JP2016519169A - ２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有するモノール及びジオール重合開始剤から調製されるポリラクトンポリマー - Google Patents

Abstract

本発明は、従来の開始剤を利用する類似のプロセスによって作製されるポリマーの機械的特性が失われる速度よりも少なくとも約１．２倍速い、ポリマーから作製される物品の機械的特性が失われる速度又は吸収速度を達成するために、新規重合開始剤を用いて調製される新規吸収性直鎖状ポリラクトンポリマーを作製する新規重合プロセスを目的とする。新規重合開始剤は、少なくとも１つの一級アルコール基、及び２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有するモノール又はジオールを含む。また、本発明は、本発明のプロセスによって調製される吸収性ポリラクトンポリマー、及びこのようなポリマーから作製される医療器具を目的とする。

Description

本発明は、埋め込み型医療器具で使用するのに好適な吸収性ポリラクトンコポリマー、及びこのようなコポリマーを作製する方法であって、別名、分子量制御剤としても知られているモノアルコール又はジアルコール重合開始剤の使用を含む、方法、このような方法によって調製されるポリマー、及びこのようなポリマーから調製される医療器具に関する。

グリコール酸等の開始剤の使用は、当該技術分野及びラクトンの開環重合の科学において周知である。アルコール基は、成長鎖に開始剤を組み込む反応に容易に関与することが認識されている。ドデカノール等のアルコールも同様に用いられている。ジオール及びポリオールも用いられている。開始剤中にカルボン酸基を含むことにより、ポリマーが機械的強度を失う速度を高めることができ、また、それが吸収する速度を高めることができることが知られている。

ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ）のホモポリマー及びコポリマーは、その低毒性、柔軟性、及び可撓性に起因して、医療器具及び薬学分野で用いることが知られている。ポリ（ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ）ホモポリマーは、特に、合成外科用器具で用いるための吸収性ポリマーとして提案されている。１９８０年代前半まで、ＰＤＳホモポリマーが、モノフィラメント外科用縫合糸の形態で外科医によって用いられていた。それ以降、このような器具で用いるための多くのｐ−ジオキサノンコポリマーが記載されている。トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、グリコリド（ＧＬＹ）、及びｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ）モノマーから調製されるコポリマーに基づく外科用モノフィラメント縫合糸が、現在、使用可能である。また、ＰＤＯ系ポリマー材料は、例えば半月板の修復で用いるための、止血鉗子及び固定材等の多数の非フィラメント外科用器具に射出成形することもできる。これら外科用物品は、これまでに知られているこのホモポリマー及びコポリマーのこのファミリーによって示される一般的な強靱性を十分に活用している。

米国特許第２，３６２，５１１号には、グリコリド及び約２０〜約５５重量パーセントのカルボン酸（例えば、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等）に由来するポリグリコリド樹脂が開示されている。

米国特許第３，１６９，９４５号には、カルボン酸開始剤（例えば、クエン酸、アコニット酸、メリット酸、ピロメリット酸等）の存在下でイプシロン−カプロラクトンを重合させることによって得られるイプシロン−カプロラクトンのホモポリマーが開示されている。

米国特許第３，９４２，５３２号には、低分子量グリコール及びダイマー酸（例えば、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等）のエステル化に由来するポリエステルを含む外科用縫合糸コーティング組成物が開示されている。

米国特許第４，６２４，２５６号には、少なくとも９０重量パーセントのイプシロン−カプロラクトン及び１０重量パーセント以下のカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸等）に由来する生体吸収性コポリマーが開示されている。

米国特許４，６４３，１９１号には、以下によって得られるコポリマーが開示されている：（１）カルボン酸開始剤（例えば、グリコール酸、乳酸等）の存在下でｐ−ジオキサノンを重合させてｐ−ジオキサノンモノマー及びホモポリマーの混合物を形成し、（２）次いで、（１）をラクチドと重合させてコポリマーを形成する。

米国特許５，０７６，８０７号には、カルボン酸開始剤（例えば、グリコール酸又は乳酸）の存在下におけるｐ−ジオキサノン及びグリコリドの重合に由来する生体吸収性コポリマーが開示されている。

イプシロン−カプロラクトン及び少なくとも１つの他のモノマー（例えば、ラクチド、グリコリド、グリコール酸、ｐ−ジオキサノン、及びトリメチレンカーボネート）に由来するコポリマーが、米国特許第４，６０５，７３０号；同第４，６２４，２５６号；同第４，７００，７０４号；同第４，７８８，９７９号；同第４，７９１，９２９号；同第４，９９４，０７４号；同第５，０７６，８０７号；同第５，０８０，６６５号；同第５，０８５，６２９号、及び同第５，１００，４３３号に開示されている。

米国特許５，４２５，９４９号には、少なくとも２つのカルボン酸基を有する開始剤の存在下で、多量のε−カプロラクトン及び少量の少なくとも１つの他の共重合性モノマーの重合から得られる生体吸収性コポリマーが記載されている。このコポリマーは、特に、外科用縫合糸のコーティングとして有用である。しかし、米国特許第５，４２５，９４９号には、少なくとも一級ヒドロキシル基の必要性を明確に予測してはいない。カラム２の９行目〜１３行目には、好適なカルボン酸開始剤として、コハク酸、マレイン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アコニット酸、ピロメリット酸、メリット酸等、及びこれらの組み合わせを含むことが記載されている。クエン酸、２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸は、３つのカルボン酸基を有するが、その１つのアルコール基が本来三級であることに留意すべきである。

クエン酸に由来するユニットを有するポリマーは、様々な目的のために他に記載されている。例えば、米国特許第３，６６１，９５５号には、医薬の製造における中間体として、乳化剤として、及び酵母飼育製品に対する添加剤として有用なクエン酸及びソルビトールのポリエステルが開示されている。別の例として、米国特許第５，０２６，８２１号には、クエン酸とジアミンとの縮合から得られるポリアミドで構成される親水性ポリマーが開示されている。このポリマーは、薬物の制御放出のためのキャリア又はリザーバとして、縫合糸、外科用プロテーゼ、及び外科用接着剤として使用される。

米国特許第５，４８０，９６３号には、トリカルボン酸及びトリオールに由来する生体吸収性コポリマーが記載されている。この特許は、直鎖状ポリマーを目的としていない。米国特許第５，４８０，９６３号は、架橋生成物を目的とする。

ｐ−ジオキサノン及びグリコリド（ＰＤＯ：ＧＬＹのモル比は約９０：１０）で構成されるセグメントブロックコポリマーは、Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．から入手可能）に類似の破壊強度保持（ＢＳＲ）プロファイルを有する「軟質」モノフィラメント縫合糸として使用するのに好適であり得るポリマーであると考えられた。これらコポリマーは有利であるが、これらは特定の速度で体内で吸収されるので、速やかな分解が望ましい外科用途における「軟質」モノフィラメント縫合糸としての有用性が制限されることが知られている。

