 폴리아미드 (PA), 예를 들어 나일론 6 및 나일론 66; 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF); 폴리비닐리덴 플루오라이드-코-헥사플루오로프로필렌 (PVDF/HFP); 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) 및 이들의 조합 및 등가물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 신규 흡수성 중합체 블렌드로부터 제조되는 본 발명의 신규 흡수성 의료 장치에는, 통상적인 의료 장치, 특히 모노필라멘트계 및 멀티필라멘트계 봉합사 및 메시, 직조 천, 부직 천, 편직 천, 섬유 번들, 코드(cord)와 같은 섬유질 장치, 및 스테이플, 택, 클립, 조직 고정 장치, 메시 고정 장치, 문합(anastomotic) 장치, 봉합사 앵커 및 골 앵커, 조직 및 골 스크루, 골 플레이트, 보철물, 지지 구조체, 조직 증강 장치(tissue augmentation device), 조직 연결 장치, 패치, 기재, 조직 엔지니어링 스캐폴드(tissue engineering scaffold), 복합재, 골 그래프트, 약물 전달 장치, 스텐트, 골 왁스 및 골 충전재를 포함하는 다른 이식 가능한 의료 장치, 이들의 조합 및 등가물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 중합체 블렌드로부터 성형될 수 있는 의료 장치의 일례는 도 1에 나타나 있는 바와 같은 조직 택(10)이다. 도 1은 본 발명을 나타내는 이식 가능한 스테이플 또는 택의 도면이며, 작은 단면적을 갖는 장치를 나타낸다. 택이 의도된 응용을 위해 적절히 기능하려면 이러한 장치의 재료가 본래 강성을 가져야만 한다.
택(10)은 2개의 다리 부재(20)가 그의 근위 단부(22)에서 연결 스트랩 부재(30)에 의해 연결되어 있는 것으로 나타나 있다. 원위 단부(26)는 그로부터 원위로 연장되는 미늘 부재(barb member; 50)를 갖는 것으로 나타나 있다. 미늘 부재(50)는 원위 조직 관통 지점(60), 및 지점(72)을 갖는 근위 미늘(70)을 갖는다. 도 2를 참조하면, 미늘 부재(50)는 치수 Y로 도시된 길이(74)를 갖는 것으로 나타나 있다. 지점(60)들은 치수 X로 도시된 거리(76)만큼 이격되어 있는 것으로 나타나 있다.
본 발명의 중합체 블렌드로부터 제조될 수 있는 적합한 택은 함께 양도된 미국 특허 출원 제12/464,143호; 제12/464,151호; 제12/464,165호; 및, 제12/464,177호에 또한 개시되고 기재되어 있으며, 이들은 참고로 포함된다.
어닐링 전에 약간의 수준의 결정성을 나타내는 사출 성형된 물품의 능력은, 과도하게 휘거나 수축하지 않고서, 즉, 치수 완전성을 유지하면서, 부품이 어닐링 사이클을 거쳐서, 블렌드의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상을 추가로 결정화되게 한다.
본 발명의 블렌드의 사출 성형된 부품은 유리하게 어닐링 사이클을 거쳐서 중합체 모폴로지를 성숙시킬 수 있다. 이는 종종 부품의 결정성 수준을 증가시킨다. 이러한 공정은, 부품이 중간 정도의 승온에 노출될 때, 특히 살균 동안 에틸렌 옥사이드에 노출될 때, 치수 안정성이 허용가능하도록 보장하는 데 도움이 된다. 과학적 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 다수의 가공 조건 하에서, 사출 성형 직후에는, 물품이 거의 완전히 무정형이지만, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논) 상을 실온에서 저장할 때 결정화가 시작되는 것으로 여겨진다. 중합체 재료는 그의 유리 전이 온도 초과의 온도에서 저장될 때에만 결정화될 것이다. 폴리(p-다이옥사논)의 유리 전이 온도는 약 -10℃이어서, 폴리(p-다이옥사논)은 실온에 저장 동안 결정화되기 시작한다. 일부 가공 조건에서, 전형적으로 금형에서의 더 긴 홀딩 시간에, 폴리(p-다이옥사논) 성분이 결정화될 수 있다. 방출된 부품은 그때에 실질적으로 이러한 상으로 인해 소량의 결정성을 갖는다.
어닐링 전에 약간의 수준의 결정성을 나타내는 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논) 상의 능력은, 성형된 물품의 과도한 비틀림 없이 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상의 결정화를 가능하게 한다. 이는, 조직화된 반결정질 분자 구조의 형성이 승온에서의 비틀림에 대한 부품의 저항성을 증가시키기 때문이다. 예를 들어, 무정형, 100% 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 물품이 어닐링된다면, 중간 정도의 응력 수준이 존재하더라도, 어닐링 공정 동안 부품이 아마도 휠 것이다. 블렌드 내의 내부분산된, 반결정질 폴리(p-다이옥사논)은, 블렌드의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상을 결정화시키는 데 필요한 승온에 노출 동안, 부품의 치수 안정성을 유지한다. 최종 결과물은 반결정질이고 치수적으로 안정하고 사출 성형된 물품이다.
카르복실산 말단 캡핑된 올리고머 (저분자량 중합체)가 전체 블렌드 내에 포함되는 경우, 더 신속한 결정화가 일어날 수 있으며, 가능한 더 높은 전체 결정성 수준이 그로부터 형성되는 의료 장치에서 달성될 것으로 예상된다. 이는, 동일한 전체 조성으로, 그러나 캡핑된 올리고머 성분을 사용하지 않고 제조된 의료 장치와 비교하여 의료 장치의 치수 안정성을 증가시킬 것이다. 알짜 효과는 필요한 폴리(p-다이옥사논)의 양을 감소시키는 것이 가능하여, 훨씬 더 강성의 장치를 유리하게 생성한다는 것이다.
본 발명의 의료 장치는 섭씨 45도 이상의 온도에서 1분 이상 동안 열적으로 어닐링될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 의료 장치는 섭씨 약 60도의 온도에서 약 8시간 동안 열적으로 어닐링되고, 그 후에 섭씨 약 70도의 온도에서 약 4시간 동안 어닐링되고, 그 후에 섭씨 약 80도의 온도에서 약 4시간 동안 어닐링된다.
본 발명의 의료 장치는 X-선 회절에 의해 측정할 때 약 15% 이상, 전형적으로 약 25% 초과, 및 더욱 바람직하게는, 약 35% 초과의 결정성 수준을 나타낼 것이다.
어닐링 공정 동안 휨을 추가로 억제하기 위하여, 어닐링 고정구를 사용하여 물품을 또한 물리적으로 구속할 수 있다. 이론적으로, 완전히 한정되거나 또는 구속된 부품을 어닐링하는 것이 가능하다. 이는 금형 내에서의 동등한 어닐링을 필요로 할 것이다. 이는, 물론, 종종 경제적으로 실현 가능하지 않다. 그러나, 어닐링 동안 제한된 수의 치수를 구속하는 것은 경제적으로 가능할 수 있다. 본 발명의 물품은 부품의 수평 평면 내에서 비틀림으로부터 부품을 지지하는 어닐링 고정구를 사용하여 어닐링될 수 있다. 이러한 어닐링 고정구는 어닐링 동안 승온에서의 비틀림에 대한 저항성에 도움을 주도록 의도되지만, 치수적으로 불안정한 부품이 휘는 것을 막지는 못 할 것이다.
블렌드의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 부분 내의 락타이드 수준이 감소함에 따라, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상의 결정화가 더욱 어려워진다. 중합된 락타이드가 덜 풍부한 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체를 사용하는 블렌드에서는, 증가된 중량%의 폴리(p-다이옥사논)이 성형된 물품의 치수 안정성을 유지하는 데 필요할 수 있다. 그러한 공중합체는 70/30 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)를 포함한다.
이전에 언급된 바와 같이, 형성된 의료 장치에 존재하는 분자 배향, 또는 응력의 양이 더 클수록, 수축하거나 휘게 하는 원동력이 더 클 것이며; 수축 및 휨은 보통 불리한 현상으로 간주된다.
중간 수준 이상의 분자 배향 또는 응력을 유발하는 가공 수단을 사용하는 장치의 형성에서, 치수 안정성을 유지하는 것은 이점이 될 것이다. 보통 중간 수준 이상의 응력을 유발하는 한 가지 그러한 제작 방법론은 사출 성형이다. 분명히 하자면, 용융된 중합체 스트림을 좁은 경로를 통해, 최종적으로는 공동 내로 밀어낼 때, 높은 전단 속도 및 높은 응력 수준에 보통 직면하게 된다. 이러한 상황이 발생할 때, 분자 사슬은 유동 방향으로 배향되는 경향이 있으며, 그에 의해, 유리 전이 온도 초과로 다소 상승된 온도를 거칠 때의, 특히 살균하면서 EO 가스에 노출 동안의, 나중의 수축 또는 휨을 위한 시스템을 구축한다.
고전단 형성 공정의 증거는 부품 내의 높은 잔류 응력의 존재이며; 이는 다양한 방식으로 측정할 수 있다. 한 가지 그러한 방식은 교차 편광 필름을 통해 부품을 관찰하는 것이다. 잔류 응력을 평가하는 다른 방식은 주사 전자 현미경 (SEM) 기술을 이용한다. 락타이드/글리콜라이드 공중합체 및 폴리(p-다이옥사논)의 실질적으로 비혼화성인 중합체 블렌드의 상 구조는, 블렌드가 가공 동안 겪은 응력 수준의 증거를 추가로 제공한다. 고전단 상황에 있을 때, 보통 부차적인 상은 사실상 비구형이다. 부차적인 상은, L/D가 약 3 초과인 긴 타원형 내지 L/D 값이 50 이상인 벌레-유사 구조로 보통 왜곡된다. 본 발명의 의료 장치는 전형적으로 부차적인 상의 종횡비가 약 3 초과, 더욱 전형적으로 약 5 초과, 및 바람직하게는 약 20 초과일 것이다. 전단장(shear field)에 따라, 리본에 더 유사한 비환형 단면을 상상할 수 있다. 부차적인 상이 사실상 실질적으로 구형인 경우, 하기와 같이 결론을 내릴 수 있다: (1) 중합체 용융물이 겪은 전단의 수준이 아주 낮았거나, 또는 (2) 사용된 가공 조건이 중합체 용융물을 이완되게 하였고, 그 후의 긴 도메인이 훨씬 더 낮은 L/D의 구조로 재형상화되었다. 어느 경우에든, 잔류 응력의 수준은 낮을 것으로 예상된다. 그때에 "구형만 있는" 부차적인 상의 모폴로지는 낮은 잔류 응력의 증거일 수 있다.
비혼화성 중합체 블렌드 내의 상 구조를 확인하기 위한 통상적으로 공지된 방법에는 위상 대비 현미경법(phase contrast microscopy) (편광 현미경법); 원자력 현미경법 (AFM); 주사 전자 현미경법, 터널링 전자 현미경법 및 투과 전자 현미경법 (SEM, STM, 및 TEM)을 포함하는 전자 현미경법이 포함된다. 다른 기술에는 잠재적으로 고해상도 디지털-광학 현미경법이 포함된다.
샘플 제조는 극저온 파쇄(cryogenic fracturing)를 통해서, 또는 극저온 마이크로토밍(microtoming)을 포함하는 마이크로토밍 기술에 의해서 행해질 수 있다. 용매 에칭이 다수의 시스템에서 유용한 샘플 제조 방법론인 것으로 입증되었다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 부착적인 상의 모폴로지에 접근하는 데 있어서, 상이한 각도의 시점에서 샘플을 측정하는 것이 필요하다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 구체적으로, 본 발명의 물품에서 발견될 수 있는 것과 같은 긴 특징부를 갖는 부품에서, 오직 단면에서만 관찰하는 실험은 부차적인 상이 사실상 구형이라고 틀리게 지적할 수 있다. 오직 세로로 평가할 때에만, 부차적인 상이 실제로는 높은 종횡비로 사실상 길다는 것이 드러날 것이다.
본 발명의 의료 장치는, 섭씨 25도에서 0.1 g/dL의 농도로 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 측정할 때, 고유 점도가 약 0.6 dL/g 이상일 것이다. 추가적으로, 둘 모두 섭씨 25도에서 0.1 g/dL의 농도로 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 측정할 때, 락타이드-풍부 중합체의 고유 점도는 약 0.6 dL/g 이상일 것이고 폴리(p-다이옥사논)의 고유 점도 는 약 0.6 dL/g 이상일 것이다.
본 발명의 의료 장치는, 승온에서 물에 침지될 때 치수 안정하게 유지될 것이다. 바람직하게는 섭씨 49도에서 물에 침지될 때 치수 안정하게 유지될 것이다. 가장 바람직하게는, 섭씨 70도에서 물에 침지될 때 치수 안정하게 유지될 것이다. 치수 안정성의 이러한 시험에 사용되는 물은 열 전달 매체로서 존재하며 따라서 순수한 물일 수 있다.
산 수준이 다양한 방법에 의해 표현될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이는 밀리당량/그램 (meq/gram)을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 산 수준의 개념을 정의하고자 한다. 고려 중인 수지의 사슬에 부착된 카르복실산 기의 몰 수를 결정한다. 수지가 폴리락톤인 경우, 상기 수지 내에 포함된 락톤 단량체의 몰 수를 결정한다. 본 명세서에서 산 수준은, 사슬에 부착된 상기 카르복실산 기의 몰 수를 상기 수지 내에 포함된 상기 락톤 단량체의 몰 수로 나눈 것으로서 정의된다. 락톤으로부터 형성되지 않은 중합체 반복 단위를 함유하는 수지의 경우에, 반복 단위의 몰 수가 포함될 것이다.
