KR101365772B1 - 이중 압출 공정으로 제조된 안과용 임플란트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안영역에 임플란트하기 위한 크기의 생분해성 임플란트 및 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 방법을 제공한다. 친수성 말단 및 소수성 말단 PLGA의 혼합물로부터 임플란트를 형성하고, 높은 폭발성 방출없이 활성 제제를 안부위 안으로 송달한다. 바람직하게, 임플란트는 이중 압출 공정으로 제조한다. 바람직하게, 활성 제제의 입자의 적어도 75%가 10 또는 20 미크론 이하의 지름을 갖는다.

Description

이중 압출 공정으로 제조된 안과용 임플란트 {OCULAR IMPLANT MADE BY A DOUBLE EXTRUSION PROCESS}
교차참조
본 발명은 2003년 1월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 10/340,237의 일부 계속 출원이며, 상기 출원의 전체가 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
본 발명은 임플란트 및 안질환을 처치하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 제제 및 생침식성 폴리머 매트릭스를 포함하며, 이중 압출 공정에 의해 제조되는 생침식성 임플란트를 안영역 또는 안부위에 임플란트하여 안질환을 처치하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 생침식성 임플란트는 방출속도가 다양하며 연장되어, 하나 이상의 활성(치료학적) 제제의 향상된 방출 동력학을 제공한다.
안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 넓은 의미로, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다. 전안부 안질환은 수정체 피막(lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안(즉, 눈의 앞쪽) 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 즉, 전안부 안질환은 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방(망막 뒤쪽이지만 수정체 피막의 후벽 앞쪽), 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 관련된다. 후안부 질환은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후안부 질환은 예를 들어, 황반변성(비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성); 맥락막 혈관신생; 급성 황반성 신경망막병증; 황반부종(낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종); 베체트 병, 망막 장애, 당뇨병성 망막증(증식성 당뇨병성 망막증을 포함); 망막 동맥 폐색 질환; 중심성 망막 정맥 폐색; 포도막 망막질병; 망막 박리; 후안부 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역동요법, 광응고술, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 치료 목적이 시각의 손실을 방지하거나 손상으로 인해 시력의 손실, 또는 망막 세포 또는 시신경 세포의 손실이 발생하는 것을 감소(즉, 신경보호)시키는 것이기 때문에 녹내장을 후안부 질환으로 여길 수 있다.
전안부 질환은 예를 들어, 무수정체; 가성수정체; 난시; 안검경련; 백내장; 결막 질병; 결막염; 각막 질환; 각막궤양; 안구건조증; 눈꺼풀 질병; 눈물기관 질병; 누관폐쇄(Lacrimal Duct Obstruction); 근시; 노안; 동공 질병; 굴절 장애 및 사시와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장 처치의 임상 목표는 눈의 전안방에서 안방수(aquous fluid)의 고압을 감소(즉, 안압의 감소)시키는 것이기 때문에, 녹내장을 또한 전안부 질환으로 여길 수 있다.
본 발명은 전안부 안질환 또는 후안후 안질환과 같은 안질환 또는 전안부 안질환과 후안부 안질환의 특징을 모두 나타낼 수 있는 안질환을 처치하기 위한 임플란트 및 방법에 관한 것이다.
안질환을 처치하기에 유용한 치료학적 조성물은 예를 들어, 항-신생물(anti-neoplastic), 항-혈관신생, 키나아제 억제, 항콜린성, 항아드레날린성 및/또는 항염 활성을 가지는 활성 제제를 포함할 수 있다.
세계적으로 노인성 황반 변성("AMD")과 같은 황반 변성이 실명의 주된 원인이다. 천삼백만명의 미국인이 황반 변성의 증거를 가지는 것으로 추산된다. 황반 변성의 결과로 황반이 파괴되며, 읽기나 운전에 필요한 선명하고 직접적인 시각을 담당하는 망막의 감광성 부분이 파괴된다. 중심성 시각(central vision)이 특히 영향을 받는다. 황반 변성은 건성(위축성) 또는 습성(삼출성) 중 하나로 진단된다. AMD 중 약 90%의 환자가 건성 AMD로 진단될만큼, 습성 황반변성보다는 건성 황반변성이 더 흔하다. 습성 황반변성은 보통 더욱 심각한 시각 손실을 가져온다. 황반 변성은 느리거나 갑작스럽게 통증이 없는 시각 손실을 가져올 수 있다. 황반 변성의 원인은 분명하지 않다. 건성 AMD는 나이가 들어 황반 조직이 얇아지거나, 황반에 색소가 침착되거거나, 이러한 두가지 과정이 함께 나타나서 생길 수 있다. 습성 AMD의 경우, 망막 밑에 새로운 혈관이 생성되어, 혈액 또는 체액이 누출될 수 있다. 이러한 누출은 망막 세포를 괴사시켜서 중심성 시각에 맹점들(blind spots)을 생성한다.
황반 부종("ME")은 황반이 부풀어 올라서 생길 수 있다. 부종은 망막 혈관으로부터 체액이 누출되어 야기된다. 혈액은 약한 혈관벽을 뚫고 나와서, 색깔을 감지하고 낮동안의 시각에 영향을 주는 신경 말단인 추상체(cones)가 풍부한 황반의 매우 작은 영역으로 누출된다. 그러면, 중심성 시야의 중간이 또는 단지 바깥쪽으로 흐릿해진다. 시력 손실은 몇달의 기간에 걸쳐 진행된다. 망막 혈관 폐색, 안염, 및 노인성 황반변성은 모두 황반 부종과 관련이 있다. 황반은 또한 백내장 적출 후의 팽창에 의해 영향을 받을 수 있다. ME의 증상은 흐릿한 중심성 시각, 왜곡된 시각, 분홍빛이 도는 시각(vision tinted pink) 및 광 민감성을 포함한다. ME의 원인은 망막 정맥 폐색, 황반 변성, 당뇨병성 망막 누출, 안염, 특발성 중심성 장액성 맥락망막병증, 전안부 또는 후방 포도막염, 평면부염, 색소성 망막염, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 후방 유리체 박리, 망막전막 형성, 특발성 중심오목근처 망막 모세혈관확장증, Nd:YAG 낭절개술 또는 홍채절개술을 포함한다. ME가 있는 일부 환자들은 녹내장 때문에 국소 에피네프린 또는 프로스타글란딘 유사체를 사용한 이력이 있을 수 있다. ME를 치료하기 위한 첫번째 단계는 전형적으로 항염 점안제를 국속적으로 도포하는 것이다.
황반 부종은 다양한 손상들에 대한 망막의 비-특이적인 반응이다. 이것은 포도막염, 망막 혈관 이상(당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐색 질환), 백내장 수술의 후유증(백내장후 낭포성 황반 부종), 황반 망막전막, 및 선천성 또는 후천성 망막 변성을 포함하는 다수의 질병과 연관된다. 황반 부종은 비정상적인 망막 혈관 투과성 및 인접 망막 조직으로의 누출을 일으키는, 모세 내피(capillary endothelium) 수준에서 내측 혈액 망막 장벽의 파괴와 관련된다. 체액이 축적되어 황반이 두꺼워지며, 그 결과로 시력이 상당히 방해를 받는다(Ahmed I, Ai E. Macular disorders: cystoid macular oedema. In: Yanoff M, Duker JS, eds. Ophthalmology. London: Mosby; 1999:34; Dick J, Jampol LM, Haller JA. Macular edema. In: Ryan S, Schachat AP, eds. Retina. 3rd ed. St. Louis, MO: CV Mosby; 2001, v2, Section 2 chap 57:967-979).
