JP2002524152A - 生体吸収性外科用複合材料および装置 - Google Patents

生体吸収性外科用複合材料および装置

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JP2002524152A JP2000568522A JP2000568522A JP2002524152A JP 2002524152 A JP2002524152 A JP 2002524152A JP 2000568522 A JP2000568522 A JP 2000568522A JP 2000568522 A JP2000568522 A JP 2000568522A JP 2002524152 A JP2002524152 A JP 2002524152A
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トルマラ，ペルッティ
バリマー，テロ
ニーラネン，ヘンナ
ポフヨネン，ティモ
ロッカネン，ペンティ
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ビオンクス インプランツ オサケユイチア
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨と骨、軟組織と骨、または軟組織と軟組織の固定に適用される、あるいは骨または軟組織の中および／または上において生体吸収性および／または生体安定性インプラントの固定に適用される、ピン、ねじ、板、鋲、ボルト、髄内用釘、縫合用留め金、ステープル、またはその他の装置などの生理活性、生体適合性、生体吸収性をもつ外科用複合材料および装置に関するもので、その複合材料および装置は、生体吸収性ポリマー、コポリマー、またはポリマーアロイから組み立てられ、このポリマーは自己補強され、セラミック粒子または補強繊維を含有し、多孔性である。典型的な例は、ポリ（Ｌ／ＤＬ）ラクチドとの複合材料を形成するために用いられる、溶射法により球形化された生理活性ガラスの破砕粒子であり、この複合材料は次いで押出され、次いで一軸ダイ延伸により補強される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピン、ねじ、プレート、鋲、ボルト、髄内の釘、縫合固定装置、ス
テープルあるいは骨対骨、軟組織対骨または軟組織対軟組織の固定または骨また
は軟組織の中および／またはそれに接する生体吸収性および／または生体安定性
インプラントの固定に適用される他の装置などの生体活性、生体適合性、生体吸
収性外科用複合材および装置であって、自己強化性されておりセラミック粒子ま
たは強化繊維および多孔度を含む生体吸収性ポリマー、コポリマーまたはポリマ
ーアロイからできている複合材および装置に関する。
【０００２】 発明の背景 生体吸収性ポリマーからできているピン、ねじ、プレート、鋲、ボルト、髄内
の釘、縫合固定装置、ステープルなどの生体吸収性外科用装置は、医学界におい
て骨対骨、軟組織対骨、または軟組織対軟組織の固定のため、より頻繁に使用さ
れるようになりつつある。
【０００３】 数多くの刊行物が、そのような組織固定用途のための上記装置または他の生体
吸収性装置を記載しており、例えば米国特許第4,655,203号、米国特許第4,743,2
57号、米国特許第4,863,472号、米国特許第5,084,051号、米国特許第4,968,317
号、欧州特許庁特許第449,867号、米国特許第5,562,704号、PCT/FI 96/00351、P
CT/FI 96/00511、フィンランド特許出願番号第965111号、米国特許出願番号第08
/873,174号、米国特許出願番号第08/887,130号、米国特許出願番号第08/914,137
号および米国特許出願番号第08/921,533号に記載されており、それぞれの開示全
体を引用により本明細書に組み込む。
【０００４】 外科医は、組織固定および治癒の間その役割を果たしもはや必要とされなくな
ると、吸収されて体から消滅する生体吸収性装置を好んで用いる。しかし、生体
吸収性ポリマーからできている装置は、効果的な組織固定のため十分な強度およ
び剛性を持たなければならず、最終的に体に吸収されるまで、その機能を発揮す
るため組織治癒プロセスの間十分な強度を保たなければならない。
【０００５】 様々な添加剤を生体吸収性ポリマーに混合して、その性質を変えたり有用な性
質を持つ装置を生み出すことが有利である。そのような典型的な添加剤としては
、任意に生体活性になることができるセラミック、粒子状フィラーおよび短繊維
補強材（典型的な繊維長1μm〜10mm）があるが、これらはそれぞれ、ピン、ねじ
またはプレートあるいは縫合固定装置および鋲などの他の固定インプラントなど
の、骨組織と接触している生体吸収性骨折固定装置の骨伝導能を高めることがで
きる。
【０００６】 生体活性、生体吸収性セラミックフィラーおよび繊維ならびに／または生体活
性セラミックフィラーおよび／または強化材としての生体吸収性装置中でのそれ
らの使用は、上記の刊行物のいくつかに記載されているが、欧州特許庁特許出願
番号0 146 398、米国特許第4,612,923号およびPCT特許出願番号WO96/21628にも
記載されており、それぞれの開示全体を引用により本明細書に組み込む。
【０００７】 セラミック粒子フィラーおよび／または短繊維補強材は、通常、まず生体吸収
性ポリマーパウダー、粒子またはフレークとドライブレンドされ、次いでその混
合物は押出機、射出成型機または圧縮成型機中で溶融ブレンドされる。溶融ブレ
ンドされた押出物はペレットにされるか、冷却、粉砕の後所望の粒度に篩い分け
ることができる。
【０００８】 そのようなペレットまたは粒子は、例えば押出、射出成型または圧縮成形によ
り生体吸収性プレフォームへとさらに溶融成型されるか、マスターバッチとして
用いブレンドされていない生体吸収性ポリマーと混合して生体吸収性プレフォー
ムへと溶融成型した後、さらに機械的におよび／または熱動力的に加工して外科
用装置を作ることができる。ペレットまたは粒子あるいはポリマー混合物のマス
ターバッチから、例えば押出、射出成型または圧縮成形により、多くの装置を直
接溶融成型することも可能である。
【０００９】 引用によりその開示全体が本明細書に組み込まれているPCT特許出願番号WO96/
21628に記載されているような生体活性ガラスの粒子または短繊維は、生体吸収
性ポリマーにおいて特に有利なセラミックフィラーおよび／または補強材である
が、その理由は、それらが組織条件下で徐々に溶解してハイドロキシアパタイト
沈殿物を形成し（例えば、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれてい
るM.Brink,“Bioactive glasses with a large working range”,Doctoral Thes
is,Abo Akademi University,Turku,Finland,1997を参照）、装置の表面と接触し
ている骨の成長を促進するからである。
【００１０】 しかし、生体活性ガラスフィラーおよび／または繊維補強材を含む溶融成形生
体吸収性ポリマー複合材の表面は、生体吸収性ポリマーの「スキン」に覆われて