따라서, 10 몰의 중합된 글리콜라이드 및 90 몰의 중합된 락타이드를 함유하는 수지가 형성되었고, 1.7 몰의 카르복실산 기에 상응하는 말단 기를 갖는 경우, 수지는 1.7% [100 × 1.7 / (90 + 10) = 1.7]의 산 수준을 갖는 것으로 계산할 수 있다. 다른 예에서, 81 몰의 중합된 락타이드, 9 몰의 중합된 글리콜라이드, 및 10 몰의 헥사메틸렌 아디페이트 반복 단위를 함유하는 수지가 형성되었고, 2.0 몰의 카르복실산 기에 상응하는 말단 기를 갖는 경우, 이러한 두 번째 수지는 2.0% [100 × 2.0 / (81 + 9 + 10) = 2.0]의 산 수준을 갖는 것으로 계산할 수 있다.
폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 공중합체에 기초한, 본 발명의 의료 장치, 예를 들어 수술용 봉합사 또는 성형된 고정 장치의 경우에, 최소 산 수준은 0.3%이고, 포함될 수 있으며 높은 기계적 특성을 여전히 허용할 수 있는 최대 산 수준은 더 낮은 분자량의 블렌드 성분의 분자량에 따라 좌우된다. 더 낮은 분자량의 성분이, 80,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 더 높은 분자량의 블렌드 성분과 블렌딩될 때, 더 낮은 분자량의 블렌드 성분에 대한 개시제 비 값, IR2가 10인 경우 최대 산 수준 한도는 대략 12%이고; IR2가 20인 경우, 최대 산 수준 한도는 대략 6%이다.
더 낮은 분자량의 블렌드 성분이, 80,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 더 높은 분자량의 블렌드 성분과 블렌딩될 때, 더 낮은 분자량의 블렌드 성분에 대한 개시제 비 값, IR2의 함수로서의 최대 산 수준 한도는 하기 표현식에 의해 계산될 수 있는 것으로 결정하였다:
[식 1]
최대 산 수준 = 110 × IR2 -0.983
더 낮은 분자량의 성분이, 120,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 더 높은 분자량의 블렌드 성분과 블렌딩될 때, 더 낮은 분자량의 블렌드 성분에 대한 개시제 비 값, IR2의 함수로서의 최대 산 수준 한도는 하기 표현식에 의해 계산될 수 있는 것으로 결정하였다:
[식 2]
최대 산 수준 = 140 × IR2 -0.994
개시제 비, IR은 개시제의 몰을 단량체의 총 몰로 나눈 비로서 정의된다. IR1은 제1 블렌드 성분의 개시제 비를 지칭하고 IR2는 제2 블렌드 성분의 개시제 비를 지칭한다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, IR1 값은 약 250 내지 약 1200의 범위일 수 있고 IR2 값은 약 8 내지 약 100의 범위일 수 있다.
따라서 본 발명의 신규 블렌드 내에 포함될 수 있는 산의 최대량은 IR2 값뿐만 아니라, 더 높은 분자량의 블렌드 성분의 분자량에 따라 좌우된다. 그러므로, IR2의 값이 10일 때, 최대 산 값은 고분자량 성분의 중량 평균 분자량이 80,000 달톤일 때 약 12%이고, 고분자량 성분의 중량 평균 분자량이 120,000 달톤일 때 약 14%이다. 상응하여, IR2의 값이 20일 때, 최대 산 값은 고분자량 성분의 중량 평균 분자량이 80,000 달톤일 때 약 6%이고, 고분자량 성분의 중량 평균 분자량이 120,000 달톤일 때 약 7%이다.
더 낮은 값의 IR2의 경우에, 더 높은 최대 산 수준이 가능하다. 예를 들어, 제1 중합체 성분이 80,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 때 최대 산 수준은 약 20%이고, 제1 중합체 성분이 120,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 때 최대 산 수준은 약 26.5%이다.
본 발명의 신규 중합체 블렌드는 흡수성 폴리에스테르 (공)중합체 및 (코)올리고머로부터 제조된다. 바람직하게는, 블렌드 성분들 중 하나는 락타이드/글리콜라이드 공중합체이다. 다른 블렌드 성분은 사실상 산성인 상당한 수의 말단 기를 갖는 락타이드/글리콜라이드 코올리고머일 수 있다. 또 다른 가능한 블렌드 성분은 사실상 산성인 상당한 수의 말단 기를 갖는 폴리(p-다이옥사논)일 수 있다.
본 발명의 블렌드는 수많은 실시 형태를 갖는다. 3가지 바람직한 실시 형태를 이제 카테고리 또는 케이스 I, 케이스 II 및 케이스 III으로 기재할 것이다.
케이스 I은 제1 흡수성 중합체 유형이 L/G 공중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 L/G 올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 지칭한다. 본 발명의 다른 실시 형태는 제1 흡수성 중합체 유형이 폴리락타이드 단일중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 호모올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 포함한다.
케이스 II는 제2 흡수성 중합체 유형이 폴리(p-다이옥사논) 및 카르복실산 기로 캡핑된 p-다이옥사논 올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 지칭한다.
케이스 III은 제1 흡수성 중합체 유형이 L/G 공중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 L/G 올리고머의 혼합물로 구성되고, 제2 흡수성 중합체 유형이 폴리(p-다이옥사논) 및 카르복실산 기로 캡핑된 p-다이옥사논 올리고머로 구성되는 상황을 지칭한다. 게다가, 본 발명의 다른 실시 형태는 제1 흡수성 중합체 유형이 폴리락타이드 단일중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 호모올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 포함한다.
락타이드/글리콜라이드 공중합체는 통상적인 방식으로 제조될 것이다. 바람직한 제조 방법은 다음과 같다. 통상적인 교반 포트 반응기에 락톤 단량체를, 필요하다면 알코올 개시제, 적합한 촉매, 및 염료와 함께 충전한다. 퍼징하여 산소를 제거한 후에, 질소 분위기 하에서, 반응물을 교반하면서 가열하여 개환 중합을 수행한다. 적합한 시간 후에, 형성된 수지를 배출시키고 적절하게 크기 설정한다. 수지 입자가 탈휘발화 공정을 거치게 하고 그 후에 진공 하에서 저장한다. 본 발명의 신규 블렌드에 유용한 락타이드-풍부 공중합체 내의 중합된 락타이드 및 중합된 글리콜라이드의 몰%는 요구되는 특징을 제공하도록 변화될 수 있다. 전형적으로, 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 락타이드의 몰%는 약 70% 내지 약 100%, 및 더욱 전형적으로 약 85% 내지 약 95%일 것이다. 락타이드-풍부 중합체 내의 중합된 락타이드가 100%인 경우, 중합체는 폴리락타이드이며; 폴리락타이드는 일부 외과적 응용을 위해 바람직하다. 전형적으로, 락타이드-풍부 공중합체 내의 중합된 글리콜라이드의 몰%는 약 0% 내지 약 30%, 및 더욱 전형적으로 약 5% 내지 약 15%일 것이다.
본 발명의 중합체는 통상적인 금속계 촉매 예를 들어 주석 촉매 또는 티타늄 촉매를 이용하여 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 주석 촉매는 옥토산제1주석(stannous octoate) 및 염화제1주석을 포함한다. 유리하게는 촉매의 수준은 금속 함량에 기초하여 약 3 내지 30 ppm의 범위임이 추가로 밝혀졌다.
본 발명의 신규 블렌드에 존재하는 더 높은 분자량의 중합체 성분 및 더 낮은 분자량의 중합체 성분의 각각의 양은 원하는 특징 및 특성을 제공하기에 충분히 효과적일 것이다. 본 발명의 신규 흡수성 중합체 블렌드는 전형적으로 약 1.25 중량% 내지 약 50 중량%, 더욱 전형적으로 약 12 중량% 내지 약 22 중량%의 더 낮은 분자량의 성분을 함유할 것이다. 더 높은 분자량의 성분이 전형적으로 블렌드의 나머지를 구성할 것이다.
표 1은 본 발명의 신규 중합체 블렌드에 대한 파라미터 및 범위를 기재한다. 이전에 언급된 바와 같이, 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체가 카르복실산 캡핑되거나, 또는 폴리(p-다이옥사논)이 카르복실산 캡핑되거나, 또는 둘 모두가 카르복실산 캡핑되는 다양한 실시 형태가 있다. 캡핑된 소정 중합체에 대해, IV1은 더 높은 분자량의 블렌드 성분 1의 고유 점도를 지칭하고, IV2는 상응하는 더 낮은 분자량의 블렌드 성분 2의 고유 점도를 지칭하고, IV블렌드는 블렌드의 고유 점도를 지칭한다. 유사하게, Mw1은 블렌드 성분 1의 중량 평균 분자량을 지칭하고, Mw2는 블렌드 성분 2의 중량 평균 분자량을 지칭하고, Mw블렌드는 블렌드의 중량 평균 분자량을 지칭하고 Mw장치는 장치의 중량 평균 분자량을 지칭한다. 고유 점도 측정은 헥사플루오로아이소프로판올 (HFIP) 중에서 25℃에서 대략 0.1 g/dL의 농도로 행하였다.
[표 1]
일부 경우에, 물품은 열적 공정에 의해 블렌드 성분으로부터 직접 제조될 수 있으며; 이의 예에는 블렌드 성분들의 물리적 혼합물의 직접 용융 압출 또는 블렌드 성분들의 물리적 혼합물의 직접 사출 성형이 포함된다. 분명히 하자면, 블렌드 성분들의 물리적 혼합물은 형성 장비, 압출기, 사출 성형기 등의 공급 호퍼로 도입된다. 성분들 중 적어도 하나 [폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 블렌드 성분, 또는 폴리(p-다이옥사논) 블렌드 성분]는 고분자량 성분과 저분자량 성분의 블렌드이기 때문에, 본 발명의 진보적인 블렌드는 3가지 이상의 성분을 가질 것이며 그 중 하나는 실질적으로 카르복실산 말단 캡핑되어야 한다. 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 및 폴리(p-다이옥사논) 둘 모두가 고분자량 성분과 저분자량 성분의 블렌드인 경우, 본 발명의 진보적인 블렌드는 4가지 이상의 성분을 가질 것이고, 그 중 하나는 실질적으로 카르복실산 말단 캡핑되어야 한다.
핵 자기 공명 분석을 사용하여, 건조된 공중합체 수지가 글리콜라이드 및 락타이드의 랜덤 공중합체임을 확인할 수 있다. L(-)-락타이드 또는 D(+)-락타이드 또는 메소-락타이드와 같은, 락타이드의 상이한 이성체들이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 중합체 블렌드의 특징은, 외과용 장치가 의도된 대로 기능하게 하는 데 필요한 물리적 특성을 제공하지만 유사한 조성의 통상의 합성 흡수성 중합체보다 훨씬 더 빠른 속도로 이러한 기계적 특성을 잃기에 충분히 효과적일 것이다.
본 출원의 목적을 위해, 캡핑 또는 말단 캡핑이라는 용어를 정의하고자 한다. 캡핑 또는 말단-캡핑은 중합체 사슬 말단의 화학적 개질이다. 이들 용어는 저분자량 중합체 또는 올리고머의 사슬 말단의 화학적 개질을 또한 지칭한다. 분명히 하기 위해, 개시제 및 락톤 단량체로 시작하는 개환 중합을 고려한다. 우선, 1-도데칸올과 같은 1작용성 알코올 개시제를 고려한다. 이러한 경우에, 생성되는 중합체 사슬은 한쪽 말단에 알킬 작용기를 갖고 다른 쪽에 알코올 작용기를 갖는다. 이제 알코올 작용기를 카르복실산 작용기로 화학적으로 개질할 수 있다. 이는, 알코올 사슬 말단과 환형 무수물, 예를 들어 다이글리콜산 무수물 또는 석신산 무수물의 반응에 의해 편리하게 달성될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 이러한 중합체는 카르복실산 작용기로 말단-캡핑된 것으로 설명할 수 있다.
유사하게, 카르복실산 작용기 및 알코올 기 둘 모두를 함유하는 개시제, 예를 들어 글리콜산을 사용하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 경우에, 생성되는 중합체 사슬은 한쪽 말단에 카르복실산 작용기를 갖고 다른 쪽에 알코올 작용기를 갖는다. 이제 알코올 작용기를 카르복실산 작용기로 역시 화학적으로 개질할 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 이러한 중합체는 카르복실산 작용기로 말단-캡핑된 것으로 설명할 수 있다. 분명히 하자면, 글리콜산 개시되는 중합체는, 그의 말단이 예를 들어 환형 무수물과의 추가 반응에 의해 카르복실산으로 전환될 때까지는, 말단-캡핑된 것으로 여겨지지 않는다.
마지막으로, 2개의 알코올 작용기를 함유하는 개시제, 예를 들어, 다이에틸렌 글리콜을 사용하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 경우에, 생성되는 중합체 사슬은 양측 말단에 알코올 작용기를 갖는다. 예를 들어 형성된 중합체/올리고머와 환형 무수물의 반응에 의해, 이제 양측 알코올 작용기를 카르복실산 작용기로 화학적으로 개질할 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 후자의 두 중합체는 카르복실산 작용기로 말단-캡핑된 것으로 설명할 수 있다.
캡핑은 다수의 방식으로 달성될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 방식은, 예를 들어, 사슬 말단의 직접 산화를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 중합체 블렌드는 통상적인 염료를 함유한다. 염료는 임상적 사용을 위해 허용가능한 것이어야 하며; 제한 없이, D&C 바이올렛 No. 2 및 D&C 블루 No. 6 및 이들의 유사한 조합을 포함한다. 블렌드 성분들 중 하나 이상이 염색될 수 있거나, 또는 블렌드 배합 단계 동안 염료가 도입될 수 있음에 유의하여야 한다. 추가적으로, 다른 실시 형태에서, 블렌드의 하나의 중합체 성분은 주어진 농도의 제1 염료로 착색될 수 있고, 제2 중합체 성분은 동일하거나 다른 농도의 동일하거나 다른 염료로 착색될 수 있다.
