KR102328579B1 - 열 안정성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 열 안정성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 생분해성 고분자로부터 제조된 후 결정화도를 향상시킴으로써 열 안정성 및 기계적 물성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 혈관 결찰 클립) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 열 안정성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 생분해성 고분자로부터 제조된 후 결정화도를 향상시킴으로써 열 안정성 및 기계적 물성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 혈관 결찰 클립) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
생분해성 합성 고분자인 지방족 폴리에스터류는 물성이 뛰어나고 분해기간을 조절하는 것이 가능하며, 대량생산이 용이한 것이 장점이나, 제품으로 가공시 제조 방법에 따라서, 특히 용융 가공을 하는 경우, 목표로 하는 물성을 얻기 어려울 수도 있다. 예를 들어, 압출, 사출 등의 열 가공을 하는 경우에는 높은 가공 온도로 인해 고분자 소재가 열분해되어 분자량이 감소하고, 열분해 산물로 생성되는 모노머, 올리고머들이 가공 공정 후 제품의 기계적 물성을 하락시킬 수도 있다. 고분자의 열 안정성과 관련 있는 인자들은 가공 공정상의 수분율, 열 가공으로 생성되는 모노머 및 잔류물, 그리고, 중합 중에 사용하는 금속 촉매의 양이다(F. Carrasco et al. Polymer Degradation & Stability, 95, 116-125 (2010)).
사출 성형(injection molding)을 통해 제조하는 고분자 클립은 사출 성형 조건의 조절을 통해 열 안정성 등의 열적 특성이 변화된다. 폴리락트산(PLA) 소재의 경우, 낮은 유리전이온도(50~60℃)로 인하여 열변형 온도 또한 상당히 낮기 때문에 응용 분야가 제한적이다. 이런 PLA 소재를 이용하여 사출 성형 후 클립을 제조한다면 전체 결정화도를 증가시켜야 기계적 물성과 열안정성 등을 향상시킬 수 있다(Felice De Santis et al., Polymer Engineering & Science, volume 57, issue 3, 306-311, 2017). 대한민국 등록특허 제10-1492906호는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)의 고결정성을 위한 열처리 방법에 대해 기술하고 있다. 이 방법에서는 결정화 온도와 시간을 조절하여 PVDF를 열처리하고, 시차 주사 열용량법(DSC: Differential Scanning Calorimeter)을 이용하여 결정화도를 계산하고, 향상된 물성을 측정하였다.
본 발명의 목적은, 사출 성형 등의 가열 용융 공정에 의해 제조된 생분해성 고분자의 성형 제품으로서, 성형후 열처리를 통하여 결정화도를 향상시킴으로써 열 안정성 및 기계적 물성이 향상된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 혈관 결찰 클립) 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 생분해성 고분자로부터 제조되며, 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 40 내지 60%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 50% 이상을 유지하는, 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 1) 생분해성 고분자로부터 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치를 제조하는 단계; 및 2) 제조된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치를 상기 생분해성 고분자의 결정화 온도 범위 내에서 열처리하는 단계;를 포함하는, 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)은 사출 성형 등의 가열 용융 공정에 의해 제조된 결정화도가 낮은 생분해성 고분자의 성형 제품을 성형후 열처리를 통하여 결정화도를 향상시킨 것으로서, 우수한 생분해성 및 보다 향상된 열 안정성 및 기계적 물성을 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치의 일 구체예인 생분해성 혈관 결찰 클립의 예시적인 형태를 나타낸 것이다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치는 생분해성 고분자로부터 제조되며, 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 40 내지 60%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 50% 이상을 유지하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치는, 예컨대, 체내 삽입용 생분해성 의료용 결찰 장치(surgical ligature device)일 수 있으며, 보다 구체적으로는 생분해성 의료용 혈관 결찰 클립(surgical vessel ligature clip)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 생분해성 고분자는 고상 중합 방식을 통한 개환 중합(Ring Opening Polymerization)을 통해 생산되는 지방족 폴리에스터로, 바람직하게는 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε및 폴리글리코네이트(Polyglyconate) 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 PLLA일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 생분해성 고분자는, 락티드(Lactide), 글리콜리드(Glycolide), 파라디옥산온(p-dioxanone) 및 ε카프로락톤(ε으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 모노머를, 바람직하게는 락티드를, 하나 이상의 개시제 및 하나 이상의 촉매의 존재하에 고상 중합하여 제조될 수 있다.
상기 개시제는 알코올(R-OH)류일 수 있고, 예를 들어 탄소수 1개 내지 12개의 알코올, 보다 구체적으로는 메탄올(Methanol), 1-옥탄올(1-octanol), 1-도데카놀(1-dodecanol) 및 디에틸렌 글라이콜(Diethylene Glycol)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1-도데카놀일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 촉매는 금속 기반 촉매(Metal Based Catalyst)일 수 있으며, 보다 구체적으로는 하기 일반식 1로 표시되는 금속 기반 촉매를 하나 혹은 그 이상 선택하여 사용할 수 있다.