おり、溶融成形された装置が生体組織に埋め込まれたとき、前記スキンはガラス
粒子と周囲の組織および組織液との速やかな直接接触を妨げる。
【００１１】 複合材料の表面層に亀裂またはひびが発生するほどポリマー性表面層（スキン
）の生分解が進行する埋め込み後数週間または数ヶ月後にならないと、生体活性
ガラス粒子と組織環境との有利な直接接触は生じない。したがって、ガラス粒子
（フィラーまたは繊維）の間の直接接触が望まれる場合、そのような溶融成形さ
れた複合材料の表面を機械的に加工して、隔離しているスキン層を除去すること
が必要である。しかし、そのような表面加工は時間のかかるプロセスである。
【００１２】 セラミック粒子を充填した熱可塑性ポリマー複合材料に関するさらなる一般的
な問題はそのもろさであり、その理由は、ポリマーマトリックス中へのセラミッ
クフィラーの添加により、ほとんどの熱可塑性ポリマーの性質が丈夫で塑性変形
できるものからもろいものへと変わるからである。これは、破断点伸びおよび衝
撃強度の両方の著しい減少により明らかである（例えば、Modern Plastics,Guid
e to Plastics,1987,McGraw-Hill,New York,pp.152-153およびModern Plastics
Encyclodedia,Mid-October Issue 1989,McGraw-Hill,New York,1989,pp.600,606
-607,608-609,614を参照されたい。両開示ともその全体を引用により本明細書に
組み込む）。
【００１３】 さらに、溶融成形により製造された、充填物のない生体吸収性熱可塑性ポリマ
ー装置ですらその機械的挙動においてもろいことがある。このもろさは生体吸収
性装置に対する深刻な制限となることがあり、早期の破壊または他の有害な挙動
を起こす(D.McGuire,et al.,American Academy of Orthopaedic Surgeons,New O
rleans,65th Annual Meeting,March 19-23,1998,Final Program,p.261を参照さ
れたい。全ての開示を参照により本明細書に組み込む）。非生体吸収性熱可塑性
ポリマー中と同様に、セラミックフィラーは生体吸収性ポリマーのもろさを増加
させる（本願の実施例１を参照されたい）。
【００１４】 また、従来技術による生体吸収性の粒子充填複合材料または短繊維充填複合材
料およびそれらから作られた装置は多孔度が低くなくてはならないが、それは多
孔度により複合材料が弱まりそのもろさが増加するからである。
【００１５】 しかし、多孔度は骨または他の組織に接触しているインプラントに利点も与え
るが、その理由は、（骨）組織が孔隙中に成長でき、新組織（骨）の形成を加速
してインプラントを組織（骨）と接触した状態に固定し、インプラントが移動す
るのを防ぐからである。セラミック粒子または繊維が少なくとも部分的に孔隙中
に露出されている場合、そのような表面多孔度は、成長する骨とセラミック粒子
または繊維フィラー間の接触を容易にもするだろう。
【００１６】 したがって、（ａ）配向および／または自己補強された、生体吸収性ポリマー
、コポリマー（２種以上のモノマー成分からなる）またはポリマーブレンドのマ
トリックス、（ｂ）前記ポリマーマトリックス中に分散した生体吸収性、生体活
性セラミック粒子および／または短繊維フィラーまたは補強材、（ｃ）前記ポリ
マーマトリックス中に分散し、孤立または少なくとも部分的に互いに接続してい
る孔隙であって、その中に粒子または繊維の少なくとも一部の自由表面が露出し
ている孔隙および（ｄ）ポリマーマトリックス、孔隙およびセラミック粒子およ
び／または短い強化繊維を含んでなる外表面を含んでなり、相当量のセラミック
粒子または繊維が、ポリマーのスキンに覆われていない自由表面を少なくとも１
つ有する、強くて丈夫な（もろくない）生体吸収性複合材を有することが有利で
あろう。
【００１７】 さらに、例えば、ピン、ねじ、プレート、鋲、ボルト、髄内の釘、縫合固定装
置、ステープル、あるいは骨対骨、軟組織対骨または軟組織対軟組織の固定また
は骨または軟組織の中および／またはそれに接する生体吸収性および／または生
体安定性インプラントの固定に適用できる他の装置などの、上記の複合材料で製
造された外科用インプラントを有することが有利である。孔隙がありインプラン
トが適用される骨または組織と直接接触する生体活性セラミック粒子および／ま
たは短い補強繊維（フィラー）を有する、上記の複合材料で製造されたそのよう
な外科用インプラントを有することも有利であろう。
【００１８】 発明の簡単な開示 本発明は、 （ａ）配向および／または自己補強されている強くて丈夫な（もろくない）生体
吸収性ポリマーマトリックス； （ｂ）前記ポリマーマトリックス中に分散した生体吸収性および／または生体活
性粒子および／または短繊維フィラーまたは補強材相； （ｃ）前記ポリマーマトリックス中に分散している孔隙であって、孔隙空間に露
出している少なくとも１つの表面をもつ粒子または短繊維フィラーを含む孔隙； 並びに （ｄ）ポリマーマトリックス、孔隙および粒子または短繊維フィラーが少なくと
も部分的にその環境と直接接触している外表面； を含んでなる外科用生体吸収性複合材および装置である。
【００１９】 発明の詳細な説明 本発明に利用されるバイオポリマーは、合成生体吸収性ポリマー、コポリマー
および／またはポリマーアロイである。ポリ−α−ヒドロキシ酸および他の脂肪
族生体吸収性ポリエステル、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ有機ホスフ
ァゼン、チロシンポリカーボネートおよび他の生体吸収性ポリマーから作られる
ポリマーなどのそのようなポリマーは、上述の参照文献のいくつかに記載されて
いるが、他の多くの刊行物、例えば、
【００２０】 米国特許出願番号第09/053,670号、米国特許出願番号第09/036,259号、米国特
許出願番号第09/033,475号、米国特許出願番号第09/055,005号、米国特許出願番
号第08/997,458号、米国特許出願番号第09/054,672号、Vainionpaa et al.,Prog
.Polym.Sci.,14,(1989)679-716、フィンランド特許第952884号、フィンランド特
許第955547号、WO-90/04982、EP 0449867 B1、米国特許第5,569,250号、S.I.Ert
el et al.,J.Biomed.Mater.Res.,29(1995)1337-1348およびP.Tormala et al.,Pr
oc.Instn.Mech.Engrs.Part H,212(1998)101-111に記載されており、それぞれの
開示全体を引用により本明細書に組み込む。
【００２１】 本発明に使用される吸収性生体活性ガラスは、それぞれの開示全体を参照によ
り本明細書に組み込んでいる米国特許第4,612,923号および前記特許に記載され
ている従来技術刊行物に記載されているガラスと同様に、ネットワーク形成体と
してのP2O5からできていてもよい。そのようなガラスは通常、酸化ナトリウム、
酸化カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどのアルカリまたはアルカ
リ土類金属酸化物を、さらに少なくとも１種含むことがある。当業界の慣習は酸
化物の形態の成分を言及することであるが、酸化物自体はガラスを製造するのに
使用する必要はない。
【００２２】 例えば、以下の物質、(NH4)3PO4、(NH4)2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4、CaCO3、Ca(
H2PO4)2、MgCO3、P2O5、MgHPO4、Zn3(PO4)2およびMgOを使用することもできる。
一般則として、溶解度率（水性媒体中）は、アルカリ金属酸化物（例えばNa2Oお
よびK2O）の比率を増やすことにより増加し、アルカリ土類金属酸化物（例えばC
aOおよびMgO）の比率を増やすことにより減少する。
【００２３】 したがって、ある限界内でガラスの溶解度率は変えることができる。望まれる
場合他の酸化物も少量添加することができる。例えば、ある用途のために溶解速
度を低減する目的で、または加工性を高めるために少量のSiO2、B2O3および／ま
たはZnOを加えることもできる。
【００２４】 M.Brinkの博士論文（上記参照）および当論文の９〜10ページの参考文献に記
載されているものおよびM.Marcolongo et al.,(J.Biomed.Mater.Res.,39(1998)1
61-170、参照により全開示を本明細書に組み込む）により記載されているものな
どの生体活性ガラスおよびガラス−セラミックを本発明に使用することができる
。当然のことながら、本発明は、本明細書に記載されたこれらの生体活性、生体
吸収性ガラスに限定されず、他のガラスも本発明に使用できる。
【００２５】 好適なガラスは、所望の比率の成分をプラチナまたは高密度アルミナのるつぼ
で溶融することにより製造される。典型的な溶融温度は800℃から1400℃であり
、典型的な溶融時間は約１時間から４時間である。溶融の後、溶融ガラスは急冷
し、次いで粉砕してガラスを非常に微細な粒径にする。ガラスの粉砕は、ジェッ
トミル粉砕、ボールミル粉砕などの公知の操作により実施できる。
【００２６】 通常、使用されるパウダーは非常に微細な粒径であり、例えば200メッシュ未
満であり、400メッシュ未満であることもある（Tyler Standard Sieve Series）
。繊維の形態（好ましくは短繊維、例えば約２から200ミクロンの直径および約
１から100のアスペクト比（長さ／直径）を持つ繊維）でのガラスの使用も本発
明の範囲内である。繊維は、溶融紡糸などの公知の方法により製造できる。
【００２７】 ポリマー中のガラスフィラーおよび／または強化材の比率は事例ごとに変わり
うるが、充填されるポリマーの重量に対し、通常約10から約60重量％の範囲であ
る。いずれにせよ、ガラスフィラーの正確な比率が厳密な意味で重大であるわけ
ではない。ガラスは、複合材の生体活性を増加させるに十分な量で使用される。
【００２８】 ガラスは、フィラーまたは短繊維をポリマーに加えるための従来の操作により
ポリマーマトリックスに混合される。例えば、ポリマーペレットおよびガラスパ
ウダーまたは繊維は、ブレンダー内で完全に混合され、次いでその混合物は押出
機を通して配合される。射出成型または圧縮成型技術を用いることもできる。連
続的なフィラメントの形態でガラスを使用することもでき、吸収性ポリマーのマ
トリックス中に埋め込まれた連続的なフィラメントガラスを含んでなるロッドは
、押出ノズルを通して引かれたガラスフィラメントの周りでポリマーが連続的に
押し出される「プルトルージョン」として知られる押出し技術により製造できる
。
【００２９】 次いでこのようなロッドは、圧縮成型、押出成形または射出成型により、短繊
維強化プレフォームまたは装置の製造におけるさらなる使用のため粒状にするこ
とができる（プルトルージョン操作後に、所望の長さに細断または切断される）
。次いでそのようなプレフォームを、フリードローイング、ダイドローイング、
二軸延伸、圧縮、液圧押出しまたは延伸と組み合わせたラム押出法などの固体状
態変形により配向および／または自己強化することができる。
【００３０】 本発明の材料の製造に適用可能な配向および／または自己強化技術は、米国特
許第4,968,317号、欧州特許庁特許番号第0 423 155号、欧州特許庁特許番号第0
442 911号、フィンランド特許第88111号、フィンランド特許第98136号、米国特
許出願番号第09/036,259号、米国特許第4,898,186号および米国特許出願番号第0
9/036,259号などの多くの刊行物に記載されており、それらの開示を全て参照に
より本明細書に組み込む。
【００３１】 本発明において、発明者らは驚くべきことに、生体活性、生体吸収性セラミッ
クフィラーおよび／または短繊維強化材を含む生体吸収性ポリマー複合材に、延
伸、圧縮または剪断タイプの固体状態配向および／または自己強化を適用するこ
とにより、 強く丈夫で、 生体活性があり（例えば、新しい骨の形成を高める）、 多孔性であり、 孔隙およびその外表面に部分的に露出したフィラー粒子および／または短繊維を
有する、 配向された（oriented）、かつ／または自己補強された複合材料を製造すること
が可能であることを見出した。
【００３２】 外科用インプラントまたはその構成部分として使用されるとき、本発明の新複
合材料はその周囲およびインプラントの孔隙内の両方において新しい骨の形成を
高めるので、従来技術の装置よりも迅速な治癒および装置の固定ができる。 ピン、ロッド、髄内の釘、ねじ、鋲、ボルト、組織および縫合固定装置、プレ
ート、網、繊維、糸、ひも、フェルト、織物、骨組、膜などの本発明の複合材料
からできた外科用装置は、骨対骨、軟組織対骨および軟組織対軟組織の固定、組
織補強処置および誘導された組織再生における一時的な固定インプラントとして
適用できる。
【００３３】 本発明によるインプラントは、１種のポリマーまたはポリマーアロイを用いて
生体吸収性ポリマーから製造できる。前記インプラントは、吸収性ポリマーまた
はポリマーアロイで製造された繊維により、または他の生分解性ガラス繊維また
はβ−トリカルシウムホスフェート繊維、バイオガラス繊維またはCaM繊維（欧
州特許146398参照）などのセラミック繊維を用いてさらに強化することもできる
。他のセラミック粒子（トリカルシウムホスフェートパウダーなど）を、生体活
性ガラス粒子の代わりに本発明のインプラント中にフィラーとして用いて、新し
い骨の形成を促進することもできる。
【００３４】 本発明によるインプラントは、例えば（ａ）靱性を高め、かつ／または加水分
解バリアーとして機能する表面層としての柔軟性外層および（ｂ）硬い内層を含
んでなる層状部分を含んでもよい。 本発明の材料およびインプラントが、材料の加工を容易にするための添加剤（
例えば安定剤、酸化防止剤または可塑剤）、性質を変えるための添加剤（例えば
可塑剤またはセラミックパウダー材料または炭素などの生体安定性繊維）または
その処理を容易にする添加剤（例えば着色剤）も含むことができるのは当然であ
る。
【００３５】 本発明の好都合な実施様態によれば、抗生物質、化学療法剤、傷の治癒を活性
化させる薬剤、成長因子、骨形態発生タンパク、抗凝固剤（ヘパリンなど）等の
他の生体活性薬剤を１種または複数含む。そのような生体活性インプラントは臨