황반 부종은 당뇨병성 망막병증과 같이 수년에 걸쳐 누적되는 상해를 야기하는 질환에서 발생하거나, 중심성 망막 정맥 폐색 또는 망막 분지 정맥 폐색과 같은 더욱 급성인 이벤트의 결과로서 발생할 수 있다.
몇가지 케이스에서, 황반 부종은 저절로 낫거나 또는 단기간의 치료로 낫는다. 황반 부종에 대한 치료학적 선택은 질환의 원인 및 위중도에 달려있다. 현재 황반 부종을 위해 승인된 약리학적 처치법은 없다. 초점/눈금 레이저 광응고술(focal/grid laser photocoagulation)이 당뇨병성 망막병증으로 인한 황반 부종에서보통의 시각 손실을 방지하는 데 효과적인 것으로 나타났다(Akduman L, Olk RS. The early treatment diabetic retinopathy study. In: Kertes PS, Conway MD, eds. Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1998:15-35; Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. In: Ryan S, Schachat AP, eds. Retina. 3rd ed. St. Louis, MO: CV Mosby; 2001, v2, Section 2, chap 71:1259-1294). 아르곤 레이저 광응고술은 망막 분지정맥 폐색(BRVO)으로 인한 황반 부종이 있는 환자에서 시각 향상의 가능성을 증가시켰다(Orth D. The branch vein occlusion study. In: Kertes P, Conway M, eds. Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1998:113-127; Fekrat S, Finkelstein D. The Central Vein Occlusion Study. In: Kertes PS, Conway MD, eds. Clinical trials in ophthalmology: a summary and practice guide. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1998:129-143), 그러나, 중심성 망막 정맥 폐색(CRVO)으로 인한 황반 부종이 있는 환자에서는 그렇지 않았다(Fekrat and Finkelstein 1998, supra; Clarkson JG. Central retinal vein occlusion. In: Ryan S, Schachat AP, eds. Retina. 3rd ed. St. Louis, MO: CV Mosby; 2001, v2, chap 75: 1368 -1375). CRVO에 대해서는, 알려진 효과적인 치료법이 없다.
포도막염 또는 황반부종과 같이 염증과 관련되는, 후안부 안질환과 같은 안질환을 처치하기 위하여 항염제(예를 들어, 면역억제제)를 사용할 수 있다. 즉, 국소 또는 경구 글루코코르티코이드를 포도막염을 처치하는 데 사용하였다. 국소 및 경구 약물 투여의 주된 문제점은 약물이 충분한(즉, 치료학적인) 안내 농도를 달성 할 수 없다는 것이다. 예를 들어, Bloch-Michel E. (1992). Opening address: intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol, W.R.F. Boke et al. editors., Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V., et al. (1997). Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997- 1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Boke, W. (1992). Clinical picture of intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. editors., Basel: Karger, 23:20-7; and Cheng C-K et al. (1995). Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53 참조.
전신적 글루코코르티코이드 투여는 단독으로 사용하거나 포도막염의 처치를 위한 국소 글루코코르티코이드에 더하여 사용할 수 있다. 그러나, 눈에서 치료학적 레벨을 달성할수 있으려면, 종종 높은 혈장 농도(2-3주 동안 1mg/kg/일 투여)의 스테로이드에 장기간 노출되어야만 한다.
불행히도, 이러한 높은 약물 혈장 레벨은 보통 고혈압, 고혈당, 감염 가능성의 증가, 위궤양, 정신병, 및 다른 합병증과 같은 전신적인 부작용을 일으킨다. Cheng C-K et al. (1995). Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53; Schwartz, B. (1966). The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol. Clin. North Am. 6:929- 89; Skalka, H.W. et al. (1980). Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; 및 Renfro, L. et al. (1992). Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12.
또한, 약물이 안내 조직에 노출되는 것이 제한되기 때문에, 짧은 혈장 반감기를 가지는 약물에 대해서는 치료학적인 양의 활성제제를 눈으로 송달하는 것이, 불가능하진 않더라도, 어려울 수는 있다. 그러므로, 후안부 안질환을 처치하기 위한 약물을 송달하는 더욱 효과적인 방법은 약물을 직접 눈 안에, 예를 들어, 직접 유리체 내에, 위치시키는 것이다. Maurice, D.M. (1983). Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989). Drug delivery to the posterior segment" Chapter 25 In Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; 및 Olsen, T.W. et al. (1995). Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903.
약물의 유리체내 주사와 같은 기술이 가망있는 결과를 나타내었지만, 글루코코르티코이드와 같은 활성제제의 짧은 안내 반감기(약, 3시간)로 인하여, 치료학적 약물 레벨을 유지하기 위해서는 유리체내 주사를 자주 반복하여야만 한다. 한편, 반복적인 과정은 망막 박리, 내안구염, 및 백내장과 같은 부작용의 가능성을 증가시킨다. Maurice, D.M. (1983). Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995). Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903; 및 Kwak, H.W. and D'Amico, D. J. (1992). Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110:259-66.
또한, 독성 및 만성 전신성 약물 노출 후유증과 관련된 장기간의 부작용 때문에 국소, 전신 및 눈주위 글루코코르티코이드 처치는 면밀히 모니터해야만 한다. Rao, N. A. et al. (1997). Intraocular inflammation and uveitis, In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, B. (1966). The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichal, J.T. (1980). Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow, J. S. (1992). Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992). A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Current Eye Research 11:525-30.
미국 특허 6,217,895는 코르티코스테로이드를 눈의 후안부에 투여하는 방법을 논의하였으나, 생침식성 임플란트는 개시하지 않았다.
미국 특허 5,501,856은 망막/유리체의 질환 또는 녹내장을 위한 수술 후에, 안내 임플란트용 제어 방출 약제학적 제제를 눈의 안쪽에 적용하는 것을 개시하였다.
미국 특허 5,869,079는 생분해성 지연 방출 임플란트 중의 친수성 및 소수성 물질들의 조합을 개시하였으며, 덱사메타손을 포함하는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머 임플란트를 설명한다. 약물 방출 동력학의 생체외 실험에 나타난 바와 같이, 개시된 100-120㎍ 50/50 PLGA/덱사메타손 임플란트는 HPMC와 같은 방출 향상제를 제제에 추가하지 않은 경우에는 시작 4주까지 감지할 수 있을 정도의 약물 방출을 나타내지 않았다.