[일반식 1]
M(R)n
상기 일반식 1에서, M은 금속 원소를 나타내고, 보다 구체적으로 M은 아연(Zn(II)), 주석(Sn(II)), 납(Pb(II)), 티타늄(Ti(II)), 티타늄(Ti(IV)), 안티모니(Sb(III)) 또는 비스무트(Bi(III))를 나타내며; R은 화학작용기를 나타내고, 보다 구체적으로 각각의 R은 독립적으로 알킬기, 옥소기, 알콕시기, 알콕시카르보닐, 하이드록시카르보닐기, 할로기 또는 아릴기를 나타내며; n은 M의 금속 이온가수(valency)에 대응하는 정수값으로, 예컨대, 2 내지 4일 수 있다.
예를 들어, 각각의 R은 독립적으로 C1-16알킬기, 옥소기, C1-16알콕시기, C1-16알콕시카르보닐기, 하이드록시카르보닐기, 할로기 또는 C1-16아릴기를 나타낸다.
상기 일반식 1에 해당하는 촉매 물질로는 테트라부틸 티타네이트(Tetrabutyl Titanate) 또는 티타늄 이소프로폭사이드(Titanium Isopropoxide) 등의 티타늄 화합물, 디에틸 징크(Diethyl zinc) 등의 아연 화합물, 스태너스 옥토에이트(Stannous Octoate, Sn(Oct)2)와 같은 주석 화합물 등을 하나 혹은 그 이상 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 스태너스 옥토에이트(Sn(Oct)2)를 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 생분해성 고분자는 사출 성형 등의 가열 용융 공정에 의해 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)로 제조될 수 있다.
사출 성형시 높은 용융온도에서 낮은 금형의 온도로 사출품을 급냉각시키므로 무정형 영역이 많게 되고, 따라서 사출 성형된 의료용 장치(예컨대, 혈관 결찰 클립)의 결정화도는, 예컨대, 15~25% 정도로 낮다. 이 결정화도는 시차 주사 열용량 분석법(DSC)을 통해 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는, 낮은 결정화도를 가지는 이러한 사출 성형품의 결정화도를 향상시켜 최종적으로 열안정성 및 기계적 물성이 향상된 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)를 제공한다.
일 구체예에서, 상기한 사출 성형품의 결정화도의 향상은 추가적인 열처리 공정을 통하여 이루어지며, 이러한 추가적인 열처리 공정은, 바람직하게는 상기 생분해성 고분자의 결정화 온도 범위 내에서 열처리하는 것을 포함한다.
상기 열처리는 생분해성 고분자의 결정화 온도 범위 내에서 수행된다. 일 구체예에서, 상기 열처리가 수행되는 생분해성 고분자의 결정화 온도 범위는 85℃ 내지 150℃일 수 있고, 보다 구체적으로는 85℃ 내지 140℃, 보다 더 구체적으로는 90℃ 내지 130℃일 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 상기 열처리는 10분 내지 240분의 시간 동안 수행될 수 있고, 보다 구체적으로는 10분 내지 180분, 보다 더 구체적으로는 30분 내지 120분의 시간 동안 수행될 수 있다.
이러한 열처리를 거친 본 발명의 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)는 시차주사열량계(DSC)로 측정 시 40 내지 60%의, 열처리 전에 비해 상승된 결정화도를 가지며, 보다 구체적으로는 45 내지 60%, 보다 더 구체적으로는 45 내지 55%의 결정화도를 갖는다.
또한, 열처리를 거친 본 발명의 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)는 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 50% 이상을 유지하며, 보다 구체적으로는 60% 이상, 보다 더 구체적으로는 70% 이상을 유지한다. 이 때, 상기 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력의 최대값은, 최초의 최소 누출 압력의 100% 또는 99%일 수 있다.
일 구체예에서, 최소 누출 압력은 다음과 같이 측정 및 비교된다. 실리콘 튜브를 의료용 장치(예컨대, 클립)로 결찰한 후 결찰된 튜브의 한쪽 끝에 압력을 증가시키면서 가할 때, 결찰 부위에서 누출이 발생하는 순간의 압력을 최소 누출 압력으로 할 수 있다. 예를 들면, 결찰된 튜브의 한쪽 끝에 액체(예: 물)를 채운 주사기를 끼워 주사기의 플런저를 밀어줌으로써 압력을 증가시키면서 가한다. 최소 누출 압력이 높을수록 결찰 성능이 우수한 것을 의미한다. 실리콘 튜브에 의료용 장치(예컨대, 클립) 결찰후 최소 누출 압력의 초기값(=최초의 최소 누출 압력)을 측정하고, PBS 용액에 실리콘 튜브에 결찰한 장치(예: 클립)를 침지한 후 37℃의 shaking water bath에서 14일간 보관하고, 그 후 최소 누출 압력을 측정하여 초기값과 비교한다. 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 초기값 대비 50% 이상인 경우 결찰 성능에 문제가 없는 것으로 정한다. 이는, 최대 200 mmHg 정도인 인간 혈압의 4배인 800 mmHg 이상의 누출 압력을 유지하는 경우에 해당한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 1) 생분해성 고분자로부터 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치를 제조하는 단계; 및 2) 제조된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치를 상기 생분해성 고분자의 결정화 온도 범위 내에서 열처리하는 단계;를 포함하는, 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치의 제조 방법이 제공된다.