그러한 다른 성분들 (염료 등)은 원하는 효과 또는 특징을 효과적으로 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다. 전형적으로, 다른 부가물 (다른 성분)의 양은 블렌드의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 전형적으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 및 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%일 것이다. 특정 경우의 착색제에서, 바람직한 양은 전형적으로 최종 장치의 약 0.02 내지 약 0.2 중량%의 양이다.
본 출원의 목적을 위해, 수술용 봉합사, 및 더욱 광범위하게는 의료 분야에 사용되는 모노필라멘트 및 멀티필라멘트 얀을 포함하는 섬유질 장치를 의미하는 봉합사라는 용어를 사용하고자 한다. 여기에는, 수술용 메시를 제조하는 데 사용되는 섬유; 및 임의의 공지된 가공 방법 (편직, 직조, 부직 등)에 의해 제조되는 수술용 천 및 테이프를 제조하는 데 사용되는 섬유가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 봉합사는 창상 고정(wound fixation), 창상 봉합, 일반적인 조직 접근(general tissue approximation), 및 이식물 부착을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 응용을 위해 사용될 수 있다.
현대의 수술용 봉합사는 일반적으로 크기 5 (정형외과용의 굵은 꼬인 봉합사) 내지 크기 11/0 (예를 들어, 안과용의 미세한 모노필라멘트 봉합사)의 범위이다. 주어진 U.S.P. 크기에 대한 실의 실제 직경은 봉합사 재료 부류에 따라 상이하다. 합성 흡수성 봉합사 부류의 봉합사의 직경이 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP)뿐만 아니라 유럽 약전에 열거되어 있다. USP 표준이 더욱 일반적으로 사용된다.
본 발명의 의료 장치의 중합체 성분은, 25℃에서 0.1 g/dL의 농도로 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 측정할 때, 의료 장치가 이러한 용매에 완전히 용해 가능하다면, 고유 점도가 약 0.5 dL/g 이상일 것이다.
사출 성형
사출 성형은 플라스틱 산업에서 잘 알려진 공정이다. 이는 플라스틱을 용융시키고, 혼합하고 이어서 용융된 수지를 적합하게 형상화된 금형 내로 주입함으로써, 다양한 형상 및 크기의 부품을 제조하도록 설계된다. 수지가 고형화된 후에, 부품이 일반적으로 금형으로부터 방출되고 공정이 계속된다.
본 발명의 목적을 위해, 통상적인 30 톤 전기 제어 사출 성형기가 사용될 수 있다. 본 발명의 중합체 블렌드는 하기의 일반적인 방식으로 가공될 수 있다. 중합체 및 중합체 블렌드는 질소 퍼지 하에서 중력에 의해 호퍼로부터 가열된 배럴 내로 공급될 수 있다. 일반적으로 중합체는 가열된 챔버 내로 스크루형 플런저(screw-type plunger)에 의해 배럴 내에서 전방으로 이동할 것이다. 스크루가 전진함에 따라, 용융된 중합체 및 중합체 블렌드는 금형에 대항하여 놓인 노즐을 통해 밀려나서, 중합체 및 중합체 블렌드가 탕구(gate) 및 탕도(runner) 시스템을 통해 특수 설계된 금형 공동으로 들어가게 한다. 블렌드는 금형 공동 내에서 부품으로 형성될 것이고, 이어서, 소정 기간 동안 주어진 온도로 냉각될 것이다. 이어서 이것을 금형으로부터 제거하거나 방출시키고, 탕구 및 탕도로부터 분리할 것이다.
본 발명의 신규 중합체 블렌드의 다른 태양은 열 가공 시의 중량 평균 분자량의 지속이다. 용융 압출과 같은 열 가공동안 크게 변화하지 않는 중량 평균 분자량을 갖는 것의 이점은 그렇게 생산되는 제작된 장치에서 더 큰 기계적 특성이 가능하다는 점이다. 멀티필라멘트 얀을 생성하는 경우에, 얀에서 약 35,000 달톤의 최소 중량 평균 분자량이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 열 가공 동안 중합체 블렌드의 중량 평균 분자량이 너무 많이 감소하는 경우, 생성되는 의료 장치에서 최소 중량 평균 분자량을 달성하기 어려울 것이며, 따라서, 부품이 최소의 요구되는 기계적 특성을 갖게 하지 못 할 것이다.
본 발명의 신규 흡수성 중합체 블렌드의 더욱 추가적인 태양은 추가적인 중합체 성분의 포함이며, 상기 추가적인 중합체 성분은 비흡수성 중합체, 신속 흡수 중합체, 및 저속 흡수 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결해야 할 문제 I:
주어진 중량%의 PDS에서의, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (L/G) 공중합체 및 폴리(p-다이옥사논) (PDS), 예를 들어 20 중량%의 PDS와 블렌딩된 85/15 L/G 공중합체를 고려한다. 블렌드의 소정 기계적 특성을 개선하기 원하는 경우, 예를 들어, 더 강성의 재료를 제공하기 원하는 경우, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 내의 중합된 락타이드의 몰%를 증가시킬 수 있다. 예를 들어 95/5 L/G 공중합체를 고려한다; 이는 블렌드 내의 전체 결정성 수준을 증가시키고 블렌드를 기계적으로 더 강성을 가지게 할 것이다. 이러한 시나리오는 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 유리 전이 온도를 또한 상승시켜서, 더 큰 강성을 추가로 달성하는 데 도움을 준다는 것에 또한 유의하여야 한다. 그러나 락타이드/글리콜라이드 공중합체 내의 락타이드의 몰%를 증가시키는 경우 의도치 않은 문제가 존재한다: 블렌드는 이식 후에 흡수되는 데 더 오래 걸린다.
문제 I의 해결책:
제1 흡수성 중합체 유형, 또는 제2 흡수성 중합체 유형 중 어느 하나 또는 제1 및 제2 흡수성 중합체 유형을 더 낮은 분자량의 성분과 블렌딩함으로써 (두 성분 중 적어도 하나는 카르복실산으로 적어도 부분적으로 말단-캡핑됨), 이전에 이용가능한 흡수성 블렌드보다 더 짧은 시간 만에 흡수되는 치수 안정한 이식 가능한 의료 장치를 제조하기 위해 적합한 높은 모듈러스의 중합체 블렌드를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 분명히 하자면, 주어진 락타이드/글리콜라이드 공중합체 조성물, 및 주어진 중량%의 폴리(p-다이옥사논)의 경우, 본 발명의 블렌드는 더 신속하게 흡수되며 따라서 이식 후 흡수되는 시간이 감소된다.
해결해야 할 문제 II:
주어진 락타이드/글리콜라이드 비에서의, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 및 폴리(p-다이옥사논) [PDS]의 블렌드를 고려한다. 예를 들어, 11 중량%의 PDS와 블렌딩된 90/10 L/G 공중합체. 재료가 더 강성을 가지기를 원하는 경우, 폴리(p-다이옥사논)을 감소시켜 블렌드 거동을 기계적으로 더 강성을 가지게 하고자 시도할 수 있다. 그때에, 그로부터 생성되는 성형된 부품의 치수 안정성을 낮추는 위험성이 있을 수 있다.
폴리(p-다이옥사논) 중량% 수준을 너무 많이 감소시키는 경우, 블렌드가 치수 안정한 부품을 더 이상 생성하지 않는 의도치 않은 문제가 존재할 수 있다.
문제 II의 해결책:
제1 흡수성 중합체 유형, 또는 제2 흡수성 중합체 유형 중 어느 하나 또는 제1 및 제2 흡수성 중합체 유형을 더 낮은 분자량의 성분과 블렌딩함으로써 (두 성분 중 적어도 하나는 카르복실산으로 적어도 부분적으로 말단-캡핑됨), 더 낮은 폴리(p-다이옥사논) 중량%를 갖는 덕분에 이전에 이용가능한 흡수성 블렌드보다 큰 모듈러스를 갖는 성형된 부품에서 여전히 양호한 치수 안정성을 갖는 이식 가능한 의료 장치를 제조하기 위해 적합한 중합체 블렌드를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 본 발명의 진보적인 블렌드의 치수 안정성이 또한 향상되었다. 예를 들어, 95/5 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체를 사용하여, 치수 안정한 부품을 제조하는 데 필요한 폴리(p-다이옥사논)의 최소량은 블렌드의 9.2 중량%이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 개념을 사용하여, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 중량%를 예를 들어 5.5 중량%로 감소시킬 수 있고 그로부터 제조되는 치수 안정한 의료 장치를 여전히 달성할 수 있다; 그러나, 이러한 부품은 9.2 중량%의 폴리(p-다이옥사논) 및 90.8 중량%의 95/5 L/G 공중합체에 기초한 블렌드로부터 제조되는 부품보다 큰 강성을 가질 것이다. 본 발명의 추가적인 이점은 체내에서 의료용 부품을 흡수하는 데 필요한 시간이 감소된다는 점이다.
추가 상세 사항
본 발명의 신규 중합체 블렌드는 카르복실산 기에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된 흡수성 폴리에스테르 중합체 및 공중합체의 조합으로부터 제조된다. 바람직하게는, 제1 흡수성 중합체 유형은 카르복실산 기에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 중합체 또는 올리고머를 함유하는, 폴리(L(-)-락타이드), 폴리(D(+)-락타이드) 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 중 어느 하나이다. 제2 흡수성 중합체 유형은 흡수성 중합체 폴리(p-다이옥사논)이다. 폴리(p-다이옥사논)은 카르복실산 기에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)을 함유할 수 있다.
락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 경우에, 락타이드는 실질적으로 L(-)-락타이드 또는 D(+)-락타이드 중 어느 하나인 것으로 이해되어야 하며; 구체적으로 메소-락타이드 또는 라세믹-락타이드는 제외하는데, 후자는 L(-)-락타이드 및 D(+)-락타이드의 50/50 블렌드이다. 임의의 비율의 폴리(L(-)-락타이드) 및 폴리(D(+)-락타이드)로 제조된 입체복합체(stereocomplex)가 유용할 수 있는 것으로 또한 이해되어야 하며, 높은 강도 또는 높은 모듈러스가 필요한 경우 50/50 혼합물이 특히 유리하다. 또한, 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체는 임의의 비율의 폴리(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리(D(+)-락타이드-코-글리콜라이드)의 입체복합체일 수 있으며, 50/50 혼합물이 또한 특히 유리하다.
폴리(L(-)-락타이드), 폴리(D(+)-락타이드), 폴리(L(-)-락타이드)/폴리(D(+)-락타이드) 입체복합체, 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체로 제조된 제1 흡수성 중합체 유형은, 약 40,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제1 양; 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제2 양을 포함하고, 이들 성분 중 적어도 하나는 카르복실산으로 적어도 부분적으로 말단-캡핑되고; 흡수성 중합체의 제1 양과 제2 양의 실질적으로 균질한 블렌드는 약 50/50 내지 99/1 중량/중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 78/22 내지 약 88/12의 비로 형성된다.
락타이드-풍부 중합체는 전형적으로, 개시제의 선택을 제외하고는, 공계류 중인 미국 특허 출원 공개 제20120071566 A1호 (참고로 포함됨)에 약술된 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 고분자량 내지 중간 분자량의, 캡핑되지 않은 수지를 생성하는 경우에, 모노-알코올, 예를 들어 도데칸올이 사용될 수 있으며; 고분자량 내지 중간 분자량의, 캡핑된 수지의 경우에는, 또한 하이드록시산, 예를 들어 락트산 또는 글리콜산을 사용한 후에, 생성된 수지를 캡핑할 수 있다. 대안적으로, 이러한 후자의 경우에, 다이올 개시제를 이용한 후에 생성된 중합체의 일측 또는 양측 말단을 캡핑할 수 있다. 저분자량 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 코올리고머, 또는 저분자량 락타이드 올리고머, 올리고락타이드는 락트산 또는 글리콜산과 같은 하이드록시산을 사용한 후에, 생성된 올리고머를 캡핑하거나, 또는 다이올 개시제를 이용한 후에 생성된 올리고머의 일측 또는 양측 말단을 캡핑하여 제조할 수 있다.
제1 흡수성 중합체 유형 [폴리(L(-)-락타이드), 폴리(D(+)-락타이드), 폴리(L(-)-락타이드)/폴리(D(+)-락타이드) 입체복합체, 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 또는 폴리(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리(D(+)-락타이드-코-글리콜라이드)의 입체복합체]은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 다음과 같다:
a) 약 300:1 내지 약 2,000:1의 단량체 대 개시제 비로, 100/0 내지 70/30의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 적절한 락타이드 단량체 [L(-) 또는 D(+) 등] 및 글리콜라이드 단량체의 개환 중합 (ROP)을 처음에 수행한다.
b) 약 10:1 내지 약 100:1의 단량체 대 개시제 비로, 100/0 내지 70/30의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 적절한 락타이드 단량체 [L(-) 또는 D(+) 등] 및 글리콜라이드 단량체의 ROP를 2차로 수행한다. 중합 반응의 종료 시에, 사용된 개시제의 양과 동몰인 양으로 환형 무수물을 반응기에 첨가한다. 약 60분 동안 반응시킨 후에, 생성된 중합 생성물을 반응기로부터 배출시킨다.
c) 용매 블렌딩 또는 용융 블렌딩 기술 중 어느 하나를 사용하여 단계 a) 및 단계 b)로부터의 제1 성분 및 제2 성분을 블렌딩하는데, 용융 블렌딩 기술이 바람직하다.