미국 특허 5,824,072는 맥락막위 공간(suprachoroidal space) 또는 눈의 무혈관 영역으로 도입하기 위한 임플란트를 개시하였으며, 덱사메타손을 포함하는 메틸셀룰로오스(즉, 비-생분해성) 임플란트를 설명하였다. WO 9513765는 치료학적 목적을 위하여 맥락막위 공간 또는 무혈관 영역으로 도입하기 위한 활성제제를 포함하는 임플란트를 개시하였다.
미국 특허 4,997,652 및 5,164,188은 마이크로캡슐화된 약물을 포함하는 생분해성 안과용 임플란트를 개시하였으며, 하이드로코르티손 숙시네이트를 포함하는 마이크로캡슐을 후안부로 임플란트하는 것을 설명하였다.
미국 특허 5,164,188은 눈의 맥락막 위에 도입하기 위해 캡슐화된 제제를 개시하였으며, 하이드로코르티손을 포함하는 마이크로캡슐 및 플라크를 평면부(pars plana)에 위치시키는 것을 설명하였다. 미국 특허 5,443,505 및 5,766,242는 맥락막위 공간 쪼는 눈의 무혈관 영역에 도입하기 위한 활성제제를 포함하는 임플란트 를 개시하였으며, 하이드로코르티손을 포함하는 마이크로캡슐 및 플라크를 평면부에 위치시키는 것을 설명한다.
Zhou 등은 증식성 유리체망막병증(PVR)의 안내 관리를 위해 5-플루오로우리딘, 트리암시놀론 및 사람 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제를 포함하는 다중-약물 임플란트를 개시하였다. Zhou, T, et al. (1998). Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy, Journal of Controlled Release 55: 281-295.
미국 특허 6,046,187은 환자의 부위에 국소 마취제를 투여하기 전, 동시 후에 하나 이상의 글루코코르티코이드 제제를 투여하여 국소 마취를 완화시키기 위한 방법 및 조성물을 논의하였다.
미국 특허 3,986,510은 "눈의 낭(sac)"에 삽입 및 유지하기 위해서 또는 눈의 각막부에 걸쳐 위치시키기 위하여, 안구의 공막의 구결막(bulbar conjunctiva) 및 눈꺼풀의 검결막(palpebral conjunctiva)의 표면으로 둘러싸인 것으로 나타나는, 날카롭게 변형된 생분해성 약물 방출 속도 조절 물질 안에 들어있는 하나 이상의 내부 약물 제제 저장소를 가지는 안내 삽입물을 논의하였다.
미국 특허 6,369,116은 공막편(scleral flap)에 삽입되는 방출 조절기를 가지는 임플란트를 논의하였다.
유럽특허 0 654256은 유리체 수술후 절개부를 막기 위한 공막 플러그의 용도에 대해 논의하였다.
미국 특허 4,863,457은 임플란트 위에 놓이는 결막과 임플란트 아래의 공막 사이의 결막아래 부위 또는 일부 두께의 공막편 안쪽 공막 자체 내부에 임플란트를 위치시켜서 녹내장 여과 수술의 실패를 방지하기 위한 생분해성 임플란트의 용도에 대해서 논의하였다.
유럽 특허 488 401은 망막/유리체 질환 또는 녹내장을 위한 수술 후에 눈의 안쪽에 적용하기 위해서 임의의 폴리락트산으로 제조된 안내 임플란트에 대해서 논의하였다.
유럽 특허 430539는 맥락막위에 삽입되는 생분해성 임플란트에 대해서 논의하였다.
미국 특허 6,726,918은 염증 매개 안질환의 처치를 위한 임플란트에 대하여 논의하였다.
특히, 활성 제제를 포함하는 생분해가능한 폴리머의 PLGA 코-폴리머 제제는 전형적으로 특징적인 S자 모양의 방출 프로파일을 가지고 활성 제제를 방출하는 것으로 알려져 있다(시간 대 방출된 총 활성제제에서 보여지듯이). 즉, 활성 제제가 거의 방출되지 않는 비교적 긴 초기 지체 기간(제 1 방출기) 후에, 대부분의 활성제제가 방출되는 가파른 양의 기울기 기간(제 2 방출기)가 있고, 그 후에 다시 약물 방출이 평탄역에 다다르는 거의 수평에 가까운(제 3) 방출기가 뒤따른다.
Lee의 미국특허 4,863,457; Wong 등의 WO 95/13765; Wong 등의 WO 00/37056; Wong의 EP 430,539; Gould et al., Can. J. Ophthalmol. 29(4): 168-171 (1994); 및 Apel et al., Curr. Eye Res. 14:659-667 (1995)에 설명된 바와 같이, 약물 투여를 위해 유리체내 주사하는 것 외에 다른 방법으로 생분해성 임플란트를 공막 아 래에 또는 결막 아래로 또는 맥락막위 공간에 임플란트한다.
또한, 폴리락타이드/폴리글콜라이드(PLGA) 코폴리머로부터 유리체 안으로 약물을 제어 방출하는 것이, 예를 들어, Ohtori 등의 미국 특허 5,501,856 및 Ogura의 유럽특허 654,256에 개시되어 있다.
최근 실험 연구에서 보호되지 않은(uncapped) PLGA가 보호된 (말단-보호된) PLGA보다 더 빨리 분해된다는 것이 입증되었다(Park et al., J. Control. ReI. 55:181-191 (1998); Tracy et al., Biomaterials 20:1057-1062 (1999); and Jong et al., Polymer 42:2795-2802 (2001). 따라서, 약물 방출을 조절하기 위하여 보호되지 않은 PLGA와 보호된 PLGA의 혼합물을 포함하는 임플란트를 형성하였다. 예를 들어, Vaughn 등의 미국 특허 6,217,911(이하, '911) 및 Setterstrom 등의 미국 특허 6,309,669(이하, '669)는 초기의 폭발적인 약물 방출을 줄이기 위하여, 보호 되지 않은 PLGA 및 보호된 PLGA 코폴리머의 블렌드로부터 약물을 송달하는 것을 개시하고 있다. '911 특허에서, 조성물은 용매추출법에 의해 제조된 PLGA 마이크로스피어 또는 용매증발법에 의해서 제조된 PLGA 마이크로캡슐로부터 20시간 내지 2시간의 기간동안 비-스테로이드성 항염 약물을 송달한다. '669 특허에서는, 조성물이 PLGA 마이크로캡슐로부터 다양한 약제들을 1-100일의 기간동안 송달한다. PLGA 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐은 경구 또는 수성 주사제로서 투여된다. 상술한 바와 같이, 경구 투여시 눈으로 부여되는 약물은 매우 적다. 게다가, 눈은 엄격히 유지되는 안압 범위를 가지는 폐쇄된 공간(한정된 부피)이기 때문에, 수성 주사 약물 조성물(눈으로 주사하기 위한)을 사용하는 것은 피해야만 한다. 주사제의 투여는 안압이 병의 원인이 될 수 있을 정도까지 안내 부피를 증가시킬 것이다.