当該技術分野では長年にわたって、「軟質」モノフィラメント縫合糸において有用性を有する新規吸収性ポリマー、及びこのようなポリマーを作製する方法が必要とされている。次いで、「軟質」モノフィラメント縫合糸、及び対応する速やかな吸収と共にその機械的特性を急速に失う「硬質」ポリマーを含む様々な「柔軟性」の他の吸収性ポリマー、及び他の埋め込み型医療器具に変換するのに好適な特性を有するこのようなポリマーを生成するのに必要な新規重合プロセスを提供することが有利である。本発明は、このようなプロセス、このようなプロセスによって作製され且つ独特の特性を有するポリマー、及びこのようなポリマーから作製される縫合糸を含む医療器具を提供する。更に、円滑に、速やかに、かつ確実に完了まで進行する重合プロセスが必要とされている。

したがって、機械的特性を失う速度が速くかつ吸収速度が速い新規直鎖状ポリマーが得られる、好ましい開始剤を利用する新規プロセスを提供する。本発明の新規プロセスは、吸収性ポリラクトンポリマーを作製する重合プロセスであって、グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、又はトリメチレンカーボネートを含むラクトンモノマーを、一級ヒドロキシル基を含有しかつ２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有するモノアルコール、又は少なくとも１つの一級アルコール基を含有しかつ２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有するジアルコールを含む重合開始剤と接触させる、重合プロセスを目的とする。重合開始剤は、ラクトンモノマーの開始剤に対するモル比が約３００：１〜約５０，０００：１で存在する。プロセスは、モノマーを有効に重合させて、それによって、新規吸収性直鎖状ポリラクトンポリマーを提供するのに十分な条件下で、触媒の存在下にて行われる。好適な触媒としては、多くの有機スズ化合物が挙げられる。医療器具が、本強度の新規プロセスによって調製される特定のポリマーから製造される場合、強度の喪失又は吸収速度は、少なくとも２つのカルボン酸基を含有しないモノール又はジオール開始剤を利用することを除いて、実質的に類似又は同じ重合プロセスによって作製されたポリラクトンポリマーから作製される医療器具の強度の喪失又は吸収速度よりも少なくとも約１．２倍速く、好ましくは約１．５倍超速い。また、本発明は、本発明のプロセスによって調製される吸収性ポリラクトンポリマー、及びこのようなポリマーを含む医療器具を目的とする。

本発明の別の態様は、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、式Ｉ：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１ Ｉ
の一価単位と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ Ｖ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から製造される二価反復単位とを含み、式中、Ｒ_１は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０−２０ｇ〜３．３２×１０−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル、である。

本発明の更に別の態様は、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、式ＩＡ：
［−Ｏ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｒ_４−ＣＨ_２−Ｏ−］ ＩＡ
の第１の一価単位と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩＡ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ ＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩＡ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から製造される二価反復単位とを含み、式中、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素又は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ_４は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０−２０ｇ〜３．３２×１０−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル、である。

本発明の更に別の態様は、本発明の新規プロセスによって作製される新規直鎖状吸収性ポリマーである。

本発明の更に別の態様は、本発明の新規ポリマーから作製される医療器具である。

本発明の更なる態様は、本発明の新規ポリマーから作製される吸収性縫合糸、特に外科用縫合糸である。

したがって、本発明は、同じ又は類似の測定条件又は技術下で測定したとき、従来の処理によって作製された吸収性ポリマーに比べて、強度の喪失及び吸収速度が大きい新規吸収性直鎖状ポリマーから作製される新規医療器具を提供する。機械的特性を失う速度が速くかつ吸収速度が速い直鎖状ポリマーが得られる、好ましい開始剤を提供する。

本発明のこれらの並びに他の利点及び特徴は、以下の説明文及び添付図面からより明らかになるであろう。

実施例１及び２の重合についての、未処理ε−カプロラクトンモノマー対反応時間のプロットである。

本発明は、星形材料とは対照的に、実質的に直鎖状のポリマーの生成を目的とする。本発明は、更に、医療器具、特に外科用器具、特に繊維及び縫合糸を目的とする。

破壊強度保持プロファイル及び吸収時間を含むポリラクトンポリマーから生成されるモノフィラメント繊維の特性は、ポリマーを調製するために用いられる重合反応が、少なくとも２つのカルボン酸基を含有しないモノール又はジオール開始剤と比べて、少なくとも１つの一級アルコール基を含有しかつ２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するモノール又はジオール開始剤で開始されたかどうかに依存して変動することが見出されている。驚くべきことに、そして、予想外に、重合プロセス、例えば、開環重合において少なくとも２つのカルボン酸基を有するこのような重合開始剤を使用することにより、特定の直鎖状ポリラクトンポリマーを提供することができ、これは、後に、有利な破壊強度保持プロファイル及び吸収時間を示す物品の製造を提供し得る。

適時に、再現可能に、かつ経済的に開環重合（ＲＯＰ）によって高分子量ポリマーを生成するために、触媒は、通常、一又は多官能性開始剤と組み合わせられる。これら開始剤は、望ましくは、ヒドロキシル含有化合物であり、最も好ましくは、直鎖又は分枝状ポリマーを生成するために用いることができる一級アルコールである。開始剤が１つ又は２つのヒドロキシル基を含有する場合、直鎖状材料が得られる。一及び二官能性開始剤の両方からは、通常、開始剤の各分子から、分岐点を有しない１本の鎖が生成されるので、直鎖状材料が生成されると予測される。開始剤が３つ又は４つ以上のヒドロキシルを含有する場合、一般的に、分枝状材料が形成される。ラクトンの開環重合用の様々な従来の触媒が知られており、用いられている。これらは、一般的に、金属ベースであり、有機チタン酸塩及びジルコン酸塩が挙げられる（Ｄｕｐｏｎｔから商標名ＴＹＺＯＲとして販売されている）。有機スズ化合物は、医療用途のためのラクトンの開環重合用の触媒として非常に有用であることが見出された。スズ触媒としては、ジブチルスズオキシド等のＳｎ（ＩＶ）化合物、及び塩化第一スズ等のＳｎ（ＩＩ）化合物が挙げられる。触媒として用いるのに特に有利なのは、オクタン酸第一スズである。