상기에 기재된 단계 a) 및 단계 b)로부터의 제1 성분 및 제2 성분을 블렌딩하는 것은 장치를 제조하는 데 사용되는 형성 장비에서 수행될 수 있다. 따라서, 추구하는 성형된 의료용 부품을 형성할 뿐만 아니라 단계 c)의 블렌딩을 수행하는 데에 사출 성형기를 이용할 수 있다. 마찬가지로, 추구하는 압출된 의료용 부품, 예를 들어 섬유 또는 필름을 형성할 뿐만 아니라, 단계 c)의 블렌딩을 수행하는 데에 용융 압출기를 사용할 수 있다.
제2 흡수성 중합체 유형은 단일모드 분자량 분포를 갖는 폴리(p-다이옥사논)을 포함할 수 있거나, 또는 상이한 분자량을 갖는 둘 이상의 폴리(p-다이옥사논)을 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 제2 블렌드 성분은 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제1 양; 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제2 양을 포함할 수 있으며, 상기 성분들 중 적어도 하나는 카르복실산으로 적어도 부분적으로 말단-캡핑된다. 흡수성 중합체의 제1 양 및 제2 양의 실질적으로 균질한 블렌드는 약 50/50 내지 약 99/1 중량/중량%의 비로 형성된다.
제2 흡수성 중합체 유형은 하기와 같은 통상적인 방식으로 제조된다:
a) 약 300:1 내지 약 2,000:1의 단량체 대 개시제 비로 p-다이옥사논의 ROP을 1차로 수행하여 더 높은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)을 생성한다.
b) 약 10:1 내지 약 100:1의 단량체 대 개시제 비로 p-다이옥사논의 ROP을 2차로 수행하여 더 낮은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)을 생성한다. 중합 반응의 종료 시에, 사용된 개시제의 양과 동몰인 양으로 환형 무수물을 반응기에 첨가한다. 약 60분 동안 반응시킨 후에, 생성된 중합 생성물을 반응기로부터 배출시킨다.
c) 용매 블렌딩 또는 용융 블렌딩 기술 중 어느 하나를 사용하여 단계 a) 및 단계 b)로부터의 제1 및 제2 p-다이옥사논 중합체 성분을 블렌딩하는데, 용융 블렌딩 기술이 바람직하다.
단일 블렌딩 절차로 다수의 블렌드 성분들을 조합함으로써 필요한 (용액 또는 용융) 블렌딩 작업의 수를 유리하게 감소시킬 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 단일 용융 블렌딩 작업으로 더 높은 분자량의 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 더 낮은 분자량의 산 말단-캡핑된 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체 및 더 높은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)을 조합할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 원리 및 실시를 예시하지만, 이로 제한되지 않는다.
실시예 1
85/15 폴리(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드)의 합성: 정상 분자량 분포의 중합체
교반이 구비된 적합한 통상적인 15-갤런 스테인리스 강 오일-재킷형(oil-jacketed) 반응기 내에, 43.778 ㎏의 L(-)-락타이드 및 6.222 ㎏의 글리콜라이드를 121.07 g의 도데칸올 및 9.02 mL의, 톨루엔 중 옥토산제1주석의 0.33 M 용액과 함께 첨가하였다. 반응기를 닫고, 상향 방향으로의 12 RPM의 회전 속도의 교반과 함께, 퍼징 사이클을 개시하였다. 반응기를 200 mTorr 미만의 압력으로 진공화한 후에, 1 기압을 다소 초과하는 압력으로 질소 가스를 도입하였다. 건조 분위기를 보장하도록 사이클을 수회 반복하였다.
최종 질소 도입의 종료 시에, 압력을 1 기압보다 다소 높게 조정하였다 오일 온도가 대략 130℃에 도달할 때까지 용기를 시간당 180℃의 속도로 가열하였다. 단량체가 완전히 용융되고 배치 온도(batch temperature)가 110℃에 도달할 때까지 용기를 130℃에서 유지하였다. 이 시점에, 교반 회전을 하향 방향으로 전환하였다. 배치 온도가 120℃에 도달하였을 때, 교반기 속도를 7.5 RPM으로 감소시키고, 용융된 덩어리가 180℃에 도달할 때까지 시간당 대략 60℃의 가열 속도로, 대략 185℃의 오일 온도를 사용하여 용기를 가열하였다. 오일 온도는 2.5시간의 기간 동안 대략 185℃로 유지하였다.
반응 기간의 종료 시에, 교반기 속도를 5 RPM으로 감소시키고, 오일 온도를 190℃로 증가시키고, 중합체를 용기로부터 후속 어닐링을 위해 적합한 용기 내로 배출시켰다. 용기를 대략 6시간의 기간 동안 105℃로 설정된 질소 어닐링 오븐 내로 넣어 두었고; 이 단계 동안, 오븐 내로의 질소 유동을 유지하여 수분으로 인한 열화를 감소시켰다.
일단 이러한 어닐링 사이클이 완료되었으면, 중합체 용기를 오븐으로부터 꺼내고 실온으로 냉각되게 두었다. 이제 결정화된 중합체를 용기로부터 꺼내고, 백에 넣고, 대략 -20℃로 설정된 냉동고에 최소 24시간 동안 넣어 두었다. 중합체를 냉동고로부터 꺼내고, 사이징 스크린이 구비된 통상적인 컴버랜드(Cumberland) 제립기에 넣어서 대략 3/16 인치 크기의 중합체 과립을 생성하였다 이어서, 과립을 체질하여 임의의 "미분(fines)"을 제거한 다음, 칭량하였다. 분쇄된 중합체의 순 중량은 39.46 ㎏이었고, 이어서 이것을 3 세제곱피트의 통상적인 패터슨-켈리(Patterson―Kelley) 텀블 건조기에 넣었다.
건조기를 닫고 압력을 200 mTorr 미만으로 감소시켰다. 일단 압력이 200 mTorr 미만으로 되었으면, 8 내지 15 RPM의 회전 속도로 텀블러 회전을 가동시키고, 배치를 10시간의 기간 동안 진공 컨디셔닝하였다. 10시간의 진공 컨디셔닝 후에, 오일 온도를 32시간의 기간 동안 120℃의 온도로 설정하였다. 이러한 가열 기간의 종료 시에, 회전 및 고진공을 유지하면서, 배치를 4시간 이상의 기간 동안 냉각되게 두었다. 용기를 질소로 가압하고, 활주식 탕구(slide-gate)를 개방하고, 장기간 저장을 위해 대기 중인 용기 내로 중합체 과립이 하강하게 하여, 건조기로부터 중합체를 배출시켰다.
장기간 저장 용기를 밀폐하고, 진공화를 가능하게 하는 밸브를 장착하여, 수지를 진공 하에 저장하였다. 수지를 특성화하였다. 수지는, 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 25℃에서 0.10 g/dL의 농도로 측정할 때, 1.79 dL/g의 고유 점도를 나타내었다. 10℃/min의 가열 속도를 사용하는 시차 주사 열량법 (DSC)은 59℃의 유리 전이 온도 및 150℃의 용융 전이를 나타내었는데, 융해열이 약 35 J/g이었다. 핵 자기 공명 (NMR) 분석은 수지가 몰 기준으로 약 85%의 중합된 L(-)-락타이드 및 약 15%의 중합된 글리콜라이드의 조성을 갖는, 중합된 L(-)-락타이드 및 글리콜라이드의 랜덤 공중합체임을 확인시켜 주었다.
실시예 2
캡핑된 저분자량 L/G 중합체, 85/15 올리고(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드)의 합성
교반이 구비된 적합한 통상적인 2-갤런 스테인리스 강 오일-재킷형 반응기 내에, 4,728.6 그램의 L(-)-락타이드 및 671.5 그램의 글리콜라이드를, 개시제로서의 204.63 g의 다이에틸렌 글리콜 (DEG), 및 0.97 ml의, 톨루엔 중 옥토산제1주석의 0.33 M 용액과 함께 첨가하였다. 반응기를 닫아서, 상향 방향으로의 25 RPM의 회전 속도의 교반과 함께, 퍼징 사이클을 개시하였다. 반응기의 압력을 200 mTorr로 감소시키고, 이러한 상태를 15분 동안 유지한 후에, 건조 질소 가스를 도입하였다. 건조 분위기를 보장하도록 사이클을 한 번 더 반복하였다. 최종 질소 도입의 종료 시에, 압력을 1 기압보다 다소 높게 조정하였다 다음으로, 가열 오일 온도를 3℃/min의 평균 가열 속도로 130℃까지 올렸다. 배치 온도가 120℃에 도달하였을 때, 교반기를 정지시키고 20 RPM에서 하향 (역) 방향으로 재시작하였다. 이어서, 가열 오일 제어기를 1℃/min의 평균 가열 속도로 185℃로 설정하였다. 배치가 180℃에 도달하였을 때, 185℃의 공칭 배치 온도로 지속하면서 25 RPM에서 추가로 3시간 30분 동안 반응을 계속하였다.
180℃ 내지 185℃에서 3시간 동안 가동한 후에, 교반기를 정지시키고 447.6 그램의 다이글리콜산 무수물을 반응기에 첨가하였다. 하향 방향으로 20 RPM에서 60분 동안 교반을 계속하였다. 반응 기간의 종료 시에, 중합체를 용기로부터 알루미늄 트레이 내로 배출시키고 냉동고에 저장하였다. 나중에, 3/16" 스크린이 장착된 통상적인 컴버랜드 분쇄기를 사용하여 중합체를 분쇄하였다. 이 재료에 대해서는 승온에서의 건조 절차를 수행하지 않았다.
수지를 진공 하에 저장하였고 후속하여 특성화하였다. 수지는, 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 25℃에서 0.10 g/dL의 농도로 측정할 때, 0.17 dL/g의 고유 점도를 나타내었다. 10℃/min의 가열 속도를 사용하는 시차 주사 열량법 (DSC)은 38℃의 유리 전이 온도를 나타내었다. 결정성은 관찰되지 않았지만; 이 수지는 적절한 온도에 적절한 시간 동안 노출될 때 결정화 가능하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 분석은 수지가 몰 기준으로 약 85%의 중합된 L(-)-락타이드 및 약 15%의 중합된 글리콜라이드의 조성을 갖는, 중합된 L(-)-락타이드 및 글리콜라이드의 랜덤 공중합체임을 확인시켜 주었다.
실시예 3
폴리
(p
-다이옥사논)의 합성: 표준 분자량 중합체
교반이 구비된 적합한 통상적인 65-갤런 스테인리스 강 오일-재킷형 반응기 내에, 164.2 ㎏의 p-다이옥사논 단량체 (PDO)를, 509 그램의 도데칸올, 164 그램의 D&C 바이올렛 No. 2 염료, 및 100 그램의, 톨루엔 중 옥토산제1주석의 0.33 M 용액과 함께 첨가하였다. 반응기를 닫고, 상향 방향으로의 12 RPM의 회전 속도의 교반과 함께, 퍼징 사이클을 개시하였다. 반응기를 500 mTorr 미만의 압력으로 진공화한 후에, 질소 가스를 도입하였다. 건조 분위기를 보장하도록 사이클을 수회 반복하였다.
최종 질소 도입의 종료 시에, 압력을 1 기압보다 다소 높게 조정하였다 오일 온도가 대략 100℃에 도달할 때까지 용기를 시간당 180℃의 속도로 가열하였다. 배치 온도가 50℃에 도달할 때까지 오일 온도를 100℃에서 유지하였고, 이 시점에 교반기 회전을 하향 방향으로 바꾸었다. 배치 온도가 90℃에 도달하였을 때, 오일 온도를 95℃로 재설정하였다. 이러한 상태를 유지하였고, 용기로부터 샘플을 취하여 브룩필드(Brookfield) 점도에 대해 측정하였다. 중합체 배치 점도가 110 센티푸아즈 이상에 도달하였을 때, 배치는 배출될 준비가 되었다. 교반기 속도를 5 RPM으로 감소시키고, 예열된 필터를 용기 배출 포트에 부착하였다. 중합체를, 질소 퍼지 하에, 용기로부터 적합한 용기 내로 배출시키고, 뚜껑을 덮고, 80℃로 설정된 질소 경화 오븐 내로 옮겼다. 대략 96시간의 기간 동안 고상 중합을 개시하였고; 이 단계 동안 오븐 내로의 질소 유동을 유지하여 수분으로 인한 열화를 최소화하였다.
일단 고상 경화 사이클이 완료되었으면, 중합체 용기를 오븐으로부터 꺼내고 실온으로 냉각되게 두었다. 결정화된 중합체를 용기로부터 꺼내고, 대략 -20℃로 설정된 냉동고에 최소 24시간 동안 넣어 두었다. 중합체를 냉동고로부터 꺼내고, 사이징 스크린이 구비된 통상적인 컴버랜드 제립기에서 분쇄하여 중합체 과립을 대략 3/16 인치 크기로 감소시켰다. 이어서, 과립을 체질하여 임의의 "미분"을 제거한 다음, 20 세제곱피트의 통상적인 패터슨-켈리 텀블 건조기에 넣었다.