덱사메타손과 같은 강력한 코르티코스테로이드는 부종, 피브린 침착, 모세혈관 누출 및 식세포 이동, 염증 반응의 모든 주요 특성들을 방해하여 염증을 억제한다. 코르티코스테로이드는 일부가 낭포성 황반 부종의 매개체로서 확인된 프로스타글란딘의 방출을 방해한다(Leopold IH. Nonsteroidal and steroidal anti-inflammatory agents. In: Sears M, Tarkkanen A, eds. Surgical pharmacology of the eye. New York, NY: Raven Press; 1985:83-133; Tennant JL. Cystoid maculopathy: 125 prostaglandins in ophthalmology. In: Emery JM, ed. Current concepts in cataract surgery: selected proceedings of the fifth biennial cataract surgical congress, Section 3. St. Louis, MO: CV Mosby; 1978;360-362). 또한, 덱사메타손을 포함하는 코르티코스테로이드가 혈관 투과성의 강력한 프로모터인 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 시토킨의 발현을 억제하는 것으로 나타났다(Nauck M, Karakiulakis G, Perruchoud AP, Papakonstantinou E, Roth M. Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1998;341:309-315).
대부분 독성이 나타나지 않으면서 적절한 양의 약물을 송달 및 유지시킬 수 있기 때문에, 현재까지는 황반 부종을 포함하는 망막 장애를 처치하는 데 있어서 덱사메타손을 종래의 투여 경로로 사용하여 제한된 성공을 거두었다. 덱사메타손의 국소 투여 후에, 단지 약 1%만이 전안부에 도달하며, 이러한 양 중의 단지 일부 만이 후안부로 이동한다(Lee VHL, Pince KJ, Frambach DA, Martini B. Drug delivery to the posterior segment. In: Ogden TE, Schachat AP, eds. Retina. St. Louis, MO: CV Mosby, 1989, chap 25:483-498). 덱사메타손의 유리체내 주사를 사용하더라도, 눈 안에서의 약물의 반감기는 약 3시간이기 때문에 약물에 대한 노출이 매우 작다(Peyman GA, Herbst R. Bacterial endophthalmitis. Arch Ophthalmol 1974;91:416-418). 눈주위(periocular) 및 후방 테논하(sub-Tenon)로 덱사메타손을 주사하는 것 역시 단기간의 처치 효과를 가진다.(Riordan-Eva P, Lightman S. Orbital floor steroid injections in the treatment of uveitis. Eye 1994;8 (Pt l):66-69; Jennings T, Rusin M, Tessler H, Cunha-Vaz J. Posterior sub-Tenon's injections of corticosteroids in uveitis patients with cystoid macular edema. Jpn J Ophthalmol 1988;32:385-391).
종래의 안과용 덱사메타손 제제에서의 유해 반응들을 나열하였다: 고안압, 녹내장, 후방 피막하 백내장 형성, 및 단순포진을 포함하는 병원체로부터의 눈의 2차 감염((Lee et al, 1989 supra; Skalka HW, Prchal JT. Effect of corticosteroids on cataract formation. Arch Ophthalmol 1980;98:1773-1777; Renfro L, Snow JS. Ocular effects of topical and systemic steroids. Dermatol Clin 1992;10(3):505-512; Physician's Desk Reference, 2003). Systemic doses are associated with additional hazardous side- effects including hypertension, hyperglycemias, increased susceptibility to infection, and peptic ulcers (Physician's Desk Reference, 2003).
약물을 유리체강으로 직접 송달함으로써, 혈액 눈 장벽을 우회할 수 있으며 전신적인 독성의 위험성을 최소화하면서 안내 치료학적 레벨을 달성할 수 있다Lee et al, 1989 supra). 이러한 투여 경로는, 지연 방출을 제공할 수 있는 제형을 사용하여 약물을 송달할수 없다면, 전형적으로 짧은 반감기가 된다.
결과적으로, 안영역에 대한 치료학적 제제의 생분해성 임플란트는 상당한 의학적 장점을 눈의 의학적 질환이 있는 환자에게 제공할 수 있다.
개요
본 명세서에서 사용되는 하기의 용어들은 하기의 의미를 가진다:
"약"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본 명세서에 설명된 수치 또는 범위에 있어서는, 기술한 또는 청구한 수치 또는 범위의 ±10%를 의미한다.
"활성 제제" 및 "약물"은 상호교환가능하게 사용되며, 안질환을 처치하는 데 사용되는 모든 물질을 일컫는다.
"생분해성 폴리머"는 생체 내에서 분해하는 폴리머를 의미하며, 본 발명에 따른 활성 제제 방출 동력학을 달성하기 위해서는 시간이 지남에 따라 폴리머가 침식되어야 한다. 즉, 폴리머 팽창을 통해 약물을 방출하도록 작용하는 메틸셀룰로오스와 같은 하이드로젤은 특히 "생분해성(또는 생침식성) 폴리머"에서 배제된다. "생분해성" 및 "생침식성"은 동등한 의미로서 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용된다.
"덱사메타손과 동등한 농도" 또는 "덱사메타손 등량"은 생체 내에서 특정 투여량의 덱사메타손과 거의 동일한 효능을 가지는 데 필요한 스테로이드성 항염제와 같은 활성 제제의 농도를 의미한다. 예를 들어, 하이드로코르티손은 덱사메타손보다 약 25배 덜 강력하므로, 25 mg 투여량의 하이드로코르티손은 1 mg 투여량의 덱사메타손과 동등할 것이다. 해당 분야의 당업자라면 해당 분야에 공지된 몇번의 표준 시험을 통하여, 특정한 스테로이드성 항염제에 대해 덱사메타손과 동등한 농도를 결정할 수 있을 것이다. 선택된 코르티코스테로이드의 상대적 효능은 예를 들어, Gilman, A.G., et ah, eds. (1990)). Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th Edition, Pergamon Press: New York, p.1447에서 찾을 수 있다.
"누적 방출 프로파일(cumulative release profile)"는 임플란트로부터 생체 내에서는 일정시간에 걸쳐 안영역 또는 안부위로 또는 생체 외에서는 일정시간에 걸쳐 특정 방출 매질로 방출된 활성 제제의 누적된 총 퍼센트를 의미한다.
"녹내장"은 원발성, 속발성 및/또는 선천성 녹내장을 의미한다. 원발성 녹내장은 개방각 및 폐쇄각 녹내장을 포함할 수 있다. 속발성 녹내장은 상해, 염증, 혈관질환 및 당뇨병과 같은 다양한 다른 질환의 합병증으로서 발생할 수 있다.
안질환과 관련될 때 "염증-매개된"은 항염제로 처치하는 것이 이로울 수 있는 눈의 질환을 의미하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포도막염, 황반 부종, 급성 황반 변성, 망막 박리, 안종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨병성 포도막염, 증식성 유리체망막병증(PVR), 교감성안염, 보그트 고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라즈마증 및 포도막 확산(uveal diffusion)을 포함한다.
"상해" 또는 "손상"은 상호교환가능하며, 예를 들어, 염증과 같은 염증-매개 질환으로부터 야기되는 세포적 또는 형태학적 발현 및 증상을 일컫는다.
"생체외 무한 싱크 조건 하에 측정(measured under infinite sink conditions in vitro)"은 생체외 약물 방출을 측정하기 위한 에세이를 의미하며, 수용체 매질 중의 약물 농도가 포화상태의 5%를 넘지 않도록 실험을 디자인한다. 적합한 에세이의 예시를 예를 들어, USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798에서 찾을 수있다.