床での使用に特に有利であるが、その理由は、前記インプラントが機械的な効果
および骨の成長を刺激する効果の他に、組織の治癒および／または再生を容易に
する生化学的、医学的および他の効果を有するからである。
【００３６】 本発明の装置を作る典型的な製造手順は以下のとおりである。 最初に、パウダー、フレーク、ペレットまたは細粒などの形態のポリマー原料
およびフィラーおよび／または強化繊維および任意の添加剤を、押出しのような
連続プロセスあるいは射出成型または圧縮成型のような非連続的プロセスで溶融
する。
【００３７】 溶融した材料を冷却し、円柱状のロッドまたはバー、長方形の断面を持つ平ら
な長材、プレートまたはシートストックにようなアモルファスまたは部分的に結
晶性（典型的には５〜50％の結晶性）のプレフォームに固化させる。射出成型ま
たは圧縮成型技術を用いる場合冷却は型の中で行うことができる。押出しをする
際には、プレフォームはダイ中で溶融された材料から形成され、次いでプレフォ
ームを冷却ベルト上または冷却溶液中に通して固形のプレフォームを作る。
【００３８】 その後、固形のプレフォームを、一軸および／または二軸固体状態変形プロセ
スにより配向および／または自己強化し、配向されたプレフォームを形成する。
自己強化または配向により、プレフォームストックは強く靱性があり部分的に多
孔性の形態に変換する。配向は通常、ポリマー性原料のTg（ガラス転移温度）を
超え前記材料の融点未満の温度（Ｔ）で行われるが、部分的に結晶性である場合
、配向は通常未配向のプレフォームを固体状態で延伸することにより行われる。
【００３９】 延伸は、プレフォームが構造上延伸され配向するように、延伸機の固定クラン
プにプレフォームの端を固定し、その系を所望の延伸温度に調質し、固定クラン
プ間の距離を増すことにより、自由に行うことができる。このタイプの配向は主
に一軸配向である。延伸は、例えば円形、楕円形、正方形、星形または長方形の
断面を持つ円錐状のダイを通して行うこともできる。ダイを通して延伸される生
体吸収性ポリマービレットの断面積が、ダイ出口の断面積よりも大きい場合、ビ
レットは変形し、ビレットとダイの形状に応じて延伸の間に一軸および／または
二軸に配向する。
【００４０】 延伸の他に、押込み変形をビレットに適用することもできる。例えば、延伸す
ると同時にピストンにより機械的にビレットをダイに押し入れる（ラム押出し）
ことにより、または静水圧でビレットをダイに押し入れることによりビレットを
強制的にダイに通してもよい（例えば参照により開示全体が本明細書に組み込ま
れているN.Inoue, Hydrostatic Extrusion,N.inoue and M.Nishihara(eds),Else
vier Applied Science Publishers,Barbing,England,1985,p.333-362を参照され
たい）。
【００４１】 米国特許出願番号第09/036,259号に記載されているとおり、相互に滑ると同時
に互いに接近するような２枚の平らなプレートの間で平らなビレットを剪断変形
させることにより配向を作ることも可能である。圧縮成型機中で互いの方に押し
出される平らなプレートの間で、ビレットがプレート間で二軸方向に変形し所望
の最終厚さに達するように、ビレットを変形することも可能である。
【００４２】 ロッド状またはプレート状のプレフォームをローラー間で圧延し、所望の厚さ
まで平らにし同時に前記材料を二軸配向することによっても変形を行える。圧延
は、例えば一組の後にもう一組配置された、異なる圧延スピードを有する二組の
ローラーを使用することにより、延伸と組み合わせてもよい。ビレットおよび／
またはダイ、圧縮プレートまたはロールは、電気加熱あるいはガスまたは熱媒液
などの好適な加熱媒体により所望の変形温度に加熱することができる。
【００４３】 マイクロ波または超音波により加熱を行いビレットの加熱を加速することもで
きる。変形方法に関わらず固体状態変形の目的は、材料を強くて塑性変形可能な
ものに変換し、フィラーおよび／または強化粒子、球体または繊維の周囲に多孔
度が作られ、それによりフィラーおよび／または強化材とその環境との相互作用
を増すように、材料を一軸または二軸配向させることである。
【００４４】 配向工程（orientation step）の後、機械加工、打抜き加工、熱成型により、
または他の機械的、熱的または熱動力的方法により、配向されたプレフォームか
ら外科用装置を形成できる。仕上げ、洗浄および乾燥の後、本発明の外科用装置
は、プラスティックホイルおよび／またはアルミニウムホイルパウチに包装し密
封することができる。パウチをヒートシールする前に、もう一度乾燥しパウチに
不活性ガス（窒素またはアルゴンガスなど）を充填してもよい。
【００４５】 次の工程では、包装材中に密閉された装置を、標準的な放射線量（例えば2.5
〜3.5MRad）でγ線照射により滅菌する。ガス滅菌（エチレンオキサイドなど）
またはプラズマ滅菌を行う場合、包装材を閉じる前に装置を滅菌しなくてはなら
ない。 当然のことながら、本発明の装置を製造する上記の工程は、品質管理の目的な
どで追加の工程をさらに含んでもよい。これらの追加工程には、各工程中または
その間の目視または他の種類の検査ならびに、化学的および／または物理的試験
およびキャラクタリゼーション工程を含む最終製品検査ならびに他の品質管理試
験がある。
【００４６】 下記の実施例は本発明のいくつかの重要な実施形態について記述する。 実施例１． 生理活性ガラス13-93を、その開示全体が参照により本明細書に合体される国
際公開第96/21628号に従って製作した。 原料(Na2CO3、CaCO3、CaHPO4・2H2O、SiO2、MgO、K2CO3)を計量、混合し、136
0℃、３＋３時間白金のるつぼ中で溶融して塊状バルク(bulk)ガラスを形成した
。次いでバルクガラスを粒子、球形粒子、および繊維の製作用に用いた。
【００４７】 ガラス粒子： バルクガラスを、プラネタリ・ミル(Fritch Pelverisette 5,Germany)の中で
摩砕用のメノウの玉を備えたメノウ(SiO299.9％)製の摩砕用鉢により粉砕した。
めのう製鉢および玉は摩砕中のガラスの汚染を避けるために用いられた。 粒子（図１参照）を粒子画分が50〜125μmになるようにふるい分け、エタノー
ルで洗浄した。
【００４８】 球形ガラス粒子： 摩砕した不規則な形状のガラス粒子を、その開示全体が参照により本明細書に
組み込まれている溶射法(flame spraying)(M.Brink等の論文、Bioceramics,9,19
96,pp.127〜130参照）により球形のガラス粒子に変えた。溶射法は、ガラス粒子
をスプレーガンに入れキャリアガスと一緒に火炎中に噴霧し、溶融させる。次い
で球形粒子を容器に回収する。粒子のキャリアガスとして圧搾空気を用いた。火
炎はアセチレンと酸素の混合物で構成された。溶射に用いた粒度分布は50〜125
μmであった。ガラス13-93の生理活性は球体製作プロセスの間および後も維持さ
れた。
【００４９】 図４は溶射法により製作された50〜125μmの球形ガラス粒子を示す。 紡糸： 連続ガラス繊維を、生理活性ガラス13-93を用いて溶融紡糸（延伸）法により
製作した。