건조기를 닫고 압력을 2 mmHg 미만으로 감소시켰다. 일단 압력이 2 mmHg 미만으로 되었으면, 10시간 동안 가열 없이 6 RPM의 회전 속도로 건조기 회전을 가동시켰다. 10시간의 진공 기간 후에, 오일 온도를 시간당 120℃의 가열 속도에서 95℃로 설정하였다. 오일 온도를 95℃에서 32시간의 기간 동안 유지하였다. 이러한 가열 기간의 종료 시에, 회전 및 진공을 유지하면서, 배치를 4시간 이상의 기간 동안 냉각되게 두었다. 용기를 질소로 가압하고, 배출 밸브를 개방하고, 장기간 저장을 위해 대기 중인 용기 내로 중합체 과립이 하강하게 하여, 건조기로부터 중합체를 배출시켰다. 저장 용기를 밀폐하고, 진공화를 가능하게 하는 밸브를 장착하여, 수지를 진공 하에 저장하였다.
수지를 특성화하였다. 수지는, 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 25℃에서 0.10 g/dL의 농도로 측정할 때, 1.90 dL/g의 고유 점도를 나타내었다. 10℃/min의 가열 속도를 사용하는 시차 주사 열량법은 약 -8℃ (섭씨 영하 8도)의 유리 전이 온도, 약 114℃의 용융 전이를 나타내었는데, 융해열이 약 88 J/g였다. 핵 자기 공명 분석은 수지가 2% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는 단일중합체 폴리(p-다이옥사논)임을 확인시켜 주었다.
실시예 4
실시예 2의 캡핑된 L/G 올리고머를 사용한 3성분 블렌드의 제조.
a) 건조 블렌드 제조
모두 (분쇄된) 분할된 형태인, 실시예 1로부터의 표준 분자량 분포의 85/15 L/G 공중합체, 실시예 2로부터의 캡핑된 85/15 L/G 올리고머, 및 실시예 3으로부터의 표준 분자량 분포를 갖는 폴리(p-다이옥사논)의 적절한 양을, 건조 블렌드로 조합하였다. 이러한 건조 블렌드의, 중량 기준의, 조성은 특정 응용 및 외과적 필요성에 따라 선택하였다. 절차의 예를 바로 아래에 설명한다.
깨끗한 3 세제곱피트의 통상적인 패터슨-켈리 건조기 내에, 3,652 그램의, 실시예 1의 85/15 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 과립, 748 그램의, 실시예 2의 85/15 락타이드/글리콜라이드 캡핑된 올리고머의 과립, 및 1,100 그램의, 실시예 3으로부터의 표준 분자량 분포를 갖는 폴리(p-다이옥사논)을 첨가하였다. 건조기를 닫고 용기 압력을 200 mTorr 미만으로 감소시켰다. 7.5 RPM에서 회전을 시작하고 1시간의 최소 기간 동안 계속하였다. 이어서, 건조 블렌드를 휴대용 진공 저장 용기 내로 배출시키고, 용융 블렌딩 단계가 준비될 때까지 이러한 용기를 진공 하에 두었다. 본 연구에서 제조된 건조된 블렌드가 표 2에 열거되어 있다.
[표 2]
b) 실시예 2의 캡핑된 L/G 올리고머를 사용한 3성분 블렌드의 용융 블렌딩
일단 건조 블렌드를 생성하였고 3일 이상 동안 진공 컨디셔닝하였으면, 용융-블렌딩할 수 있다. 실시예 4A 내지 실시예 4F의 건조 블렌드를 하기 방식으로 용융-블렌딩하였다. 잔류 단량체를 휘발시키기 위해 이중 진공 포트를 이용하는, 통상적인 ZSK-30 이축 압출기에 용융 블렌딩을 위해 설계된 스크루를 장착하였다. 스크루 설계는 당업자에 명백한 바와 같이, 이송, 압축, 혼합 및 밀봉 요소를 포함하는 몇몇 상이한 유형의 요소들을 포함하였다. 압출기에 3-구멍 다이 플레이트를 장착하고, 40℉ 내지 70℉로 설정된 물 온도를 갖는 차가운 수조를 압출기 출구 가까이에 놓았다. 스트랜드 펠렛화기(strand pelletizer) 및 펠렛 분류기를 수조의 말단에 놓았다. 압출기 온도 구역을 160℃ 내지 180℃의 온도로 가열하고, 진공 콜드 트랩(vacuum cold trap)을 -20℃로 설정하였다. 미리 컨디셔닝된 건조 블렌드 과립을 진공으로부터 꺼내고 질소 퍼지 하에 이축 공급 호퍼에 넣었다. 압출기 스크루를 175 RPM 내지 225 RPM의 속도로 설정하고, 공급기를 켜서, 건조 블렌드가 압출기 내로 공급되게 하였다.
공급이 일정해질 때까지 중합체 용융 블렌드가 압출기를 통해 퍼징되게 두고, 일정해 진 시점에, 2개의 진공 포트에 진공을 가하였다. 중합체 블렌드 압출물 스트랜드를 수조를 통과해 스트랜드 펠렛화기 내로 공급하였다. 펠렛화기는 스트랜드를 적절한 크기의 펠렛으로 절단하며; 직경이 1 mm이고 대략적인 길이가 3 mm인 펠렛이면 충분한 것으로 밝혀졌다. 이어서, 펠렛을 분류기 내로 공급하였다. 분류기는, 보통 펠렛당 약 10 내지 15 mg의 중량인 원하는 크기의 펠렛으로부터 실질적으로 더 큰 펠렛 및 더 작은 펠렛을 분리한다. 압출기 내에서 전체 중합체 건조 블렌드가 용융 블렌딩될 때까지 이러한 공정을 계속하였고, 실질적으로 균일한 펠렛으로 형성하였다. 압출 공정 전반에서 샘플을 취하였고, 고유 점도, 분자량 및 조성과 같은 중합체 특징에 대해 측정하였다. 일단 용융-블렌딩 공정이 완료되었으면, 펠렛화된 중합체를 폴리에틸렌 백에 넣고, 칭량하고, -20℃ 미만의 냉동고에서 보관하여 잔류 단량체의 탈휘발화를 기다렸다.
이어서, 중합체 용융-블렌드를 3 세제곱피트의 통상적인 패터슨-켈리 건조기에 넣었고, 이것을 진공 하에 두었다. 건조기를 닫고 압력을 200 mTorr 미만으로 감소시켰다. 일단 압력이 200 mTorr 미만으로 되었으면, 6시간 동안 가열 없이 10 RPM의 회전 속도로 건조기 회전을 가동시켰다. 6시간의 기간 후에, 오일 온도를 시간당 120℃의 가열 속도에서 85℃로 설정하였다. 오일 온도를 85℃에서 12시간의 기간 동안 유지하였다. 이러한 가열 기간의 종료 시에, 회전 및 진공을 유지하면서, 배치를 4시간 이상의 기간 동안 냉각되게 두었다. 용기를 질소로 가압하고, 배출 밸브를 개방하고, 장기간 저장을 위해 대기 중인 용기 내로 중합체 펠렛이 하강하게 하여, 건조기로부터 중합체 용융-블렌드 펠렛을 배출시켰다. 진공화를 가능하게 하는 밸브가 장착되고 밀폐된 저장 용기는 본 발명의 수지 블렌드가 진공 하에 보관되도록 하였다.
본 발명의 수지 블렌드를 특성화하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 분석은, 블렌드가 필요한 중량의 양으로 알맞게 혼합되었음을 확인시켜 주었으며, 모든 블렌드에 대해 잔류 단량체 함량은 1% 미만이었다. 블렌드를 고유 점도에 대해 시험하였는데, 샘플을 헥사플루오로아이소프로판올 중에서 25℃에서 0.10 g/dL 농도로 측정하였다. 용융 유동 지수 장치 (MT987 압출 플라스토미터(Extrusion Plastometer), 미국 펜실베이니아주 윌로우 그로브 소재의 티니우스 올슨(Tinius Olsen))를 사용하여, 생성된 용융 블렌드 조성물에 대해 용융 점도 측정을 행하였다. 측정은 6,600 g 중량 디스크를 사용하여 190℃에서 수행하였다. 다이 직경은 0.0260 인치인 한편, 다이 길이는 0.315 인치였다. 고유 점도 (IV), 및 용융 유동 지수 (MFI)에 대한 결과가 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
실시예 5
본 발명의 블렌드 조성물의 열량 측정 평가
시차 주사 열량법 (DSC)을 또한 사용하여, 본 발명의 블렌드 및 대조군 둘 모두의 블렌드 조성물의 열 전이 및 결정화 속도론을 조사하였다. 하기 방법/조건을 사용하였다:
a) 제1 가열 측정 ― 질소 퍼지가 구비된 DSC 팬에서 5 내지 8 밀리그램의 관심 샘플을 -60℃ [섭씨 영하 60도]로 급랭한 후에, 10℃/min의 일정한 가열 속도로 스캔하였다.
b) 제2 가열 측정 ― DSC 팬에서 185℃에서 용융시킨 다음, -60℃로 신속 급랭 (-60℃/min)한 후의 관심 샘플을 이어서 5℃/min의 일정한 가열 속도로 185℃까지 가열하였다.
대조군 및 본 발명의 블렌드의 펠렛에 대해 얻어진 DSC 결과의 개요를 하기 표 4에서 찾아볼 수 있다. 펠렛은, 거의 최대 수준의 결정성을 나타내기에 충분한 승온 탈휘발화를 겪었다. 이는 "제1 가열" 결과에 반영될 것이다. "제2 가열" 결과는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 열 이력이 지워졌기 때문에, 시험 샘플의 고유한 결정화 특성을 반영한다.
[표 4]
실시예 6A
스트랩 및 덤벨로의 대조군 중합체 및 블렌드 및 본 발명의 이중 모드 블렌드의 사출 성형
사출 성형은 플라스틱 산업에서 잘 알려진 공정이다. 이는 플라스틱 수지를 용융시키고, 혼합하고 이어서 용융된 수지를 적합하게 형상화된 금형 내로 주입함으로써, 다양한 형상 및 크기의 부품을 제조하도록 설계된다. 본 발명의 목적을 위해, 2가지 사출 성형 형상: 스트랩 및 덤벨을 연구하였다. 이들 형상은 각각 도 1 및 도 5에 나타나 있다. 수지가 고형화된 후에, 부품이 일반적으로 금형으로부터 방출되고 공정이 계속된다. 본 발명의 목적을 위해, 통상적인 30 톤 전기 제어 사출 성형기를 사용하였다. 실시예 1 및 실시예 6의 중합체 및 블렌드를 사출 성형기에 의해 하기의 일반적인 방식으로 가공하였다.
중합체를 질소 퍼지 하에서 중력에 의해 호퍼로부터 가열된 배럴 내로 공급하고 용융되게 두었다. 중합체를, 최종적으로는 배럴의 원위 단부에서 스크루 전방의 가열된 챔버 내로, 스크루형 플런저에 의해 배럴 내에서 전방으로 이동시켰다. 이어서 스크루를 병진 운동으로 전진시켰고, 이는 용융된 중합체를 금형에 대항하여 놓인 노즐을 통해 밀어내어, 중합체가 탕구 및 탕도 시스템을 통해 특수 설계된 금형 공동으로 들어가게 하였다. 중합체를 금형 공동 내에서 부품으로 형성하였고, 소정 기간 동안 주어진 온도로 냉각되게 하였다. 이어서, 부품을 금형으로부터 꺼내거나 방출시키고, 탕도로부터 분리하였다.
사출 성형 사이클은 공정 동안의 일련의 전체 이벤트(entire series of event)로 이루어졌다. 이것은 금형이 닫혔을 때 시작하였고, 금형 공동 내로의 용융된 중합체의 주입이 뒤따랐다. 일단 공동이 충전되었으면, 유지 압력(hold pressure)을 유지하여 재료 수축을 상쇄하였다. 다음으로, 스크루-플런저를 돌리고 후퇴시켜서, 스크루의 전방에 다음의 "샷(shot)"을 공급하였다. 배럴에서 다음 샷을 준비하는 동안, 금형 내의 부품이 충분한 온도로 냉각되었고, 금형을 개방하고 부품을 방출시켰다. 금형을 닫았을 때 다음 사이클을 개시하였다. 사이클 시간은 약 25초 내지 약 75초의 범위였으며, 부품 크기 및 재료 조성을 포함하는 다수의 요인에 기초하였다.
실시예 6B
어닐링 성형된 부품
실시예 6A의 사출 성형된 물품을 이어서 열 어닐링 사이클을 겪게 하여 중합체 모폴로지를 성숙시켰다. 실시예 6A의 물품을, 부품의 수평 평면 내에서 비틀림으로부터 부품을 지지하는 어닐링 고정구를 사용하여 어닐링하였다. 이러한 어닐링 고정구는 어닐링 동안 승온에서의 비틀림에 대한 저항성에 도움을 주도록 의도되지만, 치수적으로 불안정한 부품이 휘는 것을 막지는 못 할 것이다. 실시예 6A의 물품에 사용된 어닐링 사이클은 3 단계로 구성되었다: 60℃에서 8시간 동안, 70℃에서 4시간 동안, 및 이어서 80℃에서 4시간 동안. 60℃ 단계의 목적은, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상에 대한 결정화 온도에 도달하기 전에, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논) 상을 추가로 결정화시키는 것이다. 70℃ 단계는, 사이클의 마지막 단계에 도달하기 전에, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상을 결정화시키기 시작한다. 마지막으로, 80℃ 단계는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 상을 추가로 결정화시킨다. 주어진 장치 및 주어진 조성물을 위해, 소정의 중요한 성능 특징을 최적화하는 어닐링 조건을 찾을 수 있음에 유의하여야 한다. 이러한 유리한 어닐링 조건은, 어닐링 온도 및 어닐링 지속 시간을 변화시키고 반응을 측정하는 실험법을 통해 밝혀낼 수 있다.
일단 실시예 6A의 사출 성형된 부품이 어닐링되었으면, 이것을 실시예 6B의 어닐링된 부품으로 인정하였다.