"안질환"은 망막 질환과 같이, 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다.: "안질환"은 "눈의 의학적 질환"과 동의어이다.
"복수"는 둘 이상을 의미한다.
"후안부 질환"은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
"스테로이드성 항염제" 및 "글루코코르티코이드"는 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용되며, 치료학적으로 효과적인 양으로 투여시 염증을 감소시키는 스테로이드 제제, 화합물 또는 약물을 포함한다.
임플란트로부터 활성 제제의 방출 속도에서 "실질적으로 지속적인 속도"처럼, 생침식성 임플란트로부터 활성제제의 방출 프로파일 또는 방출 특성과 관련하여 사용되는 "실질적으로"는 선택된 기간(즉, 날수)에 걸쳐 방출속도가 100% 이상 다르지 않으며, 바람직하게는 50% 이상 다르지 않다는 것을 나타낸다. "실질적으로 균일하게 분산된"처럼, 폴리머 중의 활성 제제의 블렌딩, 혼합 또는 분산과 관련하여 사용되는 "실질적으로"는 이러한 균일한 분산물 중에 활성 제제의 입자(즉, 뭉침)이 전혀 또는 본질적으로 없다는 것을 의미한다.
임플란트와 관련되어 사용되는 "안영역 또는 부위에 (또는 부위로) 삽입(또는 임플란트)하기에 적합한"은 과도한 조직 손상없이 삽입 또는 임플란트될 수 있는, 그리고, 임플란트를 삽입 또는 임플란트했을 때 환자의 원래 시각을 물리적으로 심하게 방해하지 않는 크기(디멘션)를 가지는 임플란트를 의미한다.
"치료학적 레벨" 또는 "치료학적인 양"은 안질환의 증상을 감소 또는 방지하여 안질환을 안전하게 처치하기에 적합한 안영역에 국부적으로 송달되는 활성 제제의 양 또는 농도를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 약어의 의미를 다음에 설명한다:
용어 의미
1H-NMR 양성자핵자기공명
ABS 폴리 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌
ACC 전안방 세포
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라아제
API 활성 약제학적 구성성분
AVC 전방 유리체 세포
BCVA 최대교정시력
BI 베링거 잉겔하임
BRVO 망막 분지 정맥 폐색
BSE 소해면상뇌증
BVOS 분지정맥폐색 연구
B/N 배치(batch) 번호
℃ 섭씨온도
CA 캘리포니아
CAS 화학 초록 서비스
CF 손가락셈(count fingers)
CFU 콜로니 형성 유닛
cGMP 우수의약품제조 및 품질관리기준
CI 신뢰구간
CIB 임상 조사자의 브로슈어
CO2 이산화탄소
COEX 공-압출
CRVO 중심 망막 정맥 폐색
CVOS 중심 정맥 폐색 연구
DDS 약물 송달 시스템
DEX 덱사메타손
DEX PS DDS 덱사메타손 후안부 약물 송달 시스템
(임플란트)
DEX PS DDS Applicator system 덱사메타손 후안부 약물 송달 시스템
(의학 제품)
DME 당뇨병성 황반 부종
EMEA 유럽 의약품 평가청
ETDRS 당뇨병성 망막병증의 조기치료 연구
EU 유럽 연합
℉ 화씨온도
G 그램
GLP 우수실험실기준
GRB 지리학상 BSE(소해면상뇌증) 위험성
H2O 물
HDPE 고밀도 폴리에틸렌
HPLC 고성능액체크로마토그래피
IEC 독립윤리위원회
IMPD 연구용의약품관련서류
(Investigational medicinal product dossier)
INN 국제 비-소유명
(International Non-proprietary Name)
IOP 안압
IPC 인 프로세스 컨트롤
IR 적외선
IRB 임상시험심사위원회
ISO 국제표준기구
Kg 킬로그램
kGy 킬로 그레이
LAF 공기 층류
LAL 리물루스 아메바성 세포용해물
LC 레이블 클레임
LOCF 라스트 옵절베이션 캐리드 포워드
(Last observation carried forward)
LS 레이블 세기
ME 황반 부종
㎍ 마이크로그램
Mg 밀리그램
μJ 마이크로줄
mL 밀리리터
Mm 밀리미터
mmHg 수은주 밀리미터
mol 몰
n 또는 N 번호/수
n/a 적용불가
ND 검출안됨
Ng 나노그램
NSAID 비스테로이드성 항염제
NT 시험안함
OCT 광간섭단층촬영
PDE 1일 노출 허용치
PET 폴리에틸렌 테레프탈레이트
pH 수소 이온 농도
Ph. Eur. 유럽 약전(European Pharmacopoeia)
PK 약물동력학
pKa 산 해리상수
PLGA, PLG 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)
PME 지속성 황반 부종
ppm 백만분율
PS 후안부(Posterior segment)
PVR 증식성 유리체망막병증
RH 상대습도
SAE 중대한 유해 사례
SD 표준편차
SEM 주사전자현미경
TSE 전염성 해면상뇌증
USA 미합중국
USP 미국 약전
UV 자외선
VEGF 혈관 내피 성장 인자
WPE 초고분자량 폴리에틸렌
본 발명은 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성 제제를 포함하며 활성제제 입자의 약 75%의 지름이 약 10㎛ 이하인, 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트를 포함한다. 바람직하게, 적어도 약 99%의 입자의 지름이 약 20㎛ 이하이다.
활성제제는 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 스테로이드(스테로이드성 항염제와 같은), 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물(antiprotozoals), 항감염제, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 따라서, 활성 제제는 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 및 이들의 임의의 유도체일 수 있다.
생침식성 임플란트는 안영역에 임플란트하기 위한 크기이다. 안영역은 전안방, 후안방, 유리체강(vitreous cavity), 맥락막, 맥락막위 공간(suprachoroidal space), 결막, 결막아래 공간(subconjunctival space), 공막바깥공간(episcleral space), 각막내 공간(intracorneal space), 각막바깥공간(epicorneal space), 공막, 평면부(the pars plana), 수술적으로-유도된 무혈관 영역(surgically-induced avascular regions), 황반 및 망막 중 어느 하나 또는 그 이상일 수 있다.
생침식성 임플란트의 또다른 실시형태는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 스테로이드 활성 제제를 포함하며, 활성 제제 입자의 적어도 약 75%의 지름이 약 20㎛이하일 수 있다.
본 발명은 또한 생분해성 폴리머를 복수 압출하는 단계을 포함하는 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트의 제조방법을 포함한다. 이러한 방법은 또한 압출하기 전에 생분해성 폴리머를 밀링하는 단계를 포함한다. 생분해성 폴리머는 폴리(락타이드-코-글리콜)산(PLGA) 코폴리머일 수 있다. 락트산 모노머과 글리콜산 모노머의 비율은 약 50/50 중량%일 수 있다. 또한, PLGA 코폴리머는 생침식성 임플란트의 약 20 내지 약 90 중량%일 수 있다. 이와 달리, PLGA 코폴리머가 생침식성 임플란트의 약 40 중량%일 수 있다.
눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트의 상세 제조방법은: (a) 생분해성 폴리머를 밀링하는 단계; (b) 밀링된 생분해성 폴리머와 활성 제제 입자를 블렌딩하여 밀링된 생분해성 폴리머와 활성 제제 입자의 블렌딩된 혼합물을 얻는 단계(여기서, 활성 제제 입자의 적어도 약 75%의 지름이 약 20㎛이하임); (c) 블렌딩된 혼합물을 1차 압출하여 1차 압출 생성물을 얻는 단계; (d) 1차 압출 생성물을 펠렛화하는 단계, 및; (e) 펠렛화된 1차 압출 생성물을 2차 압출하여 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트를 얻는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 상세 제조방법으로 제조된 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트를 포함한다.
상세한 설명
본 발명은 생분해성 안과용 임플란트 및 눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 방법을 제공한다. 보통, 임플란트는 모놀리식(monolithic)으로 형성된다. 즉, 활성 제제가 생분해성 폴리머 매트릭스 전체에 걸쳐 분포한다. 더욱이, 임플란트는 다양한 기간동안 활성 제제를 눈의 안영역으로 방출하도록 형성된다. 활성 제제는, 이에 제한되지는 않지만, 약 6개월, 약 3개월, 약 1개월 또는 1개월 이하를 포함하는 기간동안 방출될 수 있다.
눈의 의학적 질환을 처치하기 위한 생분해성 임플란트
본 발명의 임플란트는 생분해성 폴리머 내에 분산된 활성제제를 포함한다. 임플란트 조성물은 바람직한 약물 방출 프로파일, 사용된 특정 활성 제제, 처치할 질환 및 환자의 의학적 병력에 따라 전형적으로 달라질 수 있다. 사용할 수 있는 활성 제제로는, 이에 제한되지는 않지만, ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물(antiprotozoals), 항감염제, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents)가 포함된다.
일 변형예에서 활성약물은 메토트렉세이트이다. 다른 변형예에서, 활성 제제는 레틴산이다. 바람직한 변형예에서, 항염제는 비스테로이드성 항염제이다. 사용할 수 있는 비스테로이드성 항염제로는, 이에 제한되지는 않지만, 아스피린, 디클로페낙, 플루비프로펜(flurbiprofen), 이브프로펜, 케토롤락, 나프록센 및 슈프로펜이 포함된다. 더욱 바람직한 변형예에서, 항염제는 스테로이드성 항염제이다.
스테로이드성 항염제
본 안과용 임플란트에 사용할 수 있는 스테로이드성 항염제로는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤(algestone), 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드라이손(medrysone), 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소디움 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발(prednival), 프레드나일리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 및 이들의 임의의 유도체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
일 변형예에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 및 이들의 유도체들이 스테로이드성 항염제로서 바람직하다. 또다른 바람직한 변형예에서, 스테로이드성 항염제는 덱사메타손이다. 또다른 변형예에서, 생분해가능한 임플란트는 두가지 이상의 스테로이드성 항염제을 조합하여 포함한다.
스테로이드성 항염제는 임플란트의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%를 구성한다. 일 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. 바람직한 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 60 중량%를 구성한다.
생분해성 폴리머 매트릭스
일 변형예에서, 활성 제제는 임플란트의 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 분산될 수 있다. 사용할 생분해성 폴리머 매트릭스는 원하는 방출 동력학(release kinetics), 환자 내성(tolerance), 치료할 질환의 속성 등에 따라 다양하게 선택할 수 있다. 고려되는 폴리머 특성으로는 임플란트 부위에서의 생체적합성 및 생분해가능성, 주요 활성 제제와의 적합성(compatibility), 처리 온도가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 보통 임플란트의 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 또는 적어도 약 90중량 %를 구성한다. 일 변형예에서, 생분해성 폴리머 매트릭스는 임플란트의 약 40 중량%를 구성한다.
사용할 수 있는 생분해성 폴리머 매트릭스로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용가능한 분해산물일 경우, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 모노머로 구성된 폴리머가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 안하이드라이드(anhydrides), 아미드, 오르소에스테르(orthoesters) 등을 그 자체로 또는 다른 모노머와 조합하여 사용할 수 있다. 폴리머는 일반적으로 축합 폴리머이다. 폴리머는 교차결합 또는 비-교차결합된 것일 수 있다. 교차결합된 경우, 보통 약한 정도로만 교차결합되며, 5% 미만이 교차결합되고, 보통 1% 미만이 교차결합된다.
대부분의 경우, 탄소와 수소 외에, 폴리머는 산소와 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 히드록시 또는 에테르, 카보닐, 예를 들어, 카르복시산 에스테르와 같은 비-옥소-카보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 생분해성 폴리머의 예시가 Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In:"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987)에 설명되어 있다.
히드록시지방족 카르복실산, 호모- 또는 코폴리머, 및 폴리사카라이드가 특히 주목할 만하다. 주요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 혼합물의 호모- 또는 코폴리머가 있다. 글리콜산과 락트산의 코폴리머가 특히 주목할만하며, 글리콜산 대 락트산의 비에 따라 생분해속도를 조절할 수 있다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 코폴리머 중 각 모노머의 퍼센트는 0-100% , 약 15-85%, 약 25-75% 또는 약 35-65%일 수 있다. 바람직한 변형예에서는, 50/50 PLGA 코폴리머를 사용한다. 더욱 바람직하게, 50/50 PLGA의 랜덤 코폴리머를 사용한다.
친수성 말단 PLGA 및 소수성 말단 PLGA의 혼합물을 포함하는 생분해성 폴리머 매트릭스를 또한 사용할 수 있으며, 폴리머 매트릭스 분해 속도를 조절하는데 유용하다. 소수성 말단(보호된 또는 말단-보호된) PLGA는 폴리머 말단에 소수성 특성이 있는 에스테르 연결을 가진다. 전형적인 소수성 말단기로는 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 친수성 말단(비보호된) PLGA는 폴리머 말단에 친수성 특성이 있는 말단기를 가진다. 폴리머 말단에 친수성 말단기를 가지는 PLGA는, 더 빠른 속도로 물을 흡수하여 가수분해되기 때문에, 소수성 말단 PLGA 보다 더 빨리 분해된다(Tracy et al., Biomaterials 20: 1057-1062 (1999)). 가수분해를 향상시키기 위하여 병합될 수 있는 적합한 친수성 말단기의 예로는 카르복실, 히드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 특정 말단기는 전형적으로 중합 과정에 사용된 개시자에 따라 달라진다. 예를 들어, 개시자가 물 또는 카르복실산인 경우, 얻어지는 말단기는 카르복실 및 히드록실일 것이다. 유사하게, 개시자가 단일기능기 알콜(monofuctional alcohol)인 경우, 얻어지는 말단기는 에스테르 또는 히드록실일 것이다.