重合は、従来のバルクプロセス、即ち、無溶媒で便利に行われるが、溶液中で実施してもよい。重合は、典型的に、溶融物中で、即ち、供給材料を構成する様々なモノマーの融点を上回る温度で、及び形成されるポリマーの融点を上回る温度で実施される。幾つかの特殊な場合、特定のラクトンの開環重合は、固体状態で、即ち、形成されるポリマーの融点を下回る温度で実施してもよい。後者の例は、ｐ−ジオキサノンのホモ重合である。全モノマー対全開始剤モル比は、典型的に、約３００：１〜約５０，０００：１の範囲であり得るが、押出成形及び射出成形プロセスで用いられるポリマーについては、全モノマー対全開始剤モル比の好ましい範囲は、約４００：１〜約２，０００：１である。これは、開始剤の量が、形成される樹脂の分子量に大きな影響を与えるためである。副反応の不存在下で、各開始剤分子から、理想的には、１本のポリマー鎖が生じる。利用可能な開始剤が相対的に多いほど、形成される鎖の数が多くなり、その結果、形成される樹脂の分子量が低くなる。約４００：１〜約２，０００：１の全モノマー対全開始剤モル比の好ましい範囲では、得られるポリマーの分子量は、押出及び射出成形用途により好適である。

好適なモノマーとして機能する環状エステル、即ち、ラクトンは、小環、特に５、６、及び７員環を含む群から選択することができる。特に有用なのは、α−炭素に隣接するヘテロ原子、特に酸素を含有するラクトンである。好ましい６員環状エステルとしては、グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソラクチド、及びｐ−ジオキサノンが挙げられる。トリメチレンカーボネートが、好ましいモノマーである。好ましい７員ラクトンは、ε−カプロラクトン（イプシロン−カプロラクトン）である。本発明に好適なモノマーの特徴としては、好適な反応条件下で、合理的で十分に有効な反応速度を提供するものが挙げられる。形成されるモノマーは、有利なことに生体適合性であるので、医療器具の製作に好適になる。

分枝状かつ高度に官能性の脂肪族ポリエステルを調製するための特徴的な方法の１つは、ポリマー鎖中にペンダント基としてヒドロキシル官能基を含んでよい。例えば、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９８），３１，２７５６に記載されているＭ．Ｔｒｏｌｌｓａｓ、Ｊ．Ｌ．Ｈｅｄｒｉｃｋ、Ｄ．Ｍｅｃｅｒｒｅｙｅｓ、Ｐｈ．Ｄｕｂｏｉｓ、Ｒ．Ｊｅｒｏｍｅ、Ｈ．Ｉｈｒｅ、及びＡ．Ｈｕｌｔの研究を参照されたい。複数のペンダントヒドロキシル基を含有するこれら分子は、デンドリグラフト（櫛状）分子構造を調製するための後続の共重合工程において環含有モノマーを開始させるためのマクロ開始剤として機能し得る。同様に、多官能性開始剤のヒドロキシル基は、２、４、５、及び６本のアームを有する星形ポリマーを生成するために完全に置換されてもよい。例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８２），２０，３１９におけるＡ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ、Ｙ．Ｍ．Ｈｉｂｉｏｎａｄａ、及びＣ．Ｇ．Ｐｉｔｔの研究、並びにＭａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．（２０００），２０１，１０７におけるＣ．Ａ．Ｐ Ｊｏｚｉａｓｓｅ、Ｈ．Ｇｒａｂｌｏｗｉｔｚ、及びＡ．Ｊ．Ｐｅｎｎｉｎｇｓの研究を参照されたい。

その独特の分子構造に起因して、分枝状化合物は、その直鎖状対応物に比べて異なる生理化学的特性を示す。一般的に、長分枝は、粘度を低下させ、それによって、加工性を改善し、場合によっては、弾性を増大させることができるが、一方、短鎖分枝は、主に結晶化度に影響を与えると認識されている。例えば、Ｆ．Ｔａｓａｋａ、Ｙ．Ｏｈｙａ、及びＴ．ＯｕｃｈｉによるＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２００１），３４，５４９４）には、マクロ開始剤としてペンダントヒドロキシル基を有するポリ［（Ｇｌｕ−Ｓｅｒ）−ＬＡ］の存在下で、Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２を用いるバルクにおいて、グラフト重合したｌ−ラクチド（ＬＡ）が開示されている。このように得られる櫛状ポリマーは、直鎖状ポリ（Ｌ−ラクチド）ＰＬＬＡに比べて、結晶化度の実質的な低下を示した（１５〜２２％対５５％）。ガラス転移温度（４０〜４３℃対６５℃）及び融点（１３５〜１４０℃対１６７℃）の両方における急激な低下も検出された。結晶化度がより低いせいで、生物学的特性も同様に影響を受ける。櫛状ＰＬＬＡのインビトロ分解速度は、直鎖状ＰＬＬＡよりも著しく速いことが見出された。本発明の新規ポリマーは、本来実質的に直鎖状であり、分枝状樹脂ではない。

加工及び製作に関連するとき、１つの構造又は化学物質内でさえも、ポリマー溶融物のレオロジーは、分子量及び分子量分布、ポリマーの構造及び混合等の多くの要因によって影響を受ける。特に、長鎖分枝は、重大な貢献を有する。直鎖状物質に合成を限定することは、分枝が溶融レオロジーにもたらす貢献によって生じる加工及び製作上の問題を単純化するのに役立つが、結晶化の問題は、分枝状物質から離れて語られる（speak away from）。科学理論に縛られるものではないが、分枝状ポリマーは、その物質の非分枝状（直鎖状）ポリマーと比べたとき、結晶化するのがより困難であることが多い。したがって、特定の医療器具の形成にあまり適していない。

直鎖状物質に戻ると、既に記載した通り、一又は二官能性開始剤は、吸収性外科用器具を作製するために有用なポリマーの生成において広く利用されることが見出された。ジオールは、後に特殊な配列分布を有するポリマーを生成するための後続の共重合で用いられるα，ω−ジヒドロキシマクロ開始剤（α，ω−ジヒドロキシマクロ開始剤）を生成するために開環「前重合」で用いられている。モノマー供給材料部分が後続工程で添加されるこの逐次添加開環重合（ＲＯＰ）は、いわゆるセグメントブロックコポリエステルを作製する１つの方法である。一例は、大きな商業的成功を収めている市販のグリコリド／イプシロン−カプロラクトンコポリマーである。Ｒ．Ｓ．Ｂｅｚｗａｄａ，Ｄ．Ｄ．Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ．ａｌ．，「ＭＯＮＯＣＲＹＬ（商標）Ｓｕｔｕｒｅ，ａ Ｎｅｗ Ｕｌｔｒａ−Ｐｌｉａｂｌｅ Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔ Ｓｕｔｕｒｅ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１６（１５），１１４１〜１１４８（１９９５）を参照されたい。

モノマー供給材料が次々に添加される逐次添加開環重合における一又は二官能性開始剤の使用は、本発明の範囲内である。即ち、一度に添加されたモノマーの全てを有するのとは対照的に、全モノマーを少しずつ次々に又は複数の工程で反応器に入れてもよい。また、重合の開始時に実質的に単一の工程でモノマーが実際に反応器に添加される重合プロセスを有することも本発明の範囲内である。いかなる場合も、使用されるモノマーを固体として反応器に添加してもよく（モノマーが実際に室温で固体である場合）、又は溶融液体として添加してもよいことを理解すべきである。反応が溶媒の存在下で実施されるべき場合、モノマーを溶液で添加してもよい。また、開始剤が次々に添加されるか又は独立して時間の関数として添加される重合プロセスも本発明の範囲内である。