【００５０】 ガラス粒子を、白金のるつぼ中で繊維延伸のための粘度範囲が得られる温度ま
で加熱した（＜1000℃で約30〜60分間）。底に直径約3.6mmの４個のオリフィス
を有する白金のるつぼが用いられた。粘稠なガラス溶融物はるつぼのオリフィス
で滴を形成した。滴の落下開始時、それらを捉え／接触させ、引張って繊維を形
成させ、巻取ホイールに取り付けた。紡糸速度を変えることにより繊維径を変更
することができた。
【００５１】 直径約63μmおよび113μmのガラス繊維を製作し、引張り強さおよび弾性率を
測定した。 繊維（10個の試験片）を、繊維紡糸したすぐ後に大気中、室温で引張試験機(I
nstron 441I,Instron Ltd.,England)を用いてクロスヘッド速度20mm／分（標準
として推奨されるのはASTM D3379-75、高弾性率単繊維材料のヤング率標準試験
法）で試験し、下記表１に記録された繊維の引張り強さおよび弾性率の値を示し
た。
【００５２】
【表１】
【００５３】 実施例２．P(L/DL)LA(70/30)と生理活性ガラス(BG)13-93粒子との複合材料
の製作 非補強複合材ロッドの製作 実施例１のさまざまな重量画分（０重量％から30重量％まで）のガラス粒子を
含むラクチドコポリマー粉末P(L/DL)LA70/30(Resomer(商標)LR708(固有粘度5.5d
l/g)、Boehringer Ingelheim,Ingelheim am Rhein,Germanyから入手できる）を
機械的に混合し、単軸押出機(MAC.GI SRL,Castronno,ItalyのGimacTR12/24B.V.O
型)のホッパに注入した。
【００５４】 部屋の空気と接するのを避けるために窒素ガス（N2気流5l／分）をホッパに供
給した。圧縮摩擦とホッパ外側の加熱とが合わさって回転スクリュが熱可塑性材
料を可塑化し、ポリマー溶融物とガラス粉末の混合物をバレルの端およびダイオ
リフィスの方に押し進める。加熱部（供給部からダイオリフィスまで）の温度は
、150℃-160℃-170℃-185℃-205℃および221℃（ダイオリフィスで）であった。
【００５５】 直径が２〜８mmの円柱形押出しロッドをN2雰囲気中で予備冷却し、搬送ベルト
上に置いて室温まで冷却した。さまざまな重量画分の生理活性ガラス粒子を含む
押出しロッド（直径3.5mm）に対する力学的試験（曲げ）を室温で行なった(Inst
ron Ltd.,Englandから入手できるInstron 441Iで呼ばれる試験機を用いた）。ガ
ラス粒子分を０重量％から20重量％まで増加させた場合、曲げ強さは117MPaから
112MPaに低下し、曲げ弾性率は2.3GPaから3.2GPaに増加した。
【００５６】 図２は、実施例１のガラス粒子を17.5±2.5重量％含む押出し複合材ロッドのS
EM顕微鏡写真を示す。ガラス粒子をポリマー表面（皮膜）の下にはっきり見るこ
とができる。ガラス粒子を０重量％含む複合材ロッドは曲げにおいて延性挙動を
示し、一方ガラス粒子を20重量％以上含むロッドは曲げにおいて脆性挙動を示し
た。
【００５７】自己補強複合材ロッドの製作 押出しP(L/DL)LAロッドおよびP(L/DL)LAと生理活性ガラスとの複合材ロッドを
、固相ダイ延伸法を用いて自己補強した。 図７は、固相ダイ延伸プロセスの配置を概略的に示す。 最適強度の値を得るためにさまざまな延伸温度および延伸比について調べた。
純粋なP(L/DL)LAロッドに対する延伸温度は70〜75℃であり、生理活性ガラス(BG
-13)粒子を含有するP(L/DL)LAロッドに対する延伸温度は85〜95℃であった。延
伸比２〜７について調べた。延伸速度は10mm／分であった。Lloyd Instruments
Ltd.,Englandから入手できるJJT5003で呼ばれる引張試験機が、延伸機のクラン
プに両端を固定したロッドを延伸するために用いられた。
【００５８】 図３は、ガラス粒子20重量％を含有する自己補強P(L/DL)LA複合材ロッド（延
伸比3.3)の表面のSEM図を示す。複合材ロッドの表面に数個の紡錘形をした開い
た細孔が見られ、すべての細孔の内側はガラス粒子である。表面の細孔の内側に
あるガラス粒子上のポリマー皮膜は自己補強（延伸）の間に破れ、遊離した粒子
表面が露出する（２個のこのような粒子が白い矢印で示されている）。 表２は、幾つかの調べられたBG-13粒子を含有する自己補強(「SR」)P(L/DL)LA
複合材の強度と弾性率の値を示す。
【表２】 試料１および3a〜3cは曲げに対して延性であった。試料2a〜2bは曲げに対して
脆性様式で破壊した。
【００５９】 実施例３．P(L/DL)LA(70/30)と生理活性ガラス13-93球体との複合材料の製
作 非補強複合材ロッドの製作 実施例１のさまざまな重量画分（０重量％から30重量％まで）のガラス球体を
含むラクチドコポリマー粉末P(L/DL)LA70/30(Resomer(商標)LR708(固有粘度5.5d
l/g)、Boehringer Ingelheim,Ingelheim am Rhein,Germanyから入手できる）を
機械的に混合し、単軸押出機(MAC.GI SRL,Castronno,ItalyのGimacTR12/24B.V.O
型)のホッパに注入した。
【００６０】 部屋の空気と接するのを避けるために窒素ガス（N2気流5l／分）をホッパに導
入した。圧縮摩擦とホッパ外面の加熱とが合わさって回転スクリュが熱可塑性材
料を可塑化し、ポリマー溶融物とガラス粉末の混合物をバレルの端およびダイオ
リフィスの方に押し進める。加熱部（供給部からダイオリフィスまで）の温度は
、150℃-160℃-170℃-185℃-205℃および221℃（ダイのオリフィスで）であった
。
【００６１】 直径が２〜８mmの円柱形押出しロッドをN2雰囲気中で予備冷却し、搬送ベルト
上に置いて室温まで冷却した。さまざまな重量画分の生理活性ガラス球体を含む
押出しロッド（直径3.5mm）に対する力学的試験（曲げ）を室温で行なった(Inst
ron Ltd.,Englandから入手できるInstron 441Iで呼ばれる試験機を用いた）。ガ
ラス粒子分を０重量％から20重量％まで増加させた場合、曲げ強さは125MPaから
115MPaに低下し、曲げ弾性率は2.2GPaから3.4GPaに増加した。
【００６２】 図５は、実施例１のガラス球体を17.5±2.5重量％含む押出し複合材ロッドのS
EM顕微鏡写真を示す。ガラス球体をポリマー表面（皮膜）の下にはっきり見るこ
とができる。ガラス球体を０重量％含む複合材ロッドは曲げにおいて延性挙動を
示し、一方ガラス球体を20重量％以上含むロッドは曲げにおいて脆性挙動を示し
た。
【００６３】自己補強複合材ロッドの製作 押出しP(L/DL)LAロッドおよび生理活性ガラス球体を含有するP(L/DL)LA複合材
ロッドを、固相ダイ延伸法を用いて自己補強(「SR」)した。 図７は、固相ダイ延伸プロセスの配置を概略的に示す。最適強度の値を得るた
めにさまざまな延伸温度および延伸比について調べた。
【００６４】 純粋なP(L/DL)LAロッドに対する延伸温度は70〜75℃であり、生理活性ガラス
球体を含有するP(L/DL)LAロッドに対する延伸温度は85〜95℃であった。延伸比
２〜７について調べた。延伸速度は10mm／分であった。Lloyd Instruments Ltd.