실시예 7
어닐링된 덤벨의 열량 측정 특성
다수의 어닐링된 덤벨 (DB)에서 5 mg 내지 8 mg의 샘플 중량으로 10℃/min의 가열 속도에서 시차 주사 열량법 (DSC)을 사용하여 열량 측정 데이터를 얻었다. 이는 하기에 기초한 샘플들을 포함한다: 80 중량%의 85/15 L/G 공중합체 및 20 중량%의 PDS의 대조군 블렌드 [샘플 DB 6A]; 실시예 1의 순수(neat) 85/15 L/G 공중합체 [DB 6B]; 66.4 중량%의 85/15 L/G 공중합체, 13.6 중량%의 85/15 L/G 캡핑된 올리고머 및 20 중량%의 PDS의 본 발명의 블렌드 [DB 6C]뿐만 아니라; 이중 모드 분자량 분포의 74.7 내지 80.9 중량%의 85/15 L/G 공중합체, 15.3 내지16.6 중량%의 85/15 L/G 캡핑된 올리고머, 및 정상 분자량 분포의 2.5 내지 10 중량%의 PDS의 조성 범위의 본 발명의 블렌드 [각각 샘플 DB 6D, 샘플 DB 6E, 및 샘플 DB 6F]. 이러한 다양한 블렌드로부터 제조된 어닐링된 덤벨 (중심 부분)에 대해 얻어진 DSC 결과가 하기 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
상기 표 5에 나타나 있는 DSC 결과는 하기의 결론을 가능하게 한다. PDS의 유리 전이 온도가, 5 중량% 이상의 수준의 이러한 성분을 함유하는 그러한 블렌드에서 확인되었다. 이는 상분리된 모폴로지를 나타낸다. 85/15 L/G 공중합체 및 PDS의 블렌드에 기초한 그러한 물품에서는, 용융 거동으로 인해, 중첩하기는 하지만, 2가지 용융 전이 온도, Tm1 및 Tm2가 관찰되었다. 용융 전이 온도들 중 하나는 PDS에 상응하였고 하나는 L/G 공중합체에 상응하였다. PDS-기반 용융은 102℃ 내지 105℃의 범위인 한편, L/G-기반용융은 147℃ 내지 148℃의 범위였다. 이러한 2가지 흡열의 존재, 및 그들이, 블렌드 성분들의 상대적인 양이 변하더라도, 온도와 관련하여 상당히 불변으로 유지된다는 사실이 또한 상분리된 모폴로지를 나타낸다. 두 가지 용융 흡열의 합계 용융열, ΔHm이 표 5의 마지막 칼럼에 보고되어 있다. 융해열은 부품의 결정성 수준에 비례한다는 것이 잘 입증되어 있다. 따라서, ΔHm에 따라서 결정성 수준을 모델링할 수 있다.
표 5에 열거된 L/G 공중합체, L/G 캡핑된 올리고머, 및 PDS의 3성분 블렌드에 기초한 수지로부터 제조된 어닐링 성형된 덤벨 모두는, L/G 공중합체 단독 [샘플 DB 6B]과 비교할 때, 더 높은 ΔHm 값을 나타내었음에 유의한다. 이러한 더 높은 ΔHm 값은 더 높은 결정성 수준이 예상됨을 의미한다. 본 발명의 3성분 블렌드 (샘플 6C, 샘플 6D, 샘플 6E, 및 샘플 6F) 모두는 샘플 DB 6A의 정상 분포 대조군에 의해 나타난 것에 비견되거나 그보다 다소 더 높은 ΔHm 값을 나타낸 것으로 또한 밝혀졌다.
실시예 8
어닐링된 덤벨의 강성 및 강도의 평가
블렌드 내의 PDS의 양을 최소화하는 것에 의한 이점이 있다. 이러한 이점에는, 더 강성이고 더 강인한 물품의 제조가 포함되는데, 더 낮은 수준의 PDS 블렌드 성분의 경우에, 그로부터 제조되는 물품의 이식 후 기계적 강도 유지가 또한 연장될 것이다.
어닐링된 덤벨을, 100 lb 로드 셀을 사용하여 기계적 시험기, 인스트론(Instron) 모델 5544 (미국 매사추세츠주 노우드 소재)에서 시험하였다. 모든 장비는 시험 시점에 보정된 최신의 것이었다. 파괴될 때까지 시편에 0.5 in/min의 속도로 장력을 가하였다. 최대 힘을 시편의 인장 강도로서 기록하였다. 시험 시편의 힘-연장 곡선의 선형 영역에 위치한 두 지점을 연결하는 선의 기울기로서 영률을 계산하였다. 하기 식을 이용하였다:
E = (ΔF/A0) / (ΔL/L0)
상기 식에서, E는 계산된 영률이고, ΔF는 선택된 지점에서 측정된 힘의 변화이고, A0은 시편의 초기 단면적이고, ΔL은 선택된 지점에서의 크로스-헤드 변위(cross-head displacement)의 변화이고 L0은 시편의 게이지 길이이다. 계산에서 고려되는 초기 단면적 및 게이지 길이는 각각 2.83×10-3 in2 및 0.25 인치이다.
이러한 연구에서 얻어진 인장 특성의 간단한 개요가 하기 표 6에 제공되어 있다.
[표 6]
표 6에 산출되고 요약된 기계적 특성 데이터는, 블렌드에 동일 수준의 폴리(p-다이옥사논)이 존재하는 경우, 본 발명의 진보적인 블렌드로부터 제조되는 덤벨이 대조군 블렌드보다 덜 강성임을 보여준다 (샘플 DB 6A 대 샘플 DB 6C 참조). 그러나, PDS 함량이 감소함에 따라, 본 발명의 블렌드로부터 제조된 덤벨이 점점 더 강인해지고 강성이게 된다.
실시예 9
어닐링된 덤벨의 시험관 내 가수분해 데이터
상기 표 6에 산출되고 요약된 기계적 특성 데이터를 수집하는 데 사용된 것과 동일한 어닐링된 덤벨 샘플에서 가수분해 데이터를 수집하였다. 사용된 방법론은, 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "생흡수성 중합체 이식물 및 장치의 생체 내 흡수 시간을 예측하기 위한 시험관 내 방법론(In vitro methodology for predicting in vivo absorption time of bioabsorbable polymeric implants and devices)"인 미국 특허 출원 공개 제2013/0330827 A1호에 기재된 것과 유사하다. 여기서는, pH 7.27의 포스페이트 완충액 중에서 70℃에서 자동 적정을 사용하여 데이터를 수집하였으며 이는 하기 표 7에 요약되어 있다.
[표 7]
상기 표 7의 가수분해 데이터로부터 다수의 결론을 도출할 수 있다. 예를 들어, 동일한 양의 PDS (20%)의 경우, 캡핑된 올리고머 함유 블렌드 (샘플 DB 6C)로부터 제조된 덤벨은 대조군 블렌드 (샘플 DB 6A)로부터 제조된 덤벨보다 더 신속하게 가수분해되었다.
PDS 함량이 감소함에 따라, 캡핑된 올리고머 함유 덤벨의 흡수가 점점 더 길어졌다. 그러므로, 더 신속한 가수분해 시간을 달성하기 위해, L/G 공중합체의 일부를 캡핑된 L/G 올리고머로 대체할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 74.7 중량%의 85/15 L/G 공중합체 (예를 들어 실시예 1의 것), 15.3 중량%의 캡핑된 85/15 L/G 올리고머 (예를 들어 실시예 2의 것), 및 10 중량%의 PDS의 성분들에 기초한 본 발명의 블렌드를, 90 중량%의 85/15 L/G 공중합체 (예를 들어 실시예 1의 것), 및 10 중량%의 PDS의 성분들에 기초한 블렌드 대신에 사용할 수 있다. 분명히 하자면, 캡핑된 올리고머의 존재는 가수분해 시간을 단축시킨다.
실시예 10
어닐링된 덤벨의 시험관 내 파괴 강도 유지율 (BSR) 데이터
상기 표 6에 산출되고 요약된 기계적 특성 데이터뿐만 아니라 상기 표 7에 요약된 시험관 내 가수분해 데이터를 수집하는 데 사용된 것과 동일한 어닐링된 덤벨 샘플에서 시험관 내 파괴 강도 유지율 데이터를 수집하였다. 분명히 하자면, 이 데이터는 시간에 따른 기계적 특성의 손실에 관한 것이며; 이 경우에, 인장 강도에 따랐다. pH 7.27의 포스페이트 완충액 중에서 37℃에서 인큐베이션 후에 실온에서 시험관 내 파괴 강도 유지율 데이터를 수집하였으며; 또한, 데이터가 하기 표 8에 요약되어 있다.
[표 8]
상기 표 8의 "강도 유지율" 데이터로부터 다수의 결론을 도출할 수 있다. 더 낮은 PDS 함량의 경우에 "영일" (0일) 또는 기준선 강도가 증가하였다. 그러나, 고정된 20% PDS 수준에서는, 캡핑된 올리고머를 함유하는 블렌드에 기초한 어닐링된 덤벨이, 캡핑된 올리고머를 갖지 않는 블렌드에 기초한 상응하는 어닐링된 덤벨보다, 기계적 특성의 훨씬 더 빠른 손실을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 대조군 물품인 어닐링된 덤벨 DB 6A는 각각 14, 28 및 56일의 인큐베이션 후에 대략 43, 28, 및 17%의 강도 유지율을 나타내었다. 이와 대조적으로, 대조군 샘플 DB 6A와 동일한 20 중량%의 PDS를 갖는 DB 6C의 어닐링된 덤벨은 각각 14, 28 및 56일의 인큐베이션 후에 대략 27, 15 및 8%의 강도 유지율을 나타내었다.
표 8의 데이터를 검토하면, 더 낮은 PDS 함량의 경우에 파괴 강도 유지율이 현저하게 감소되는 놀랍고 예상치 못한 결과가 관찰되었다. 높은 락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 (또는 폴리락타이드 단일중합체)와 폴리(p-다이옥사논)의 블렌드로부터 제조되는 시험 물품은 보통 더 낮은 PDS 수준에서 파괴 강도를 더 잘 유지하는데; 본 발명의 블렌드의 거동은 놀랍게도 이와 상반된다.
종래 기술에서보다 더 강성이고 치수 안정성을 나타내는 사출 성형된 흡수성 외과용 장치에 대한 기회 및 필요성이 존재한다. 종래 기술의 것보다 빠른 속도로 흡수되는 유사한 장치에 대한 다른 기회 및 필요성이 존재한다. 마지막으로, 종래 기술의 것보다 훨씬 더 빠른 속도로 강도를 잃는 유사한 장치에 대한 다른 기회 및 필요성이 존재한다. 본 발명의 장치 및 본 발명의 블렌드는 이러한 필요성을 충족시킨다.
실시예 11
치수 안정성
스트랩 형태 (AKA 택 또는 스테이플; 도 1 및 도 2 참조)의 실시예 6A 및 실시예 6B의 사출 성형된 물품 [어닐링 전 및 후에 성형된 물품임]을 치수 안정성에 대해 시험하였다. 성형된 물품의 치수를 어닐링 전 및 어닐링 후에 측정하였고; 추가적으로 사진 이미지를 촬영하였다 [도 6 내지 도 9 참조]. 모든 치수가 정확히 일치할 것으로 예상되지는 않지만, 소정 치수는 장치의 기능에 중요함이 분명하다. 일부 경우에, 허용불가능한 수준의 비틀림이 나타났지만; 본 발명의 블렌드로부터 제조된 본 발명의 물품은 허용가능한 치수 안정성을 나타내었다.
스트랩 형태의 실시예 6A 및 실시예 6B의 시험 물품은 기하학적으로 복잡하며 다수의 중요 치수를 갖는다. 예를 들어, 성형된 물품의 다리가 심하게 왜곡되는 경우, 장치가 조직에 침투하여 조직을 잡고 있는 능력이 감소될 것이다. 마찬가지로, 성형된 물품의 미늘이 현저히 수축되는 경우, 조직을 잡고 있는 능력이 감소되기 때문에 기능성이 감소될 것이다. 모든 설계는 그 자체의 중요 치수를 가질 것이다. 실시예 6A 및 실시예 6B의 스트랩의 설계는 치수 안정성과 관련하여 까다로운 장치를 나타내는 것으로 여겨지며; 부분적으로는 기하학적 복잡성 때문에 그리고 이러한 작은 부품의 성형 동안 발생하는 예상되는 고전단 때문에 그렇게 생각된다. 즉, 미세한 부품 크기는 사출 성형 동안 분자 배향을 증가시키는 경향이 있어서, 어닐링, 및/또는 살균, 및/또는 저장 시에 나타나는 것과 같은 승온에서, 방출된 부품 [즉, 금형 공동으로부터 제거 후의 부품]의 비틀림에 대한 원동력을 증가시킬 것이다. "합격/불합격(pass/fail)" 방식으로 부품을 평가하고 특성화하였다. 성형된 물품의 성질은 총체적 휨 효과에 기초하였으며, 그러한 물품은 과도한 비틀림이 명백하게 나타나지 않은 경우에 합격한 것으로 간주하였다. 마찬가지로, 과도한 비틀림이 명백하게 나타난 경우에는, 부품이 불합격하였다고 하였다. 본래, 모든 사출 성형된 물품은 성형 후에 약간 정도의 잔류 응력을 가지므로, 허용할 수 있는 수준의 비틀림을 나타내는 부품은 치수 안정성 시험에 합격하였다고 한다. 실시예 6A 및 실시예 6B의 물품의 경우에, 팁간(tip-to-tip) 간격이 중요 치수이다 (도 1 참조).