ラクトン開環重合の開始剤は、最適な条件下で、脂肪族アルコール、フェノール、チオール、又はメルカプタン、チオフェノール、又はアミンであってよい。アルコールは、無論、ヒドロキシル基を有するが、一方、チオールは、スルフヒドリル基を有する。アルコール及びアミンは、一級、二級、又は三級であってよく、直鎖であっても分枝状であってもよい。特に有用なのは、脂肪族アルコール、特に一級脂肪族アルコールである。更により有用なのは、低揮発性の一級脂肪族アルコールである。いったん反応器に入ると、このような開始剤は、真空パージサイクル中に容易には失われないので、得られるポリマーの分子量のより優れたプロセス制御が可能になる。本発明の目的のために、開始剤がモノール開始剤として分類されるかジオール開始剤として分類されるかの決定においては、化合物中に存在するヒドロキシ基の数を決定するだけでよい。開始剤が１つのヒドロキシル基を含有する場合、それは、モノールと分類され；２つのヒドロキシル基を含有する場合、ジオールと分類される。開始剤は、モノール又はジオール開始剤であってよいが、同時にカルボン酸基を含有してもよい。本発明の主題は、少なくとも１つの一級アルコール基を含有し、同時に少なくとも２つのカルボン酸基を含有するモノール及びジオール開始剤である。

本発明の実施において有用なモノール開始剤は、１つの一級ヒドロキシル基を含有し、同時に少なくとも２つのカルボン酸基を含有する化合物である。本発明の一級モノールジカルボン酸の例としては、以下が挙げられる：Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_５、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_５、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；及びＣ_９Ｈ_１６Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ。本発明の好ましいモノール開始剤の例は、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリメタカルボキシエタンとしても知られている１−ヒドロキシ−２，２，２−エタントリカルボン酸である。

本発明のジオール開始剤は、２つのヒドロキシル基を含有し、そのうちの少なくとも１つが本来一級であり、少なくとも２つのカルボン酸基を同時に含有する化合物である。本発明の最も好ましいジオール開始剤のヒドロキシル基は、いずれも本来一級である。アルコール基のうちの少なくとも１つが本来一級である本発明のジオールジカルボン酸の例としては、以下が挙げられる：Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_６、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１４Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；及びＣ_９Ｈ_１６Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ。本発明の好ましいジオール開始剤の例は、１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパン（２，２−ジメチルオール−マロン酸としても知られている）である。

本発明の一級モノールトリカルボン酸の例としては、以下が挙げられる：Ｃ_５Ｈ_６Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＯＯＨ）_３；Ｃ_７Ｈ_１０Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１２Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３；及びＣ_９Ｈ_１４Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３。

アルコール基のうちの少なくとも１つが本来一級である、本発明ではないジオールモノカルボン酸の例としては、以下が挙げられる：Ｃ_５Ｈ_１０Ｏ_４、ＨＯＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ；及びＣ_６Ｈ_１２Ｏ_４、ＨＯＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ；これらの後者の２つの化合物は、カルボン酸基を１つしか有しないので、本発明ではない。

様々な理由のために、形成されるポリマーの組成を決定することが必要である場合もある。構造を明らかにするためにＮＭＲ（核磁気共鳴）を使用することは、周知である。開始剤の量が比較的少ないので、どの開始剤が重合で使用されているかを同定することは困難であることがある。しかし、それを行うための１つの便利な方法は、開始剤部分を、対応する元の遊離開始剤に変換し直すと同時にポリエステルを完全に加水分解することである。例えば、ドデカノール及びジエチレングリコールで開始されたｐ−ジオキサノングリコリドコポリマーは、重合の過程でエステルに変換されるアルコールを有する。ポリエステルの加水分解により、２−ヒドロキシエトキシグリコール酸（ｐ−ジオキサノンの開環形態）、グリコール酸、ドデカノール、及びジエチレングリコールが生成される。次いで、好適な手段によって加水分解物を分析することによって、組成を決定することができる。これらとしては、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）法が挙げられる。

本発明の新規吸収性ポリマーは、約５．８１×１０−２０ｇ〜３．３２×１０−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）の重量平均分子量を有する、実質的に直鎖状の脂肪族ポリエステルである。本発明の新規吸収性ポリマーの対応する数平均分子量は、約２．８２×１０−２０ｇ〜約１．６６×１０−１９ｇ（約１７，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン）である。本発明の吸収性ポリマーの組成は、広く変動し得るが、典型的に、任意の組み合わせのグリコリド、ｐ−ジオキサノン、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソラクチド、ε−カプロラクトン、及びトリメチレンカーボネートの重合に由来する反復単位に基づく。幾つかの外科用途に特に有用なのは、結晶化する能力を有する本発明の吸収性ポリマーであり；特に、約１０％〜約４５％の範囲の結晶化度が、特に有用であり得る。本発明の吸収性ポリマーが示す溶融粘度は、繊維形成の場合、溶融押出等の好ましい製造技術を支援するのに十分な程度高くなければならず；有用な物品に成形される能力を失うほど高くなくてよい。

本発明の新規モノールを用いて作製される本発明の実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルポリマーは、式Ｉ：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１ Ｉ
の一価単位と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ Ｖ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位とから構成され、式中、Ｒ_１は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０−２０ｇ〜３．３２×１０−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である。

本発明の新規ジオールを用いて作製される本発明の実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルポリマーは、式ＩＡ：
［−Ｏ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｒ_４−ＣＨ_２−Ｏ−］ ＩＡ
の第１の二価単位と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩＡ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ ＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩＡ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位とから構成され、式中、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素又は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ_４は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０−２０ｇ〜３．３２×１０−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である。

本発明のプロセスを用いて製造される本発明の新規吸収性ポリマーは、従来の種類の縫合糸及び返しのある種類の縫合糸、モノフィラメント繊維、マルチフィラメント糸繊維、メッシュ、クリップ、ステープル、様々な設計の固定器具、機械的に強いフィルム、癒着防止器具、及びこれらの等価物を含む様々な従来の医療器具で用いることができる。医療器具は、溶融押出、溶液紡糸、圧伸成形、射出成形、メルトブロー、回転成形等を含む様々な従来のプロセスを用いて製造することができる。

以下の実施例は本発明の原理及び実施を説明するものであるが、これらに限定されるものではない。

（実施例１）
ε−カプロラクトンとグリコリドとのＡＢＡ型ブロックコポリマーの合成における開始剤としてのＬ−酒石酸
この実施例は、二級アルコール開始剤によって開始されるオクタン酸第一スズ等のスズ化合物によって触媒されるラクトン重合反応が、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）等の一級アルコール開始剤によって開始される反応よりも遅い重合反応速度を示すことを示す。典型的なＤＥＧで開始される重合を実施例２に示す。