,Englandから入手できるJJT5003で呼ばれる引張試験機を延伸プロセスで用いた
。
【００６５】 図６は、ガラス球体20重量％を含有する自己補強P(L/DL)LA複合材ロッド（延
伸比3.3）の表面のSEM写真を示す。複合材ロッドの表面に数個の紡錘形をした開
いた細孔が見られ、すべての細孔の内側はガラス球体である。ガラス球体（表面
の細孔の内側にある）上のポリマー皮膜は自己補強（延伸）の間に破れ、遊離し
た球体表面が露出する。
【００６６】 P(L/DL)LAと生理活性ガラス球体との複合材ロッドの曲げ強さは自己補強の結
果20〜50％増加した。例えば、BG-13球体を20重量％含有するP(L/DL)LAの曲げ強
さは、延伸（延伸比3.9)による自己補強の後117MPaから156MPaへ増加した。自己
補強の結果、全材料はこれら材料中の多孔度が成長した場合でさえ、脆性材料か
ら延性材料に変わった。
【００６７】 図8Aは、BG-13ガラス球体を17.5±2.5重量％含有するP(L/DL)LA押出し複合材
ロッドの内部構造のSEM顕微鏡写真を示す。ロッドを鋭利な刃物で機械的に分割
し、露出した内部構造をSEMにより調べた。ガラス球体は、それ自体ほぼ非多孔
質のポリマー母材と密着している。図8Bは、自己補強後の対応する複合材料の内
部構造を示す。自己補強したロッドを長手方向に分割し、露出した内部構造をSE
Mにより調べた。図8Bにおいて延伸方向は水平である。
【００６８】 長手方向の配向および自己補強の結果、ガラス球体の周囲に紡錘形の孔を生じ
た。白い矢の頭部は、ある孔が別の（第二の）孔と通じ、その結果孔が相互に繋
がり、ガラス球体（Ａ）が球体の元の孔により位置が決まる第二の孔の中に部分
的に露出した点を示す。 自己補強前に曲げにおいて脆性であった全材料は、自己補強後には曲げにおい
て延性となった。
【００６９】 実施例４．非補強および自己補強ポリマーならびに複合材料の加水分解 模擬体液中の加水分解条件において生理活性ガラスは部分的に溶解（ガラス表
面から始まる）し、リン酸カルシウムまたは炭酸塩化された水酸化リン灰石層の
沈降物がガラス表面に生じる（例えば、その各々の開示全体が参照により本明細
書に合体される、M.Brink著「Bioactive Glasses with a Large Working Range
」、Doctoral Thesis Åbo Akademi University,Turku,Finland,1997、およびM.
Marcolongo等の論文、J.Biomed.Mater.Res.39(1998)161を参照されたい）。この
ような沈降物の形成は生体吸収性複合材料の生理活性作用の指標であり、このよ
うな沈降物はインプラント表面と密着して新しい骨の成長を促進するので特に骨
の手術において好都合である。
【００７０】 この実施例において本発明者等は、模擬体液(SBF)中のポリマーおよび複合材
料の試料の分解を試験することにより従来の材料と比較した本発明の材料の生理
活性作用を調べた（その開示全体が参照により本明細書に合体されるBioceramic
s,Vol.2,ed.G.Heimke,Deutsche Keramische Gesellschaft e.V.,Cologne,German
y,1990,pp.235〜242の中のT.Kokubo等の記述を参照されたい）。 円柱形試料（直径３mm、長さ15mm）をSBF200mlで満たした樹脂製のビンに入れ
た。試料溶液を37℃で１週間保った。表面反応を、乾燥し、炭素で被覆した試料
表面のSEM観察により試験した。
【００７１】 下記の試料が試験された。 （Ａ）押出しP(L/DL)LA(70/30)ロッド （Ｂ）自己補強（本明細書中では「SR」を用いる）P(L/DL)LA(70/30)ロッド（延
伸比3.3) （Ｃ）押出し複合材ロッド：ガラスBG-13粒子20重量％を含むP(L/DL)LA(70/30)
ロッド （Ｄ）押出し複合材ロッド：ガラスBG-13球体20重量％を含むP(L/DL)LA(70/30)
ロッド （Ｅ）自己補強した材料Ｃ（延伸比3.3) （Ｆ）自己補強した材料Ｄ（延伸比3.3)
【００７２】 ロッドの表面反応は試料をSBFに４週間浸漬した後、SEMにより試験した。結果
を表３に示す。
【表３】
【００７３】 この実施例は、生理活性ガラス粒子および球体を含む自己補強した、多孔質の
生体吸収性ポリマーロッド（試料ＥおよびＦ）のみがSBF中で４週間後に加水分
解作用を示すことを実証した。この明白な理由は、自己補強が粒子を覆う皮膜を
破壊し、試料表面に孔が開いた後にのみ、ガラス粒子または球体が開いた表面の
孔を介して試料表面に露出するということである。
【００７４】 実施例５． 上記実施例でインビトロにおける本発明の材料の生理活性を示した後、この実
施例では骨性環境における内移植後のインビボにおける本発明の複合材料の生理
活性を実証した。 生理活性ガラス粒子充填剤を含有するポリマー複合材ロッドおよび全てのポリ
マー対照試験片をウサギの大腿骨に移植した。インビトロ実験に基づき本発明者
等は、自己補強複合材ロッドが骨組織との結合を形成するならば移植材料と骨の
間の早期の固定がもたらされると考えた。移植材料と骨組織の間の境界面の接着
強さを測定し、複合材料中に骨組織が取込まれる機構を研究した。
【００７５】 直径３mm、長さ15mmの円柱形試料を、実施例４においてＡからＦと呼んだ押出
し材料およびそれに加えて自己補強した材料の両方から機械切削した。インプラ
ントは線量2.5Mradのγ線放射を用いて滅菌した。１個の複合材料と１個の対照
ポリマーまたは複合材料の試験片を、８匹のウサギの遠位大腿骨に開けた直径３
mmのドリル穴の中に無菌技術を用いて左右相称に移植した。ウサギは内移植後ネ
ンブタールを６週間注射することにより安楽死させ、各大腿骨を収集した。
【００７６】 骨は、試料中の水分を維持しながら切断液として塩類溶液を用いてインプラン
トの範囲を切り取った。次いでインプラント／骨の複合材料をインプラントの長
軸に直角に切断して力学的試験用にインプラント／骨部分の半分と、組織学用に
残り半分を残した。インプラントを骨から押し出し、ポリマー試料または複合材
試料と骨との間の境界面の接着強さを、その開示全体が参照により本明細書に合
体されるMarcolongo等の論文、J.Biomed.Mater.Res.39(1998)pp.161〜170に記載
の試験装置を用いて推測した。
【００７７】 表４は試料Ａ〜Ｆと骨の間の境界面の接着強さを示す。
【表４】
【００７８】 表４は、孔の中に生理活性ガラス粒子を伴った、インプラント表面に開いた孔
を有する自己補強複合材ロッドＥおよびＦは、ポリマー試料ＡおよびＢ、ならび
に生理活性ガラス粒子または球体を覆う薄いポリマー皮膜を有する複合材料試料
ＣおよびＤと比較して約２倍大きい境界面接着強さを示すことを表している。 組織学的にSR複合材（試料ＥおよびＦ）の表面は６週間で骨組織に近い付加生
長を示した。ほとんどの複合材表面は直接骨と接していた。境界面の約20％にの
み複合材料と骨の間に薄い繊維状組織があった。
【００７９】 試料ＡおよびＢでは試料と骨の間のそれぞれの境界面にほとんど繊維状組織が
介在し、試料ＣおよびＤではそれぞれの境界面の半数以上が繊維状であった。 このインビボの調査は、自己補強複合材試料ＥおよびＦ（インプラント表面に
開いた孔およびそれら孔の中に生理活性ガラス粒子を含有する）が、ポリマー試
料ＡおよびＢ（生理活性セラミック充填剤を含まない）ならびにそれぞれ生理活