도 2는 도 1의 장치의 중요 치수를 나타내는 상기 장치의 도면이다. 이러한 치수는, 치수 안정성의 결여에 의해 변화되는 경우, 불량한 성능 및/또는 장치의 파괴로 이어질 수 있다. 실시예 6A 및 실시예 6B의 스트랩 물품에 대한 0.115 인치 미만의 팁간 간격은 허용가능하다고 한 반면, 0.115 인치 이상의 팁간 간격은 허용불가능하다고 하였고 "파괴 모드 1"또는 "fm1"로 표시하였다. 마찬가지로, 실시예 6A 및 실시예 6B의 스트랩으로부터의 미늘 부재의 길이가 또한 중요 치수로 고려되었다. 0.136 인치 이하의 미늘 길이는 허용불가능한 것으로 간주하였고 "파괴 모드 2" 또는 "fm2"로 표시하였다. 키엔스(Keyence) 디지털 현미경, 모델 VHX-600을 사용하여 20X의 배율로 사진 이미지 및 치수를 캡처하였다. 시험 결과의 개요가 하기 표 9에 나타나 있다.
[표 9]
상기 표 9에, 실시예 6B의 어닐링된 스트랩의 열량 측정 특성이 치수 안정성 시험의 결과와 함께 제공되어 있다. 열량 측정 데이터는 본 출원에서 앞서 기재된 바와 같은 DSC (제1 가열) 시험의 결과이다. "제1 가열" DSC 측정을 사용하여, 어닐링된 스트랩의 융해열, ΔHm (J/g)을 계산하였다 [실시예 6B 참조]. 이들 값은 시험 물품에 존재하는 상대적인 결정성 수준에 정비례한다.
표 9에 나타나 있는 어닐링된 물품은 3가지 종류이다. 한 경우에, 어닐링된 스트랩은, 블렌드 성분에 캡핑된 올리고머 성분이 없는 블렌드, [샘플 STR 11-2]에 기초한다. 두 번째 경우에, 어닐링된 스트랩은, 실시예 1의 락타이드/글리콜라이드 공중합체 단독, [STR 11-1]에 기초한다. 세 번째 종류는 상이한 양의 캡핑된 올리고머 성분을 함유하는 일련의 3성분 블렌드 [샘플 STR 11-3, STR 11-4, STR 11-5, 및 STR 11-6]를 나타내며; 부차적인 블렌드 성분, 폴리(p-다이옥사논)의 수준은 2.5, 7.5, 10 또는 20 중량%이었다.
실시예 STR 11-1의 스트랩 물품의 실험을 수행하였다. 이러한 물품은 85/15 락타이드/글리콜라이드 공중합체 단독에 기초한다. 샘플 STR 11-1의 스트랩 물품은 대조군의 역할을 하였다 ― 대조군 1. 물품은 어닐링 후에 결정성을 나타내었지만, 성형된 부품은 이러한 공정 동안 형상을 유지하는 데 실패하였고; 치수적으로 불안정하여 현저한 비틀림이 관찰되었다.
실시예 STR 11-2의 사출 성형된 스트랩은 80% (단일모드 분자량 분포)의 85/15 L/G 공중합체 및 20%의 PDS의 종래 기술 블렌드에 기초하며 제2 대조군을 나타낸다 - 대조군 2. 예상되는 바와 같이, 이러한 물품은 치수 안정성을 나타내었다. 20 중량%의 폴리(p-다이옥사논)의 존재에 의해 치수 안정성이 제공된다. 실시예 STR 11-2의 어닐링된 스트랩은, 현저한 수준의 결정성을 나타내는, 33.6 J/g의 ΔHm을 나타내었다. 그러나, 폴리(p-다이옥사논) 블렌드 성분의 존재는 물품의 강성을 감소시킨다. 블렌드에 존재하는 폴리(p-다이옥사논)의 양을 최소화하는 것은 더 강성의 물품으로 이어질 것이며, 이는 소정 응용에서 유리할 것이다. 그러나, 세밀한 성형된 물품에서 치수 안정성을 달성하기 위해서는, 최소 약 12.4 중량%의 폴리(p-다이옥사논)이 필요한 것으로 종래 기술에 나타나 있다.
샘플 STR 11-3 내지 샘플 STR 11-6의 사출 성형된 스트랩은 캡핑된 올리고머 85/15 L/G 성분이 존재하는 블렌드에 기초한다. 구체적으로, 이들은 13.6 중량% 내지 16.6 중량%의 범위의 85/15 L/G 캡핑된 올리고머와 블렌딩되고 표준 분자량 PDS와 블렌딩된 66.4 중량% 내지 80.9 중량%의 범위의 표준 분자량의 85/15 L/G 공중합체로부터 제조된 3성분 블렌드였으며, 여기서, 표준 분자량 PDS 중합체는 각각 2.5, 7.5, 10 및 20 중량%로 존재한다. 샘플 STR 11-5 및 샘플 STR 11-6의 본 발명의 물품은 치수 안정성을 나타내었고; 이는 PDS가 각각 10 및 20 중량% 수준으로 존재하는 것에 상응한다. 표 9의 열량 측정 데이터에 기초하면, 본 발명의 3성분 블렌드로부터 제조된 이러한 2가지 어닐링된 스트랩은 비교적 높은 수준의 결정성을 나타내었다. 샘플 STR 11-5의 어닐링된 스트랩은 단지 10 중량%의 PDS로 제조되었지만, 2배의 양인 20%의 PDS 블렌드 성분으로 제조된 대조군 2, 샘플 STR 11-2에 의해 나타나는 33.6 J/g 값에 가까운, 31.2 J/g의 ΔHm을 나타내었음에 유의한다. 2.5 및 7.5 중량%의 PDS로 제조된 상응하는 스트랩은 표 9에 언급된 바와 같이 치수 안정성을 나타내지 않았고; 이러한 경우 둘 모두에서는, 각각 더 낮은 ΔHm 값: 21.2 J/g 및 30.7 J/g에 의해 입증되는 바와 같이, 결정성의 수준이 더 낮다. 치수 안정성은 물품의 ΔHm (또는 결정성)에 따라 좌우되는 것으로 밝혀졌으며; 어닐링된 물품이 약 31 J/g 초과의 ΔHm을 나타내는 경우에, 물품은 치수 안정한 경향이 있다.
7.5 또는 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논) 블렌드 성분을 갖는 실시예 6B의 조성물로부터 제조된 사출 성형된 스트랩이 나타나 있는 도 6 내지 도 9의 사진에 치수 안정성 또는 불안정성의 추가적인 증거가 제시되어 있다. 도 6은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 6B의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택 사진이고; 도 7은 7.5 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 6B의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-4의 사출 성형된 택의 사진이며; 이러한 사출 성형된 택은 어닐링 후에 허용불가능한 휨을 나타내었다.
도 8은 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 6B의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 전의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택 사진이고; 도 9는 10 중량%의 폴리(p-다이옥사논)을 갖는 실시예 6B의 중합체 조성물로부터 제조된, 어닐링 후의 샘플 STR 11-5의 사출 성형된 택의 사진이며; 이러한 사출 성형된 택은 어닐링 후에 우수한 치수 안정성 및 허용가능한 수준의 휨을 나타내었다.
표 9에 제시된 데이터를 참조하면, 샘플 STR 11-3 내지 샘플 11-6의 어닐링된 스트랩의 경우에, 2개의 개별적인 유리 전이 현상 및 2개의 개별적인 용융 흡열이 관찰되었음을 알 수 있다. 이들은 폴리(p-다이옥사논) [PDS] 블렌드 성분 및 락타이드계 블렌드 성분 (상응하는 중합체 성분 및 캡핑된 올리고머 성분)에 상응한다. 2개의 유리 전이 온도가 관찰되는 것은 성분 비혼화성의 보편적으로 인정되는 뒷받침 증거이다. 모든 폴리(p-다이옥사논)-기반 유리 전이 온도는 약 -7℃ 내지 약 -13℃인 한편, 락타이드-풍부-기반 블렌드 성분과 관련된 유리 전이 온도는 약 48℃ 내지 약 53℃였다.
표 9에 나타나 있는 다양한 블렌드로부터 제조된, 어닐링된 사출 성형된 물품에서는 2개의 융점이 관찰되었다. 2개의 융점이 관찰되는 것은 각각의 블렌드 성분이 결정화 가능하였으며, 어닐링된 물품 내에서 반결정질이었다는 증거이다. 모든 폴리(p-다이옥사논)-기반 용융 온도는 103℃ 내지 104℃인 한편, 락타이드-풍부-기반 블렌드 성분과 관련된 용융 온도는 146℃ 내지 148℃인 것으로 관찰되었다.
본 출원의 진보적인 개념은 다양한 방식으로 실시될 수 있는 것으로 여겨진다. 실시의 추가적인 예가 하기에 제공되어 있다. 실시예 12 내지 실시예 16은 실시의 3가지 카테고리, 케이스 I, 케이스 II 및 케이스 III을 뒷받침한다.
케이스 I은 제1 흡수성 중합체 유형이 L/G 공중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 L/G 올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 지칭한다. 본 발명의 다른 실시 형태는 제1 흡수성 중합체 유형이 폴리락타이드 단일중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 호모올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 포함한다.
케이스 II는 제2 흡수성 중합체 유형이 폴리(p-다이옥사논) 및 카르복실산 기로 캡핑된 p-다이옥사논 올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 지칭한다.
케이스 III은 제1 흡수성 중합체 유형이 L/G 공중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 L/G 올리고머의 혼합물로 구성되고, 제2 흡수성 중합체 유형이 폴리(p-다이옥사논) 및 카르복실산 기로 캡핑된 p-다이옥사논 올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 지칭한다. 또한, 본 발명의 다른 실시 형태는 제1 흡수성 중합체 유형이 폴리락타이드 단일중합체 및 카르복실산 기로 캡핑된 호모올리고머의 혼합물로 구성되는 상황을 포함한다.
이러한 다양한 실시 형태의 개요가 하기 표 10에 약술되어 있다:
[표 10]
실시예 12
캡핑된 저분자량 L/G 중합체, 85/15 올리고(L(-)-락타이드-코-글리콜라이드)의 제조
교반이 구비된 적합한 통상적인 2-갤런 스테인리스 강 오일-재킷형 반응기 내에, 6,125.4 그램의 L(-)-락타이드 및 870.55 그램의 글리콜라이드를, 190.1 g의 글리콜산 및 1.26 ml의, 톨루엔 중 옥토산제1주석의 0.33 M 용액과 함께 첨가한다. 반응기를 닫고, 상향 방향으로의 7 RPM의 회전 속도의 교반과 함께, 퍼징 사이클을 개시한다. 반응기를 200 mTorr 미만의 압력으로 진공화하고, 이러한 상태를 15분 이상 동안 유지한 후에, 질소 가스를 도입한다. 건조 분위기를 보장하도록 사이클을 한 번 더 반복한다. 최종 질소 도입의 종료 시에, 압력을 1 기압보다 다소 높게 조정한다. 가열 오일 온도를 120℃/시간의 평균 가열 속도로 130℃까지 올린다. 배치 온도가 120℃에 도달한 때에, 교반기를 정지시키고 7 RPM에서 하향 방향으로 재시작한다. 가열 오일 제어기를 시간당 60℃의 평균 가열 속도로 180℃로 설정한다. 배치가 180℃에 도달한 때에, 7 RPM에서 추가로 4시간 30분 동안 반응을 계속한다. 교반기를 정지시키고 290.2 그램의 다이글리콜산 무수물을 반응기에 첨가한다. 하향 방향으로 10 RPM에서 60분 동안 교반을 계속한다. 반응 기간의 종료 시에, 중합체를 용기로부터 알루미늄 트레이 내로 배출시키고 냉동고에 저장한다. 중합체를 분쇄하고 3/16" 스크린을 통해 스크리닝한다.
실시예 13
캡핑된 저 MW 폴리(
p
-다이옥사논) 올리고머의 제조.
교반이 구비된 적합한 통상적인 2-갤런 스테인리스 강 오일-재킷형 반응기 내에, 6,855 그램의 p-다이옥사논을, 255 g의 글리콜산 및 2.00 ml의, 톨루엔 중 옥토산제1주석의 0.33 M 용액과 함께 첨가한다. 반응기를 닫고, 상향 방향으로의 7 RPM의 회전 속도의 교반과 함께, 퍼징 사이클을 개시한다. 반응기를 200 mTorr 미만의 압력으로 진공화하고, 이러한 상태를 15분 이상 동안 유지한 후에, 질소 가스를 도입한다. 건조 분위기를 보장하도록 사이클을 한 번 더 반복한다. 최종 질소 도입의 종료 시에, 압력을 1 기압보다 다소 높게 조정한다. 가열 오일 온도를 120℃/시간의 평균 가열 속도로 90℃까지 올린다. 배치 온도가 90℃에 도달한 때에, 교반기를 정지시키고 7 RPM에서 하향 방향으로 재시작한다. 가열 오일 제어기를 시간당 60℃의 평균 가열 속도로 90℃로 설정한다. 배치가 90℃에 도달한 때에, 7 RPM에서 추가로 6시간 동안 반응을 계속한다. 교반기를 정지시키고 398 그램의 다이글리콜산 무수물을 반응기에 첨가한다. 하향 방향으로 10 RPM에서 60분 동안 교반을 계속한다. 반응 기간의 종료 시에, 중합체를 용기로부터 알루미늄 트레이 내로 배출시키고 냉동고에 저장한다. 중합체를 분쇄하고 3/16" 스크린을 통해 스크리닝한다.
실시예 14
실시예 12의 캡핑된 L/G 올리고머를 사용한 3성분 블렌드의 제조.
[본 실시예는 락타이드/글리콜라이드 공중합체 성분이 더 낮은 분자량의 성분을 가지며, 적어도 하나의 성분이 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되는, 케이스 I 유형의 예이다.]