特に関心があるのは、それから合成されるラクトン種ポリマーの加水分解の速度を増大させることを発明者らが見出した、カルボン酸基を含有する開始剤である。この実施例の二級アルコール開始剤は、Ｌ−酒石酸である。本明細書から分かる通り、等しい反応時間において、二級アルコール基を含有する開始剤は、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）等の一級アルコール種の開始剤よりも、ε−カプロラクトンモノマーのポリマーへの変換率を低くする。

この実施例で調製されるＡＢＡコポリマーについて、「Ｂ」は、４５／５５のモル比のε−カプロラクトン／グリコリドのランダム化された中央のブロックを表し、「Ａ」は、重合したグリコリド（ＰＧＡ）ブロックを表す。コポリマーの意図する全体の組成は、２５モル％のε−カプロラクトン及び７５モル％のＰＧＡである。調製の方法は、中央のブロックの組成物をまず調製し、更なるグリコリドモノマーを後続工程で添加する二段階重合であった。ポリマーのこれらの種類は、ＡＢＡコポリマーと記載されることが多いが、反復単位の配列分布は、多くの場合、エステル交換及び他の副反応が配列の誤りを引き起こすことがあるので、厳密にＡＢＡ構造を示さないことがある。

撹拌器、及び熱媒体を含むジャケットを備える従来の７．５７リットル（２ガロン）の反応器に、１，４８１．２グラム（１２．９７７モル）のε−カプロラクトンと、１，８４１グラム（１５．８６１モル）のグリコリドと、７．６７グラム（０．０３９９９モル）のＬ−酒石酸と、０．３３モル濃度のトルエン中オクタン酸第一スズ溶液３．９２ｍＬとを入れた。この実施例では、全てのモノマー（重合の第２段階で後に添加されるグリコリドを含む）の触媒に対するモル比は、４０，０００：１であった。別の従来の溶融槽に２，６７７．８グラム（２３．０７モル）のグリコリドを入れた（第２段階）。反応器及び溶融槽を０．１ｋＰａ（１ｍｍＨｇ）の真空下で２０分間保持し、真空を窒素で解放する。真空及び窒素破壊工程を繰り返した。バッチ温度が１８０℃に達するまで反応器のジャケットを通して流体を循環させることによって反応器の内容物を加熱し、これには約１時間かかった。これを「０」時間とした。約１９７℃の加熱流体温度で更に６時間反応を続けた。この時点で、溶融槽内で既に溶融していた「第２段階」のグリコリドを反応器に添加した。約２０３℃の加熱流体温度で８０分間反応を続けた。生成物を「滴下」又は放出し、冷却した。形成された樹脂を、ストランドペレット化等の方法により放出時にペレット化してもよく、冷却した放出された樹脂を粉砕し、篩い分けしてもよい。分離された樹脂を室温及び真空で１８時間、タンブル乾燥機内で乾燥させ、次いで、真空下で２４時間加熱し；乾燥した樹脂を冷却し、真空下で保管した。

反応の過程中、サンプルを反応器から取り出し、モノマー及びポリマーの組成についてＮＭＲ分光計によって分析した。サンプルを、「０」時間の後の時間（０＋ｘ）又は第２段階のグリコリド移動の後の分（Ｔ＋ｙ）として指定した。組成は、モル基準で示す。結果を表Ｉに示す。

表中、ＰＧＡは、重合したグリコリドを指し、ＧＬＹは、（未重合又は他の理由で遊離の）グリコリドモノマーを指し、ＰＣＬは、重合したカプロラクトンを指し、ＣＡＰは、（未重合又は他の理由で遊離の）カプロラクトンモノマーを指す。

（実施例２）
ε−カプロラクトンとグリコリドとのＡＢＡ型ブロックコポリマーの合成における開始剤としてのジエチレングリコール（ＤＥＧ）
この実施例は、ブロック「Ｂ」の合成に焦点を当て、実施例１で得られた酒石酸開始剤のデータと比べるための反応速度データを提供する。

撹拌器、及び熱媒体を含むジャケットを備える７．５７リットル（２ガロン）の反応器に、１，２３４．３グラム（１０．８１４モル）のε−カプロラクトンと、１，５３４．２グラム（１３．２１７モル）のグリコリドと、３．５３１グラム（０．０３３２７４４モル）のジエチレングリコール（ＤＥＧ）と、０．３３モル濃度のトルエン中オクタン酸第一スズ溶液２．３８ｍＬとを入れた。この実施例では、全てのモノマー（重合の第２段階で後に添加されるグリコリドを含む）の触媒に対するモル比は、５５，０００：１であった。別の溶融槽に２，２３１．５グラム（１９．２５５モル）のグリコリドを入れた（第２段階）。反応器及び溶融槽を０．１ｋＰａ（１ｍｍｈｇ）の真空下で２０分間保持し、真空を窒素で解放する。真空及び窒素破壊工程を繰り返した。約１時間かけて、バッチ温度が１８０℃に達するまで、反応器のジャケットを通して流体を循環させることによって反応器の内容物を加熱した。これを「０」時間とした。約１９７℃の加熱流体温度で更に６時間反応を続けた。この時点で、別の溶融槽内で既に溶融していたグリコリドを、制御された速度で反応器に添加した。約２０３℃の加熱流体温度で７５分間反応を続け、生成物を放出し、冷却し、室温及び真空で１８時間タンブル乾燥機内にて乾燥させ、次いで、真空下で２４時間加熱し、冷却した。

反応の過程中、サンプルを反応器から取り出し、モノマー及びポリマーの組成についてＮＭＲによって分析した。サンプルを「０」時間の後の時間として指定した。表ＩＩに第１段階重合のみについてのデータを提供する。

グリコリドはかなり速やかに反応し、１時間後にほとんど完了したことが分かる。６時間で、このモノマーの画分が０．８モルパーセントまで減少するように、よりゆっくり反応するε−カプロラクトンモノマーは、反応全体を通して徐々に反応した。ＤＥＧによって開始される重合は、酒石酸で開始される反応について用いられたよりも低い触媒レベルでさえも、Ｌー酒石酸で開始された反応よりも著しく高い反応速度を有していたことは明らかである。比較を図１にグラフで示し、未反応ε−カプロラクトンモノマーを反応時間に対してプロットした。

（実施例３）
ε−カプロラクトンとグリコリドとのＡＢ型ブロックコポリマーの合成における開始剤としてのクエン酸
この実施例は、オクタン酸第一スズ等のスズ触媒によって触媒される、三級アルコール開始剤で開始されるラクトン重合反応が、実施例２に示した一級アルコール開始剤によって開始される反応よりも低い重合反応速度を示すことを示す。

この実施例の三級アルコール開始剤は、クエン酸である。本明細書から分かる通り、等しい反応時間において、三級アルコール開始剤は、一級アルコール種の開始剤よりも、ε−カプロラクトンモノマーのポリマーへの変換率を低くした。