性ガラス粒子および球体を覆うポリマー皮膜を有する複合材試料ＣおよびＤより
も新しい骨形成を著しく向上させることを示した。
【００８０】 実施例６． この実施例では骨折の治癒（骨切術）に及ぼす本発明の生理活性インプラント
の効果を実証した。 Ｌ−ラクチド約80モル％およびグリコリド(PLGA)約20モル％を含むコポリマー
材料のペレットは、PURAC Biochem bv,Gorinchem,Hollandから供給された。ペレ
ットは固有粘度が約5.9dl/g、分子量Mwが約336,000であった。固有粘度は、クロ
ロホルム100ml当たりポリマー100mgを用いて25℃で測定した。
【００８１】 熱可塑性で生体吸収性の擬似ポリアミノ酸ポリ（炭酸DTH)(PDTHC)(Mw=200,000
)を、その開示全体が参照により本明細書に合体される、S.I.ErtelおよびJ.Kohn
の論文、J.Biomed.Mater.Res.28(1994)919〜930、ならびにF.H.Silver等の論文
、J.Long-Term Effects Med.Implants 1(1992)329〜346に従って合成した。
【００８２】 熱可塑性で生体吸収性のポリオルトエステル(POE)(Mw=80,000)を、その開示全
体が参照により本明細書に合体される、Daniels,A.U.等の論文、Trans.Soc.Biom
ater.12(1989)235、ならびにDaniels,A.U.等の論文、Trans.Soc.Biomater.12(19
89)74に従ってジケテンアセタール、トランス−シクロヘキサンジメタノールの
ジオール、および1,6-ヘキサンジオール（ジオール比60/40）から合成した。
【００８３】 熱可塑性で生体吸収性のポリ酸無水物(PAH)(Mw=20,000)を、その開示全体が参
照により本明細書に合体される米国特許第5,618,563号の実施例1に従って1,3-ビ
ス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンおよびセバシン酸から合成した。
【００８４】 ポリＬ−ラクチド(PLLA)(Mw=700,000)は、PURAC Biochem bv,Gorinchem,Holla
ndから供給された。PLGA、PDTHC、POE、PAH、およびPLLAの各ポリマーの粉末ま
たは顆粒を、実施例１のBG-13球体25重量％とともに機械的に混合し、単軸押出
機(Axon BX-15,Axon Plastikmaskiner,Sweden)を用いて直径２〜８mmの円柱形の
棒に押し出した。
【００８５】 複合材ロッドを、対応するポリマーのTgを20から40℃超える温度（Ｔ）に加熱
したダイを通して延伸することにより一軸に配向および／または自己補強した。
POEおよびPAHに対しては２〜３の間の延伸比、PLGA、PDTHC、およびPLLAに対し
ては２〜６の延伸比について調べた。複合材ロッド表面のSEM写真の結果は、実
施例３の自己補強P(L/DL)LAロッドの場合と類似のその中にBG-13球体を伴う開い
た表面の孔を示した。
【００８６】 延伸比３、直径2.0〜2.1mmの複合材ロッドを動物実験用に選択した。対応する
配向および／または自己補強したPLGA、PDTHC、POE、PAH、およびPLLAのロッド
（押出しと延伸比３までの固相延伸とにより同一の原料ポリマーから製作した）
を対照ロッドとして用いた。全てのロッドをγ線照射（線量2.5Mrad）により滅
菌した。
【００８７】 各タイプの複合材ロッド（ガラス粒子含有）および対照ロッド(PLGA、PDTHC、
POE、PAH、およびPLLAポリマーを基材とする）についてインビボにおけるロッド
の生理活性作用を試験するために動物実験を行なった。各ケースにおいて生理活
性BG-13含有複合材ロッドおよび対照ロッドは下記のようにラットの大腿骨の遠
位骨幹端の骨切の固定に用いた。ウィスター(Wistar)ラットの右膝を削り、Neo-
Amisept（商標）により滅菌した。
【００８８】 生後12週間、体重250〜350ｇの雌雄のウィスターラットを用いた。ラットは眠
気を誘うために吸入によりCO2を与え、メデトミジン(Domitor(商標),Laakefarmo
s,Turku,Finland)0.1mg/300gおよびケタラール(Ketalar(商標),Parke-Davis,Bar
celona,Spain)3mg/300gを皮下注射して麻酔を続けた。膝を開くために内側を貫
いて切開した。膝蓋骨の位置を横方向にずらし、大腿骨の遠位端を露出させた。
【００８９】 顆間の空隙を通して２mmのドリル穴を開けた。骨切は、蝶番として働くように
後部皮質を無疵のまま残して骨幹端を通して行なわれた。直径2.0〜2.1mm、長さ
15mmの自己補強したBG-13含有複合材ロッドまたは自己補強した対照ロッドを穴
を通して導入し、骨切を固定した。傷は、4-0 USP PGA縫合糸(Dexon(商標),Davi
s & Geck,USA)により塞いだ。
【００９０】 術後、ラットをおりに戻し、そこで麻酔から開放した。ラットは規則的な通常
の実験動物用規定食を与えられた。ラットは１、３、６、および12週目に追跡調
査された。追跡調査されるそれぞれの群には、BG-13粒子を含有した複合材ロッ
ドを有するラット４匹と対照ロッドの４匹が含まれた。屠殺後、両大腿骨を関節
離断した。
【００９１】 直ちに術後の両大腿骨の平面Ｘ線写真（前後および横の映像）を撮った（のぞ
き管距離100cm、エクスポジャファクタ40kV、5mA、0.03秒）。骨切の治癒は、放
射線医学的に、組織学的に、また骨切面に沿って固定した骨部分を切断して力学
的に試験することにより評価した。力学的試験は、その開示全体が参照により本
明細書に合体されるM.ManninenおよびT.Pohjonenの論文、Biomaterials,14(1993
),305〜312に従って行なった。
【００９２】 骨切のせん断強さに及ぼす固定ロッドの影響をなくすために、BG-13複合材ロ
ッドおよび対照ロッドのインビボのせん断強さ保持率を下記のように試験した。
長さ15mm、直径２mmのBG−複合材ロッドおよび対照ロッドを用いた。ロッドはγ
線照射により滅菌した。ロッドの包装は試験を始める直前に開封された。雌雄の
生後12週間、体重250〜350ｇのウィスターラットが手術された。
【００９３】 ラットは眠気を誘うために吸入によりCO2を与え、メデトミジン(Domitor(商標
),Laakefarmos,Turku,Finland)0.1mg/300gおよびケタラール(Ketalar(商標),Par
ke-Davis,Barcelona,Spain)3mg/300gを皮下注射して麻酔を続けた。BG-13複合材
ロッド４本または対照ロッド４本を、４ヶ所の別の傷口を通して32匹のラットの
背側の皮下組織中に移植した。傷は、4-0 USP PGA縫合糸(Dexon(商標),Davis &
Geck,USA)により塞いだ。
【００９４】 術後、ラットをおりに戻し、そこで麻酔から開放した。ラットは規則的な通常
の実験動物用規定食を与えられた。ラットは１、３、６、および12週目に追跡調
査された。屠殺後、ロッドをラットから取り出し、取り出した後直ちに塩類溶液
中に保管した。せん断強さ試験は、死後24時間以内、塩類溶液から取り出した直
後に、M.ManninenおよびT.Pohjonenの論文、Biomaterials,14(1993),305〜312に
従って行なった。
【００９５】 それぞれの追跡調査期間における治癒しつつある骨切の許容負荷を支えるせん