상기 방법에 있어서, 생분해성 고분자, 이로부터 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치를 제조하는 단계(예컨대, 사출 성형), 및 제조된 의료용 장치를 열처리하는 단계에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
일 구체예에서, 상기 방법에 따라 제조된 체내 삽입용 생분해성 의료용 장치(예컨대, 생분해성 혈관 결찰 클립)는, 시차주사열량계(DSC)로 측정 시 40 내지 60%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 50% 이상을 유지하는 것이다. 상기 결정화도 및 최소 누출 압력에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예 및 비교예에서 생분해성 고분자 클립의 물성 향상은 시차 주사 열용량분석법(DSC, Differential Scanning Calorimeter)을 통해 결정화도 (%)의 형태로 분석하였다.
생분해성 혈관결찰 클립의 열처리 전후 결정화도(%) 차이는 DSC 분석을 통해 결정하였다. 결정화도는 하기 식에 따라 계산되었다.
결정화도(%) = (ΔHm/ΔHtotal) x 100
상기 식에서, ΔHm은 열처리한 클립 샘플의 heat of fusion 열용량이고, ΔHtotal은 클립 제조에 사용된 고분자 칩이 100% 결정성일 경우의 heat of fusion 열용량이다.
생분해성 혈관 결찰 클립의 누출 압력 유지율(%)은, 클립의 열처리 전후 및 인비트로(37℃, PBS 용액 내 조건) 2주 보관 후 최소 누출 압력(Min. leak pressure)(mmHg) 값을 비교하여 결정하였다.
실시예
1
PLLA 칩을 중합하고, 사출 성형을 통해 혈관결찰 클립을 제조하였다. 사출 온도는 230℃~245℃, 사출 금형의 온도는 20℃~45℃의 범위에서 사출성형을 실시하였다. 사출후 클립의 열분석(DSC)을 통해 계산한 클립의 결정화도는 15%~25% 정도였다.
이후, 사출 성형된 클립을 하기 표 1에 나타낸 온도 및 시간 조건으로 열처리하고, 각 조건별 결정화도를 DSC를 통해 분석하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 각 열처리 조건별로 클립을 37℃ PBS 용액 내에 2주 보관 후 결찰 성능(최소 누출 압력)을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
대비를 위하여, 열처리하지 않은 클립(열처리전 클립)의 결정화도를 계산하고, 최소 누출 압력을 측정하여 표 1에 함께 나타내었다.
비교예 1
실시예 1에서 사출성형을 통해 제조한 혈관결찰 클립을 37℃ PBS 용액 내에 2주 보관한 결과, 클립이 변형되어 누출이 발생하였다(누출압력: 0).
비교예 2
실시예 1에서 사출성형을 통해 제조한 혈관결찰 클립을 하기 표 2에 나타낸 온도(생분해성 고분자의 결정화 온도보다 낮은 온도) 및 시간 조건으로 열처리하고, 각 조건별 결정화도를 DSC를 통해 분석하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다. 또한, 각 열처리 조건별로 클립을 37℃ PBS 용액 내에 2주 보관 후 결찰 성능(최소 누출 압력)을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
Claims (12)
1) 생분해성 고분자로부터 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립을 제조하는 단계; 및
2) 제조된 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립을 110℃ 내지 130℃에서 60분 내지 120분 동안 열처리하는 단계;를 포함하며,
상기 2)단계에서 열처리된 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립이 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 45 내지 55%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 70% 이상을 유지하는,
체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립의 제조 방법.
2) 제조된 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립을 110℃ 내지 130℃에서 60분 내지 120분 동안 열처리하는 단계;를 포함하며,
상기 2)단계에서 열처리된 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립이 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 45 내지 55%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 70% 이상을 유지하는,
체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립의 제조 방법.
제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 PLGA(Poly-lactic-co-glycolic acid), PDO(Polydioxanone), PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), PLLA(Poly-L-lactide), PCL(Poly-ε-caprolactone) 및 폴리글리코네이트(Polyglyconate) 중에서 선택되는 하나 이상인, 체내 삽입용 혈관 결찰 클립의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의하여 제조되며, 단, 여기서 PLDLLA(Poly-L,DL-lactide), PDLLA(Poly-D,L-lactide), PDLA(Poly-D-lactide), 및 PLLA(Poly-L-lactide) 중에서 선택되는 하나 이상이 생분해성 고분자로 사용되고,
시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 45 내지 55%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 70% 이상을 유지하는, 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립.
시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimetry)로 측정 시 45 내지 55%의 결정화도를 갖고, 37℃에서 14일 보관 후의 최소 누출 압력이 최초의 최소 누출 압력의 70% 이상을 유지하는, 체내 삽입용 생분해성 혈관 결찰 클립.
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