「Ａ」は、４５／５５モル比のε−カプロラクトン／グリコリドプレポリマーのランダム化された中央のブロックを表し、「Ｂ」は、ＰＧＡブロックを表す。コポリマーの意図する全体の組成は、２５モル％のε−カプロラクトン及び７５モル％のＰＧＡであった。

撹拌器、及び熱媒体を含むジャケットを備える従来の７．５７リットル（２ガロン）の反応器に、１，４８１．２グラム（１２．９７７モル）のε−カプロラクトンと、１，８４１グラム（１５．８６１）モルのグリコリドと、７．６７グラム（０．０３９９９モル）のクエン酸と、０．３３モル濃度のトルエン中オクタン酸第一スズ溶液２．８５ｍＬとを入れた。この実施例では、全てのモノマー（重合の第２段階で後に添加されるグリコリドを含む）の触媒に対するモル比は、５５，０００：１であった。別の溶融槽に２，６７７．８グラム（２３．０７モル）のグリコリドを入れた。反応器及び溶融槽を０．１ｋＰａ（１ｍｍＨｇ）の真空下で２０分間保持し、真空を窒素で解放する。真空及び窒素破壊工程を繰り返した。約１時間かけて、バッチ温度が１８０℃に達するまで、反応器のジャケットを通して流体を循環させることによって反応器の内容物を加熱した。これを「０」時間とした。約１９７℃の加熱流体温度で更に７時間反応を続けた。この時点で、溶融槽内で既に溶融していたグリコリドを反応器に添加した。約２０３℃の加熱流体温度で６８分間反応を続け、生成物を放出し、冷却し、室温及び真空で１８時間タンブル乾燥機内にて乾燥させ、次いで、真空下で２４時間加熱し、冷却した。

反応の過程中、サンプルを反応器から取り出し、モノマー及びポリマーの組成についてＮＭＲ分光計によって分析した。サンプルを、「０」時間の後の時間（０＋ｘ）又は第２段階のグリコリド移動の後の分（Ｔ＋ｙ）として指定した。組成は、モル基準で示す。データを表ＩＩＩに示す。

乾燥したサンプルは、７９．７％のＰＧＡ、０．４％のＧＬＹ、１９．９％のＰＣＬ、及び０％のＣａｐを有していた。この実施例は、グリコリドの良好な反応を示した。しかし、クエン酸で開始される重合についてのε−カプロラクトン反応速度は、一級アルコール（ＤＥＧ）を有する開始剤を用いた実施例２よりも著しく遅かった。

（実施例４）
ε−カプロラクトンとグリコリドとのＡＢ型ブロックコポリマーの合成における開始剤としてのグリコール酸
この実施例は、オクタン酸第一スズ等のスズ触媒によって触媒されるカルボン酸基を含有するアルコール開始剤によって開始されるラクトン重合反応により、カルボン酸基を含有しないアルコール開始剤と比べて、より速い加水分解の速度を示すポリラクトンが得られることを示す。本明細書から分かる通り、より速い加水分解速度は、より低いインビトロ破壊強度保持を示すモノフィラメントにおいて明らかである。

「Ａ」は、４５／５５モル比のε−カプロラクトン／グリコリドプレポリマーのランダム化された中央のブロックを表し、「Ｂ」は、ＰＧＡブロックを表す。コポリマーの意図する全体の組成は、２５モル％のε−カプロラクトン及び７５モル％のＰＧＡである。

撹拌器、及び熱媒体を含むジャケットを備える従来の７．５７リットル（２ガロン）の反応器に、１，４８１．２グラム（１２．９７７モル）のε−カプロラクトンと、１，８４１グラム（１５．８６１）モルのグリコリドと、３．９５グラム（０．０５１９モル）のグリコール酸と、０．３３モル濃度のトルエン中オクタン酸第一スズ溶液３．１４ｍＬとを入れた。この実施例では、全てのモノマー（重合の第２段階で後に添加されるグリコリドを含む）の触媒に対するモル比は、５０，０００：１であった。別の溶融槽に２，６７７．８グラム（２３．０７モル）のグリコリドを入れた。反応器及び溶融槽を０．１ｋＰａ（１ｍｍＨｇ）の真空下で２０分間保持し、真空を窒素で解放する。真空及び窒素破壊工程を繰り返した。約１時間かけて、バッチ温度が１８０℃に達するまで、反応器のジャケットを通して流体を循環させることによって反応器の内容物を加熱した。これを「０」時間とした。約１９７℃の加熱流体温度で更に６時間反応を続けた。この時点で、溶融槽内で既に溶融していたグリコリドを反応器に添加した。約２０３℃の加熱流体温度で６８分間反応を続け、生成物を放出し、冷却し、室温及び真空で１８時間タンブル乾燥機内にて乾燥させ、次いで、真空下で２４時間加熱し、冷却した。

乾燥させていないポリマー及び乾燥させたポリマーを、モノマー及びポリマーの組成についてＮＭＲ分光計によって分析した。結果を表ＩＶにモル基準で示す。

乾燥させたポリマーは、ヘキサフルオロイソプロパノールＨＦＩＰの０．１ｇ／ｄＬ溶液において測定したとき、１．５ｄｌ／ｇの固有粘度を有していた。

（実施例５）
実施例４のポリマーの押出成形
実施例４のポリマーを、Ｌ／Ｄが２４／１である１．５９センチメートル（０．６２５インチ）のＲａｎｄｃａｓｔｌｅ押出成形機を用いて、サイズ３／０のモノフィラメント縫合糸に押出成形した。ダイホールは、０．０８６ｃｍ（０．０３４”）であった。押出物を水浴で急冷させ、表Ｖに示す条件下で３つのゴデット、及びゴデット２とゴデット３との間に位置するエアオーブンを用いて配向させた。

モノフィラメントを１０５℃の温度で６時間窒素下にてオーブン内でアニールした。アニールされた繊維は、０．２７６６ｍｍ（１０．８９ｍｉｌ）の直径、４８．０９ニュートン（１０．８１ポンド）の引っ張り強度、３９．５４％の破断点伸び、１４２３ＭＰａ（２０６．４ｋｐｓｉ）のヤング率、及び３３．１ニュートン（７．４４ポンド）の結節強度を有していた。

実施例５［実施例４のポリマーから調製］のモノフィラメントのインビトロ引っ張り強度（ポンド）を、最初に（「ゼロ」日目に）、また、ｐＨ ７．２７のリン酸バッファを収容している瓶内で２、４、及び７日間インキュベートした後に測定し、２５モル％のＰＣＬ及び７５モル％のＰＧＡの全体組成でジエチレングリコール（ＤＥＧ）で開始されるポリマーから得られたモノフィラメントの典型的な特性と表ＶＩで比較する。インビトロ浴温度は、４０．９℃であり；バッファは、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムに基づいていた。