중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 펠렛 또는 분쇄된 재료 65 킬로그램을 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 12의 펠렛 또는 분쇄된 재료 15 킬로그램과 건조 혼합한다. 이러한 혼합물을 용융-블렌딩 작업으로 배합하여, 고분자량 락타이드/글리콜라이드 공중합체와 카르복실산 말단 기로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 락타이드/글리콜라이드와의 블렌드를 생성한다. 이 블렌드를 중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논) 20 킬로그램과 추가로 배합하여, 폴리(p-다이옥사논)이 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당하게 한다.
대안적으로, 공급 스톡이, 중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 65 킬로그램, 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 12의 펠렛 또는 분쇄된 재료 15 킬로그램, 및 중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논) 20 킬로그램에 기초하는, 단일 용융 배합 작업을 수행할 수 있다. 따라서, 폴리(p-다이옥사논)의 양은 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당한다.
실시예 15
실시예 13의 캡핑된 (
p
-다이옥사논) 올리고머를 사용한 3성분 블렌드의 제조.
[본 실시예는 폴리(p-다이옥사논) 중합체 성분이 더 낮은 분자량의 성분을 가지며, 적어도 하나의 성분이 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되는, 케이스 II 유형의 예이다.]
중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논)의 펠렛 또는 분쇄된 재료 10 킬로그램을 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 13의 펠렛 또는 분쇄된 재료 10 킬로그램과 건조 혼합한다. 이러한 혼합물을 용융-블렌딩 작업으로 배합하여, 고분자량 폴리(p-다이옥사논)과 카르복실산 말단 기로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)과의 블렌드를 생성한다. 이 블렌드를 중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 80 킬로그램과 추가로 배합하여, 폴리(p-다이옥사논) 블렌드가 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당하게 한다.
대안적으로, 공급 스톡이, 중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 80 킬로그램, 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 13의 펠렛 또는 분쇄된 재료 10 킬로그램, 및 중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논) 10 킬로그램에 기초하는, 단일 용융 배합 작업을 수행할 수 있다. 따라서, 폴리(p-다이옥사논)의 양은 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당한다.
실시예 16
실시예 12의 캡핑된 L/G 올리고머 및 실시예 13의 캡핑된 (
p
-다이옥사논) 올리고머를 사용한 4성분 블렌드의 제조.
[본 실시예는, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 성분이 더 낮은 분자량의 성분을 가지며, 적어도 하나의 성분이 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되고, 폴리(p-다이옥사논) 중합체 성분이 더 낮은 분자량의 성분을 가지며, 적어도 하나의 성분이 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되는, 케이스 III 유형의 예이다.]
중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 펠렛 또는 분쇄된 재료 70 킬로그램을 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 12의 펠렛 또는 분쇄된 재료 10 킬로그램과 건조 혼합한다. 이러한 혼합물을 용융-블렌딩 작업으로 배합하여, 고분자량 락타이드/글리콜라이드 공중합체와 카르복실산 말단 기로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 락타이드/글리콜라이드와의 블렌드를 생성한다.
중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논)의 펠렛 또는 분쇄된 재료 15 킬로그램을 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 13의 펠렛 또는 분쇄된 재료 5 킬로그램과 건조 혼합한다. 이러한 혼합물을 용융-블렌딩 작업으로 배합하여, 고분자량 폴리(p-다이옥사논)과 카르복실산 말단 기로 말단-캡핑된 더 낮은 분자량의 폴리(p-다이옥사논)과의 블렌드를 생성한다. 상기에 기재된 2가지 블렌드를 추가로 함께 배합하여, 폴리(p-다이옥사논) 블렌드가 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당하게 한다.
대안적으로, 공급 스톡이, 중량 평균 분자량이 대략 80,000 달톤인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 70 킬로그램, 중량 평균 분자량이 대략 5,000 달톤인 실시예 12의 펠렛 또는 분쇄된 재료 10 킬로그램, 중량 평균 분자량이 대략 72,000 달톤인 폴리(p-다이옥사논) 15 킬로그램, 및 실시예 13, 5 킬로그램에 기초하는, 단일 용융 배합 작업을 수행할 수 있다. 따라서, 폴리(p-다이옥사논)의 양은 최종 블렌드의 약 20 중량%에 상당한다.
조성이 상이한 유사한 블렌드를 유사한 방식으로 제조할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 17
락타이드-풍부 중합체가 캡핑된 올리고머를 포함하는 경우, 본 발명에서의 폴리(
p
-다이옥사논)의 최소 중량%의 계산
캡핑된 올리고머를 포함하는 락타이드계 중합체의 경우에, 폴리(p-다이옥사논)의 중량%는 하기에 나타낸 식을 사용하여 계산할 수 있다.
락타이드계 중합체가 캡핑된 올리고머를 포함하는 경우,
폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027 ― 3.6273
예를 들어, 캡핑된 올리고머를 포함하는 락타이드-풍부 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체의 조성이 82/8 (몰 기준)인 경우, 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논) [캡핑된 올리고머를 추가로 포함하거나 포함하지 않음]의 최소 중량%는 10.0%인 것으로 계산되었고 최대량은 50%였다. 마찬가지로, 이중 모드 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체의 조성이 86/14 (몰 기준)인 경우, 블렌드 내의 단일모드 또는 이중 모드 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 8.4%인 것으로 계산되었고 최대량은 50%였다. 표 11은, 본 발명의 블렌드 내의, 최소 및 최대 중량%로서 표시되는, 폴리(p-다이옥사논)의 범위의 도표를 포함한다. 이러한 경우의 폴리(p-다이옥사논)은 캡핑된 올리고머를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있음에 유의하여야 한다.
[표 11]
실시예 18
락타이드-풍부 중합체가 캡핑된 올리고머를 포함하지 않는 경우, 본 발명에서의 캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%의 계산
캡핑된 올리고머를 포함하지 않는 락타이드계 중합체의 경우에, 캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 중량%는 하기에 나타낸 식을 사용하여 계산할 수 있다.
락타이드계 중합체가 캡핑된 올리고머를 포함하지 않는 경우,
캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027
예를 들어, 캡핑된 올리고머를 포함하지 않는 락타이드-풍부 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체의 조성이 82/8 (몰 기준)인 경우, 블렌드 내의 캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 13.6%인 것으로 계산되었고 최대량은 50%였다. 마찬가지로, 캡핑된 올리고머를 포함하지 않는 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체의 조성이 86/14 (몰 기준)인 경우, 블렌드 내의 캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 120%인 것으로 계산되었고 최대량은 50%였다. 표 12는, 본 발명의 블렌드 내의, 최소 및 최대 중량%로서 표시되는, 캡핑된 올리고머를 포함하는 폴리(p-다이옥사논)의 범위의 도표를 포함한다.
[표 12]
본 발명이 본 발명의 상세한 실시예에 대해 도시되고 설명되었지만, 형태 및 그것의 상세사항에 있어서의 다양한 변화가 청구되는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에 기재된 실시 형태는 단지 예시이며 당업자는, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이, 본 명세서에서 상기에 논의된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 변경 및 수정을 행할 수 있음이 이해될 것이다. 모든 그러한 변경 및 수정은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (26)
- 흡수성 중합체 블렌드로서, 상기 흡수성 중합체 블렌드는,
상기 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며, 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 포함하는 제1 흡수성 중합체 유형; 및
폴리(p-다이옥사논)을 포함하는 제2 흡수성 중합체 유형을 포함하며,
상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 상기 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하고, 추가로, 상기 제1 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제2 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제1 흡수성 중합체 유형 및 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 중합체 성분 및 올리고머 성분을 포함하고, 상기 중합체 성분은 상기 올리고머 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 적어도 하나는 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되는(end-capped), 흡수성 중합체 블렌드. - 제1항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 폴리(L(-)-락타이드), 폴리(D(+)-락타이드), 폴리(L(-)-락타이드)/폴리(D(+)-락타이드) 입체복합체(stereocomplex), 및 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제1항에 있어서, 상기 흡수성 중합체 블렌드는 중량 평균 분자량이 35,000 달톤 이상인, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 카르복실산 말단-캡핑된 올리고머를 포함하는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제4항에 있어서, 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 카르복실산 말단-캡핑된 올리고머를 포함하지 않는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제4항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제1 양; 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 제2 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제2 양을 포함하고, 상기 제1 흡수성 중합체 유형의 제1 양과 제2 양의 블렌드는 약 50/50 내지 99/1 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 카르복실산 말단-캡핑된 올리고머를 포함하지 않는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 폴리(L(-)-락타이드), 폴리(D(+)-락타이드), 폴리(L(-)-락타이드)/폴리(D(+)-락타이드) 입체복합체, 및 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하고, 상기 블렌드는 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제7항에 있어서, 상기 제2 흡수성 중합체는 카르복실산 말단-캡핑된 올리고머를 포함하는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제9항에 있어서, 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제1 양; 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 제2 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제2 양을 포함하며, 상기 제2 흡수성 중합체 유형의 제1 양과 제2 양의 블렌드는 50/50 내지 99/1 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 흡수성 중합체 유형은 각각 카르복실산 말단-캡핑된 올리고머를 포함하는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제11항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형은 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제1 양, 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 제2 중량 평균 분자량을 갖는 폴리락타이드 또는 락타이드-풍부 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 제2 양을 포함하며, 상기 제1 흡수성 중합체 유형의 제1 양과 제2 양의 블렌드는 약 50/50 내지 99/1 중량/중량%의 비로 형성되고; 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 약 42,000 달톤 내지 약 175,000 달톤의 제1 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제1 양, 및 약 1,400 달톤 내지 약 24,000 달톤의 제2 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 제2 양을 포함하며, 각각의 흡수성 폴리(p-다이옥사논) 중합체의 상기 제1 양과 상기 제2 양의 블렌드는 약 50/50 내지 99/1 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 흡수성 중합체 블렌드로서, 상기 흡수성 중합체 블렌드는,
상기 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며, 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 포함하는 제1 흡수성 중합체 유형; 및
폴리(p-다이옥사논)을 포함하는 제2 흡수성 중합체 유형을 포함하며,
상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 상기 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하고, 추가로, 상기 제1 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제2 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제1 흡수성 중합체 유형 및 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 중합체 성분 및 올리고머 성분을 포함하고, 상기 중합체 성분은 상기 올리고머 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 적어도 하나는 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되고,
추가로, 상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 상기 제1 흡수성 중합체 유형 내의 중합된 락타이드의 몰 양에 따라 좌우되며, 상기 제1 흡수성 중합체 유형이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하지 않고 상기 폴리(p-다이옥사논)이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하는 경우, 하기 식:
폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027
에 의해 계산되고,
상기 중합체 블렌드는 제조 물품에 치수 안정성을 제공하는, 흡수성 중합체 블렌드. - 흡수성 중합체 블렌드로서, 상기 흡수성 중합체 블렌드는,
상기 블렌드의 50 중량% 이상을 구성하며, 약 100 몰% 내지 약 70 몰%의 중합된 락타이드 및 약 0 몰% 내지 약 30 몰%의 중합된 글리콜라이드를 포함하는 제1 흡수성 중합체 유형; 및
폴리(p-다이옥사논)을 포함하는 제2 흡수성 중합체 유형을 포함하며,
상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최대 중량%는 50 중량%이고, 상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 상기 중합체 블렌드가 제조 물품에 치수 안정성을 효과적으로 제공하기에 충분하고, 추가로, 상기 제1 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제2 흡수성 중합체 유형 또는 상기 제1 흡수성 중합체 유형 및 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 중합체 성분 및 올리고머 성분을 포함하고, 상기 중합체 성분은 상기 올리고머 성분보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 상기 성분들 중 적어도 하나는 카르복실산에 의해 적어도 부분적으로 말단-캡핑되고,
상기 블렌드 내의 폴리(p-다이옥사논)의 최소 중량%는 상기 제1 흡수성 중합체 유형 내의 중합된 락타이드의 몰 양에 따라 좌우되며, 상기 제1 흡수성 중합체 유형이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하고 상기 폴리(p-다이옥사논)이 카르복실산 캡핑된 올리고머를 포함하거나 포함하지 않는 경우, 하기 식:
폴리(p-다이옥사논)의 중량% = (215.6212/중합된 락타이드의 몰%)2.7027 ― 3.6273
에 의해 계산되고,
상기 중합체 블렌드는 제조 물품에 치수 안정성을 제공하는, 흡수성 중합체 블렌드. - 제1항의 흡수성 중합체 블렌드를 포함하는, 의료 장치.
- 제13항의 흡수성 중합체 블렌드를 포함하는, 의료 장치.
- 제14항의 흡수성 중합체 블렌드를 포함하는, 의료 장치.
- 제1항의 흡수성 중합체 블렌드를 의료 장치로 가공하는 단계를 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제13항의 흡수성 중합체 블렌드를 의료 장치로 가공하는 단계를 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제14항의 흡수성 중합체 블렌드를 의료 장치로 가공하는 단계를 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 방법은 용융 가공(melt processing)을 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 방법은 용융 가공을 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 방법은 용융 가공을 포함하는, 의료 장치의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형의 제1 양 및 제2 양은 약 78/22 내지 약 88/12 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제10항에 있어서, 상기 제2 흡수성 중합체 유형의 제1 양 및 제2 양은 약 78/22 내지 약 88/12 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
- 제12항에 있어서, 상기 제1 흡수성 중합체 유형의 제1 양 및 제2 양은 약 78/22 내지 약 88/12 중량/중량%의 비로 형성되고, 상기 제2 흡수성 중합체 유형은 약 78/22 내지 약 88/12 중량/중량%의 비로 형성되는, 흡수성 중합체 블렌드.
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