임플란트를 모두 친수성 말단 PLGA 또는 모두 소수성 말단 PLGA로 하여 형성할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 생분해성 폴리머 매트릭스에서 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10의 범위이다. 예를 들어, 중량비가 3:1, 2:1 또는 1:1일 수 있다. 바람직한 변형예에서는, 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비가 3:1 w/w인 임플란트를 사용한다.
부가제(Additional Agents)
다양한 목적을 위해 다른 제제들을 제형에 사용할 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제(preservatives)로는 소디움 비설파이트, 소디움 비설페이트, 소디움 트리설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 질산 페닐제2수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 사용할 수 있는 완충제(buffering agents)의 예로는, 소디움 카보네이트, 소디움 보레이트, 소디움 포스페이트, 소디움 아세테이트, 소디움 비카보네이트 등, 원하는 투여경로에 대하여 FDA에 승인된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 소디움 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 제형에 포함될 수 있다.
생분해성 안과용 임플란트는 또한 활성 제제의 방출을 촉진하거나 지연시키는, 부가적인 친수성 또는 소수성 화합물들을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명자들은 친수성 말단 PLGA가 소수성 말단 PLGA보다 물을 더 쉽게 흡수할 수 있어서 친수성 말단 PLGA의 분해 속도가 소수성 말단 PLGA의 분해속도보다 빠르기 때문에, 임플란트 중의 친수성 말단 PLGA의 양을 증가시키면 결과적으로 분해 속도가 더 빨라질 것으로 생각한다. 도 9는 안과용 임플란트 내의 친수성 말단 PLGA의 양을 줄이면, 임플란트 시점으로부터 활성 제제가 현저하게 방출되는 시점까지의 시간(지체기; lag time)이 증가한다는 것을 나타낸다. 도 9에서는, 0% 친수성 말단 PLGA(40% w/w 소수성 말단)을 가지는 임플란트에서의 지체기는 약 21일임을 보여준다. 대조적으로, 10% w/w 및 20% w/w 친수성 말단 PLGA를 가지는 임플란트에서는 지체기의 현저한 감소가 나타났다.
방출 동력학
본 발명자들은 본 발명의 임플란트가 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성 제제 입자들을 사용하여 제형될 것으로 생각한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 본 발명자들은 생분해성 폴리머 매트릭스가 침식되어, 그리고, 폴리머 매트릭스가 계속 용해되어 활성 제제가 방출되면서 입자화된 제제가 안액(ocular fluid), 예를 들어, 유리체액으로 확산됨으로써, 활성 제제의 방출이 달성될 것으로 생각한다. 본 발명자들은 방출 동력학에 영향을 주는 인자로, 활성 제제 입자의 크기, 활성 제제의 용해도, 폴리머(들)에 대한 활성 제제의 비율, 제조방법, 표면 노출 면적, 및 폴리머(들)의 침식 속도와 같은 특성이 포함된다고 생각한다. 이러한 형태의 활성 제제 방출에 의해 달성되는 방출 동력학은, 교차결합된 하이드로젤을 사용하는 것과 같이 폴리머 팽창을 통하여 활성 제제를 방출하는 제형에 의해 달성되는 것과는 다르다. 그 경우에는, 활성 제제가 폴리머 침식으로 인해 방출되는 것이 아니라, 노출된 경로를 통하여 액체가 확산하면서 제제가 방출되는 폴리머 팽창에 의해서 방출된다.
본 발명자들은 활성 제제의 방출 속도는, 적어도 일부분, 생분해성 폴리머 매트릭스를 구성하는 폴리머 백본 구성요소 또는 구성요소들의 분해 속도에 의존적이라고 생각한다. 예를 들어, 축합 폴리머는 가수분해(다른 메카니즘들 중에서)에 의해서 분해될 수 있으므로, 임플란트에 의한 물 흡수를 향상시키도록 하는 임플란트 조성의 변화는 아마도 가수분해의 속도를 증가시킬 것이며, 그에 따라 폴리머 분해 및 침식 속도가 증가하여 활성 제제 방출 속도가 증가될 것이다.
본 발명의 임플란트의 방출 동력학은 임플란트의 표면적에 일부 의존적이다. 표면적이 클수록 더 많은 폴리머 및 활성 제제가 안액에 노출되므로, 폴리머 매트릭스의 침식 및 안액에서 활성 제제 입자의 용해가 더 빨라진다. 임플란트의 크기 및 모양이 또한 방출 속도, 처치기간 및 임플란트 부위에서의 활성 제제 농도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 동일한 활성 제제 부하에서, 더 큰 임플란트가 그에 비례하여 더 많은 투여량을 수송할 것이나, 표면 대 질량 비에 의존하여, 더 느린 방출 속도를 나타낼 것이다. 안영역에 임플란트하는 경우, 임플란트의 총중량은 예를 들어, 약 100-5000㎍ 범위가 바람직하며, 보통 약 500-1500㎍이다. 일 변형예에서, 임플란트의 총중량은 약 600㎍이다. 또다른 변형예에서, 임플란트의 총중량은 약 1200㎍이다.
생분해성 임플란트는 전형적으로 고체이며, 입자, 시트, 패치, 플라크(plaque), 필름, 디스크, 화이버, 로드 등으로 성형할 수 있고, 또는 임플란트가 원하는 방출 동력학을 가지며, 의도한 눈의 의학적 질환 치료에 효과적인 양의 활성 제제를 수송할 수 있기만 하면, 선택된 임플란트 부위에 적합한 어떤 크기 및 모양도 가능하다. 임플란트 크기의 상한은 원하는 방출 동력학, 임플란트 부위에서 임플란트에 대한 허용(toleration), 삽입시 크기 제한 및 취급의 용이성과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 예를 들어, 유리체방(vitreous chamber)은 일반적으로 지름이 약 0.05mm 내지 3mm이고, 길이가 약 0.5 내지 약 10mm인 비교적 큰 로드-형 임플란트를 수용할 수 있다. 일 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.1mm 내지 약 1mm이다. 또다른 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.3mm 내지 약 0.75mm이다. 또 한 변형예에서, 모양은 다양하지만 부피는 거의 동일한 임플란트들을 또한 사용할 수 있다.
상기에 논의한 바와 같이, 또한 매트릭스 중의 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비를 달리하여, 생분해성 폴리머 매트릭스로부터의 활성 제제 방출을 제어할 수 있다. 방출 속도는 임플란트를 제조할 때 사용하는 방법에 의해 조작할 수 있다. 예를 들어, 실시예 4-7에 설명한 바와 같이, 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비가 3:1인, 압출된 60/40 w/w 덱사메타손/PLGA 임플란트는, 압착된 정제 임플란트와 비교하여, 약물 방출 프로파일 및 약 1개월 기간에 걸친 유리체 중의 제제의 농도가 상이한 것으로 입증되었다. 결과적으로, 압출된 임플란트를 사용하면, 제제 방출시 폭발이 적고, 유리체 중에서 제제가 더욱 지속적인 레벨로 방출되는 것으로 나타난다.