表ＶＩの最後のカラムは、インビトロで７日後に残っている元の破壊強度の割合を示す。実施例４は、典型的なＤＥＧで開始されるポリマーよりも著しく低いＢＳＲを与えることが明らかである。これは、カルボン酸基を含有するアルコールから開始されたポリマーの加水分解の速度がより速いことを反映している。

（実施例６）
実施例５の繊維の評価
実施例５の縫合糸についても加水分解プロファイルを得、２５モル％のＰＣＬ及び７５モル％のＰＧＡの全体組成でＤＥＧで開始されるポリマーから得られたモノフィラメントの典型的な加水分解プロファイルと比較した。標準的な塩基（ＮａＯＨ０．０５Ｎ）で滴定することによってｐＨを７．２７で一定に維持し、自動滴定機を用いて時間に対して用いた塩基の体積Ｖ（ｔ）を測定しながら、７５℃±０．２℃で試験試料を加水分解した。体積Ｖ（ｔ）対時間曲線の解析から、９０％の加水分解を得るために必要な時間（時）を決定する。より速い加水分解は、所与の加水分解率を達成するために必要な時間がより短いことに反映される。実施例４のモノフィラメントについて、９０％の加水分解を達成するために必要な平均時間は、４６時間である（ｎ＝３）ことが見出された。それに比べて、２５モル％のＰＣＬ及び７５モル％のＰＧＡの全体組成でＤＥＧで開始されるポリマーから得られたモノフィラメントについては、９０％の変換を達成するための平均時間は、６２．３時間であった。

これは、カルボン酸基を含有するアルコールから開始されたポリマーの加水分解の速度がより速いことを反映している。

（実施例７）
ε−カプロラクトンとグリコリドとのＡＢＡ型ブロックコポリマーの合成における開始剤としての１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパン
撹拌器、及び熱媒体を含むジャケットを備える従来の７．５７リットル（２ガロン）の反応器に、１，２３４．３グラム（１０．８１４モル）のε−カプロラクトンと、１，５３４．２グラム（１３．２１７モル）のグリコリドと、５．４６０５グラム（０．０３３２７４モル）の１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパンと、０．３３モル濃度のトルエン中オクタン酸第一スズ溶液２．３８ｍＬとを入れた。この実施例では、全てのモノマー（重合の第２段階で後に添加されるグリコリドを含む）の触媒に対するモル比は、５５，０００：１であった。別の溶融槽に２，２３１．５グラム（１９．２２５モル）のグリコリドを入れる（第２段階）。反応器及び溶融槽を０．１ｋＰａ（１ｍｍｈｇ）の真空下で２０分間保持し、真空を窒素で解放する。真空及び窒素破壊工程を繰り返す。約１時間かけて、バッチ温度が１８０℃に達するまで、反応器のジャケットを通して流体を循環させることによって反応器の内容物を加熱する。これを「０」時間とする。約１９７℃の加熱流体温度で更に６時間反応を続ける。この時点で、別の溶融槽内で既に溶融していたグリコリドを、制御された速度で反応器に添加する。約２０３℃の加熱流体温度で７５分間反応を続け、生成物を放出し、冷却し、室温及び真空で１８時間タンブル乾燥機内にて乾燥させ、次いで、真空下で２４時間加熱し、冷却する。

１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパンで開始される重合は、Ｌ−酒石酸で開始される反応よりも著しく速い反応速度を有する。ポリマーは、モノール、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリメタカルボキシエタンを開始剤として用いて作製することができる。

本発明の新規ポリマーは、従来の手段によって多くの有用な製品に溶融加工することができる。このポリマーは、従来の返しのない種類のモノフィラメント縫合糸に加えて、返しのあるモノフィラメント縫合糸、マルチフィラメント縫合糸、射出成形製品（例えば、クリップ、ステープル、及びストラップ）、フィルム等を含む。

本発明のポリマーから作製される本発明の新規製品は、従来の重合開始剤から作製された以外同じ組成の現在入手可能な製品よりも、埋め込み後に機械的特性が失われる速度が速い。

本発明のポリマーから作製される本発明の製品は、従来の重合開始剤から作製された以外同じ組成の現在入手可能な製品よりも速い吸収速度を示す。

一般的に、本発明の新規ポリマーは、高い機械的特性を支持するのに好適な分子量を示す。このポリマーは、速い吸収速度を有するコーティングで一般的に使用される分子量よりも高い必要がある。

以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明してきたが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行い得る点は理解されるであろう。

〔実施の態様〕
（１） 吸収性ポリラクトンポリマーを製造するための重合プロセスであって、
グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、又はトリメチレンカーボネート（trimethlenecarbonate）からなる群から選択されるラクトンモノマーを提供することと、
前記ラクトンモノマーを、重合開始剤及び触媒と合わせることと、
前記重合開始剤の存在下で前記ラクトンモノマーを重合させて、それによって直鎖状吸収性ポリラクトンポリマーを提供することと、を含み、
前記重合開始剤が、少なくとも１つの一級アルコール基を含有し、また少なくとも２つのカルボン酸基も含有するモノール又はジオールを含む、重合プロセス。
（２） モノマー対開始剤のモル比が、約３００：１〜約５０，０００：１である、実施態様１に記載のプロセス。
（３） 前記開始剤が、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含み、かつモノールで、Ｃ_４以上の、一級脂肪族アルコールである、実施態様１に記載のプロセス。
（４） 前記モノール開始剤が、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリメタカルボキシエタン（1-hydroxy-2,2,2-trimethcarboxyethane）である、実施態様３に記載のプロセス。
（５） 前記開始剤が、Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_５、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_５、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_６、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１４Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_６Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＯＯＨ）_３；Ｃ_７Ｈ_１０Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１２Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３；及びＣ_９Ｈ_１４Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３からなる群から選択される、実施態様１に記載のプロセス。

（６） 実施態様１に記載のプロセスによって作製される、吸収性直鎖状ポリラクトンポリマー。
（７） 前記ポリマーが、溶融加工可能である、実施態様６に記載の吸収性ポリマー。
（８） 約２．８２×１０^−２０ｇ〜約１．６６×１０^−１９ｇ（約１７，０００〜約１００，０００ダルトン）のＭｎを有する、実施態様６に記載の吸収性ポリマー。
（９） 実施態様６に記載のポリマーを含む、医療器具。
（１０） 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、実施態様９に記載の医療器具。

（１１） 前記器具が、変形することができる、実施態様９に記載の医療器具。
（１２） 前記器具が、弾性的に変形可能である、実施態様９に記載の医療器具。
（１３） 前記開始剤が、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有し、かつ、少なくとも１つの一級脂肪族アルコールを有する、ジオールで、Ｃ_４以上である、実施態様１に記載のプロセス。
（１４） 前記ジオール開始剤が、１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパンである、実施態様１３に記載のプロセス。
（１５） 実施態様５に記載のプロセスによって作製される、吸収性直鎖状ポリラクトンポリマー。