断荷重に及ぼす固定ロッドの影響は、治癒しつつある骨切と固定ロッド系との許
容負荷を支えるせん断荷重の合計から固定ピンの許容負荷を支えるせん断荷重（
この値は皮下に移植された対応するピンのせん断強さの測定により決まる）を差
し引くことにより消去した。３および６週の追跡調査期間後の放射線医学的およ
び組織学的試験の結果、ドリル溝中およびBG-13複合材ロッドで固定した大腿骨
の骨切領域中で、対照ロッドで固定した大腿骨におけるよりも定性的により激し
い新しい骨形成を示した。
【００９６】 １週間の追跡調査期間の骨切のせん断破壊試験の結果、BG-13複合材ロッドで
固定した骨切のせん断強さは、対照ロッドで固定した骨切のせん断強さとほぼ同
一の値を示した。しかしながら、BG-13複合材ロッドで固定した骨切は、対照ロ
ッドで固定した骨切よりも３週間の追跡調査期間では約20±５％高いせん断強さ
を、６週間の追跡調査期間では25±５％高いせん断強さを、また12週間の追跡調
査期間では15±５％高いせん断強さを示した。
【００９７】 １および３週間の追跡調査後、骨切をさまざまなBG-13複合材ロッドで固定さ
れた動物の新しい骨形成の間に明らかな違いはなかったが、６および12週間の追
跡調査（放射線医学的および組織学的試験に基づく）後、新しい骨形成はPDTHC/
BG-13複合材ロッド群において最も激しいように見え、他のBG-13複合材ロッドに
おける激しさはPLLA、POE、PLGA、PAHの群の順でより低くなった。 この実験は、BG-13複合材ロッドが早期の骨形成を促進すること、および対照
ロッドよりもすぐれた骨折の治癒を示した。
【００９８】 実施例７． ポリマー溶融物中を通過する20本の連続繊維束を延伸し、ポリマーの含浸した
繊維束を空気中で冷却することにより、実施例１のガラス繊維（直径113μm）を
PLGA（実施例６に記載）でコーティングした。含浸させた束中のガラス繊維の量
は50重量％であった。束を長さ３mmの顆粒に裁断し、混合物中のガラス繊維の量
が25重量％になるように純粋なPLGA粉末と機械的に混合した。混合物を溶融押出
しし、実施例６に記載の手順を用いて自己補強して直径２mmのロッドとした（固
相延伸による延伸比は3.4であった）。
【００９９】 ロッド表面のSEM試験の結果は、ガラス繊維が押出しの間、そして主に150μm
〜1.5mmの間の長さまで固相延伸される間に切断したことを示した。繊維は延伸
方向の長軸に沿って強く配向し、繊維を含んだ紡錘形表面の孔が観察された。押
出し、自己補強したロッド（直径２mm、長さ20mm）の生理活性を、実施例４に従
って模擬体液（SBF)中でインビトロで試験した。
【０１００】 試料をSBF中に２週間浸漬後、自己補強したロッド上には孔の周囲にリン酸カ
ルシウムの沈降が見られ、一方押出しロッド（自己補強していない）は著しい変
化を示さなかった。したがってこの実施例は、生理活性ガラス繊維を含む自己補
強した多孔質の生体吸収性ポリマーロッドのみが、２週間の加水分解後に生理活
性作用を示すことを実証した。この明白な理由は、自己補強が繊維を覆う皮膜を
破壊し、それによって試料表面に孔を開いた後にのみ、ガラス繊維が開いた表面
の孔を介して試料表面に露出するということである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、50〜125μmの粒子部分に篩い分けられたガラス13-93（本明細書で使
用するように「BG-13」または「BG 13-93」のいずれかであり、６重量％のNa2O
、12重量％のK2O、５重量％のMgO、20重量％のCaO、４重量％のP2O5および53重
量％のSiO2を含む）の粒子の走査型電子顕微鏡（SEM)写真である。
【図２】 図２は、ガラス粒子上のポリマー性スキンを示している、17.5±2.5重量％のB
G-13ガラス粒子を含むP(L/DL)LAの押し出された複合材ロッドの表面SEM写真であ
る。スケールバー（写真の下部）の間の距離は100μmである。
【図３】 図３は、延伸比3.3まで固体状態延伸されて自己強化された後の図２のロッド
の表面SEM写真である。白い矢印は、ロッドの外表面にある開放した孔隙中にあ
る２つのガラス粒子を示す。
【図４】 図４は、50〜125μmの粒子部分に篩い分けられたガラスBG-13球体のSEM写真で
ある。
【図５】 図５は、ガラス球体上のポリマー性スキンを示している、17.5±2.5重量％のB
G-13ガラス球体を含む押し出されたP(L/DL)LAの複合材ロッドの表面SEM写真であ
る。
【図６】 図６は、延伸比3.6まで固体状態延伸されて自己強化された後の図５のロッド
の表面SEM写真である。
【図７】 図７は、固体状態ダイ−延伸プロセスの装置の模式図である。
【図８Ａ】 図8Aは、17.5±2.5重量％のBG-13ガラス球体を含む押し出されたP(L/DL)LA複
合材ロッドの内部構造のSEM写真である。
【図８Ｂ】 図8Bは、対応する複合材ロッドが延伸（延伸比3.6)により自己強化された後の
内部構造のSEM写真である。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月１３日（２００１．３．１３）
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図７
【補正方法】変更
【補正内容】
【図７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニーラネン，ヘンナ フィンランド国，エフイーエン−33580 タンペレ，ラトホートマエンカトウ ９ アー ４ (72)発明者 ポフヨネン，ティモ フィンランド国，エフイーエン−33720 タンペレ，ノストゥリンライッティ ２ ベー 17 (72)発明者 ロッカネン，ペンティ フィンランド国，エフイーエン−00930 ヘルシンキ，マルヤニエメンラタ 29 Ｆターム(参考） 4C081 AB01 AB11 AC02 AC03 BA16 BB08 CA161 CF111 CF21 CF23 CF24 DA04 DA16 DB03 DB04 DC11

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配向および／または自己補強される生体吸収性のポリマーマ
    トリックスであって、前記マトリックスが外面を有しかつ複数の孔を含有し、前
    記マトリックスの表面に前記孔の少なくとも幾つかが開いている、ポリマーマト
    リックスと； ポリマーマトリックス中に分散した生体吸収性または生理活性の粒子または繊維
    であって、前記粒子がガラスまたはセラミックからなる粒子であって、前記粒子
    または繊維が少なくとも部分的に前記孔中に延在する、粒子または繊維とを含む
    、 生理活性をもち、生体吸収性の外科用複合材料またはそれから作製された装置。
  2. 【請求項２】 少なくとも幾つかの前記粒子または繊維がマトリックス表面
    に開いた孔を通って延在する、請求項１に記載の複合材料または装置。
  3. 【請求項３】 マトリックス中の各孔が別の孔のいずれとも接していない、
    請求項１に記載の複合材料または装置。
  4. 【請求項４】 前記孔の少なくとも１つの少なくとも一部分が別の前記孔の
    少なくとも１つと繋がっている、請求項１に記載の複合材料または装置。
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