（１６） 前記器具が、縫合糸である、実施態様１０に記載の医療器具。
（１７） 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、実施態様１６に記載の医療器具。
（１８） 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、実施態様１６に記載の医療器具。
（１９） 実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、
式Ｉ：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１ Ｉ
の一価単位（monovalent unit）と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ Ｖ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位と、を含み、式中、Ｒ_１は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０^−２０ｇ〜３．３２×１０^−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル。
（２０） 実施態様１９に記載のポリマーを含む、医療器具。

（２１） 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、実施態様２０に記載の医療器具。
（２２） 前記器具が、変形することができる、実施態様２０に記載の医療器具。
（２３） 前記器具が、弾性的に変形可能である、実施態様２０に記載の医療器具。
（２４） 前記器具が、縫合糸である、実施態様２１に記載の医療器具。
（２５） 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、実施態様２４に記載の医療器具。

（２６） 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、実施態様２４に記載の医療器具。
（２７） 実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、
式ＩＡ：
［−Ｏ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｒ_４−ＣＨ_２−Ｏ−］ ＩＡ
の第１の二価単位と、
［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩＡ
［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ ＶＡ
［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩＡ
及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位と、を含み、式中、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素又は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ_４は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０^−２０ｇ〜３．３２×１０^−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル。
（２８） 実施態様２７に記載のポリマーを含む、医療器具。
（２９） 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、実施態様２８に記載の医療器具。
（３０） 前記器具が、変形することができる、実施態様２８に記載の医療器具。

（３１） 前記器具が、弾性的に変形可能である、実施態様２８に記載の医療器具。
（３２） 前記器具が、縫合糸である、実施態様２９に記載の医療器具。
（３３） 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、実施態様２９に記載の医療器具。
（３４） 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、実施態様２９に記載の医療器具。

Claims (34)

1. 吸収性ポリラクトンポリマーを製造するための重合プロセスであって、
   グリコリド、Ｌ（−）−ラクチド、Ｄ（＋）−ラクチド、メソ−ラクチド、１，４−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、又はトリメチレンカーボネートからなる群から選択されるラクトンモノマーを提供することと、
   前記ラクトンモノマーを、重合開始剤及び触媒と合わせることと、
   前記重合開始剤の存在下で前記ラクトンモノマーを重合させて、それによって直鎖状吸収性ポリラクトンポリマーを提供することと、を含み、
   前記重合開始剤が、少なくとも１つの一級アルコール基を含有し、また少なくとも２つのカルボン酸基も含有するモノール又はジオールを含む、重合プロセス。
2. モノマー対開始剤のモル比が、約３００：１〜約５０，０００：１である、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記開始剤が、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含み、かつモノールで、Ｃ_４以上の、一級脂肪族アルコールである、請求項１に記載のプロセス。
4. 前記モノール開始剤が、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリメタカルボキシエタンである、請求項３に記載のプロセス。
5. 前記開始剤が、Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_５、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_５、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_５、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_６、ＨＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１４Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_６、ＨＯＯＣＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｃ_５Ｈ_６Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＯＯＨ）_３；Ｃ_７Ｈ_１０Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_２−ＣＯＯＨ；Ｃ_８Ｈ_１２Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３；及びＣ_９Ｈ_１４Ｏ_７、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ−（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）_３からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
6. 請求項１に記載のプロセスによって作製される、吸収性直鎖状ポリラクトンポリマー。
7. 前記ポリマーが、溶融加工可能である、請求項６に記載の吸収性ポリマー。
8. 約２．８２×１０^−２０ｇ〜約１．６６×１０^−１９ｇ（約１７，０００〜約１００，０００ダルトン）のＭｎを有する、請求項６に記載の吸収性ポリマー。
9. 請求項６に記載のポリマーを含む、医療器具。
10. 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、請求項９に記載の医療器具。
11. 前記器具が、変形することができる、請求項９に記載の医療器具。
12. 前記器具が、弾性的に変形可能である、請求項９に記載の医療器具。
13. 前記開始剤が、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を有し、かつ、少なくとも１つの一級脂肪族アルコールを有する、ジオールで、Ｃ_４以上である、請求項１に記載のプロセス。
14. 前記ジオール開始剤が、１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジカルボキシプロパンである、請求項１３に記載のプロセス。
15. 請求項５に記載のプロセスによって作製される、吸収性直鎖状ポリラクトンポリマー。
16. 前記器具が、縫合糸である、請求項１０に記載の医療器具。
17. 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、請求項１６に記載の医療器具。
18. 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、請求項１６に記載の医療器具。
19. 実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、
    式Ｉ：
    −Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ_１ Ｉ
    の一価単位と、
    ［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩ
    ［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ Ｖ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩ
    及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位と、を含み、式中、Ｒ_１は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０^−２０ｇ〜３．３２×１０^−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル。
20. 請求項１９に記載のポリマーを含む、医療器具。
21. 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、請求項２０に記載の医療器具。
22. 前記器具が、変形することができる、請求項２０に記載の医療器具。
23. 前記器具が、弾性的に変形可能である、請求項２０に記載の医療器具。
24. 前記器具が、縫合糸である、請求項２１に記載の医療器具。
25. 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、請求項２４に記載の医療器具。
26. 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、請求項２４に記載の医療器具。
27. 実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルであって、
    式ＩＡ：
    ［−Ｏ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｒ_４−ＣＨ_２−Ｏ−］ ＩＡ
    の第１の二価単位と、
    ［−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ａ ＩＩＡ
    ［−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−］_ｂ ＩＩＩＡ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｃ ＩＶＡ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−］_ｄ ＶＡ
    ［−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］_ｅ ＶＩＡ
    及びこれらの組み合わせからなる式の群から選択される二価反復単位と、を含み、式中、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素又は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ_４は、２つ又は３つ以上のカルボン酸基を含有するアルキル基であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅは、前記実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステルの重量平均分子量が、約５．８１×１０^−２０ｇ〜３．３２×１０^−１９ｇ（約３５，０００ダルトン〜２００，０００ダルトン）になるような整数である、実質的に直鎖状の脂肪族吸収性ポリエステル。
28. 請求項２７に記載のポリマーを含む、医療器具。
29. 縫合糸、クリップ、ステープル、鋲、外科用ファスナ、メッシュ、布地、及び繊維からなる群から選択される器具を含む、請求項２８に記載の医療器具。
30. 前記器具が、変形することができる、請求項２８に記載の医療器具。
31. 前記器具が、弾性的に変形可能である、請求項２８に記載の医療器具。
32. 前記器具が、縫合糸である、請求項２９に記載の医療器具。
33. 前記縫合糸が、マルチフィラメント縫合糸である、請求項２９に記載の医療器具。
34. 前記縫合糸が、モノフィラメント縫合糸である、請求項２９に記載の医療器具。

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