도 2 및 실시예 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 350㎍ 덱사메타손 압출 임플란트(350E)와 비교하여, 350㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트(350T)는 임플란트 후 1일에서 활성 제제 방출의 초기 폭발이 더 크다. 도 2 및 실시예 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 700㎍ 덱사메타손 압출 임플란트(700E)와 비교하여, 700㎍ 덱사메타손 압착 임플란트(700T)는 1일에서 활성 제제 방출의 초기 폭발이 더 크다.
활성 제제, 생분해성 폴리머 매트릭스 및 다른 어떤 부가제의 비율은, 다양한 비율로 몇개의 임플란트를 제조하고 생체외 및 생체내에서 방출 프로파일을 결정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 용해 또는 방출 테스트에 대한 USP 승인 방법을 사용하여 생체외 방출속도를 측정할 수 있다(USP 24;NF 19 (2000) pp. 1941-1951). 예를 들어, 무게를 측정한 임플란트 샘플을 부피를 측정한 0.9% NaCl 수용액에 가한다, 여기서, 용액의 부피는 방출후 활성 제제의 농도가 포화상태의 20% 이하가 되는 부피이다. 혼합물을 37℃로 유지하고 교반하거나 천천히 흔들어서 임플란트가 현탁액 상태로 유지되도록 한다. 그리고 나서, 용액 농도가 일정해질때까지 또는 활성 제제의 90%이상이 방출되었을 때까지, 분광법적으로, HPLC, 질량 분광법 등과 같은 다양한 공지의 방법으로, 시간의 함수로서 용해된 활성 제제의 방출을 측정한다.
일 변형예에서, 본 명세서에 설명된 압출된 임플란트(친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비는 3:1)는, 도 2에 나타낸 바와 같이, 하기에 설명한 특징이 있는 생체내 누적 백분율 방출 프로파일을 가질 것이며, 여기서, 방출 프로파일은 임플란트를 래빗 눈의 유리체에 임플란트한 후 생체내 활성제의 방출에 대한 것이다. 래빗 눈의 부피는 사람 눈의 약 60-70%이다.
임플란트후 1일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 15% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 10% 사이이다. 임플란트후 1일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 15%이하이며, 더욱 통상적으로는 약 10% 이하이다.
임플란트후 3일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 20% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 내지 약 15%이다. 임플란트후 3일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 20%이하이며, 더욱 통상적으로는 약 15% 이하이다.
임플란트후 7일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 35% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 내지 약 30%이며, 더욱 더 통상적으로는 10% 내지 약 25%이다. 임플란트후 7일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 2%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 10% 이상이다.
임플란트후 14일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 20% 내지 약 60% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 25% 내지 약 55%이며, 더욱 더 통상적으로는 30% 내지 약 50%이다. 임플란트후 14일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 20%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 25% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 30% 이상이다.
임플란트후 21일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 55% 내지 약 95% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 60% 내지 약 90%이며, 더욱 더 통상적으로는 65% 내지 약 85%이다. 임플란트후 21일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 55%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 60% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 65% 이상이다.
임플란트후 28일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 80% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 85% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 90% 내지 약 100%이다. 임플란트후 28일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 80%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 85% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 90% 이상이다.
임플란트후 35일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 95% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 97% 내지 약 100%이다. 임플란트후 35일째에, 생체내 누적 방출 백분율은 약 95% 이상이고, 더욱 통상적으로는 약 97% 이상이다.
일 변형예에서, 생체내 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 임플란트후 1일째, 약 15% 이하: 임플란트후 3일째, 약 20% 이하; 임플란트후 7일째, 약 5% 이상; 임플란트후 14일째, 약 25% 이상; 임플란트후 21일째, 약 60% 이상; 임플란트후 28일째, 약 80% 이상. 또다른 변형예에서, 생체내 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 임플란트후 1일째, 약 10% 이하: 임플란트후 3일째, 약 15% 이하; 임플란트후 7일째, 약 10% 이상; 임플란트후 14일째, 약 30% 이상; 임플란트후 21일째, 약 65% 이상; 임플란트후 28일째, 약 85% 이상.
또다른 변형예에서, 하기에 설명하고 도 10에 나타낸 바와 같이, 본 특허출원에 설명된 압출된 임플란트는 37℃ 염수 용액에서 하기의 특징이 있는 생체외 누적 백분율 방출 프로파일을 갖는다.
임플란트후 1일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 5% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 3% 사이이다. 임플란트후 1일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 5% 이하이며, 더욱 통상적으로는 약 3% 이하이다.
임플란트후 4일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 7% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 5%이다. 임플란트후 4일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 7% 이하이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 이하이다.
임플란트후 7일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 1% 내지 약 10% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 2% 내지 약 8%이다. 임플란트후 7일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 1% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 2% 이상이다.
임플란트후 14일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 25% 내지 약 65% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 30% 내지 약 60%이며, 더욱 더 통상적으로는 35% 내지 약 55%이다. 임플란트후 14일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 25% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 30% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 35% 이상이다.
임플란트후 21일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 60% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 65% 내지 약 95%이며, 더욱 더 통상적으로는 70% 내지 약 90%이다. 임플란트후 21일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 60% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 65% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 70% 이상이다.
임플란트후 28일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 75% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 80% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 85% 내지 약 95%이다. 임플란트후 28일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 75% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 80% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 85% 이상이다.
임플란트후 35일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 85% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 90% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 95% 내지 약 100%이다. 임플란트후 35일째에, 생체외 누적 방출 백분율은 약 85% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 90% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 95% 이상이다.
일 변형예에서, 생체외 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 임플란트후 1일째, 약 1% 이하: 임플란트후 4일째, 약 7% 이하; 임플란트후 7일째, 약 2% 이상; 임플란트후 14일째, 약 30% 이상; 임플란트후 21일째, 약 65% 이상; 임플란트후 28일째, 약 80% 이상; 임플란트후 35일째 약 90%이상. 또다른 변형예에서, 생체외 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 임플란트후 1일째, 약 3% 이하: 임플란트후 4일째, 약 5% 이하; 임플란트후 7일째, 약 2% 이상; 임플란트후 14일째, 약 35% 이상; 임플란트후 21일째, 약 70% 이상; 임플란트후 28일째, 약 85% 이상; 임플란트후 35일째 약 90% 이상.
압출된 임플란트에서 더 낮은 폭발 효과가 나타난다는 것 외에도, 도 2 및 10은 각각 생체내 래빗 눈에서, 또는 생체외 37℃ 염수 용액에서 28일후, 임플란트로부터 활성 제제가 거의 모두 방출된다는 것을 입증한다. 또한, 도 2 및 10은 압출된 임플란트에 대한 생체내(임플란트 시점부터) 및 생체외(37℃ 염수 용액에 넣은 시점부터) 활성 제제 방출 프로파일이 실질적으로 유사하며, 28일 경과후에 실질적으로 모든 활성제가 방출되는 S자형 커브를 근접하게 따른다는 것을 나타낸다. 1일부터 약 17일까지, 커브는 거의 위로 구부러지며(즉, 시간이 증가함에 따라 커브의 기울기가 증가한다), 약 17일로부터는 커브가 거의 아래로 구부러진다(즉, 시간이 증가함에 따라 커브의 기울기가 감소한다).
대조적으로, 350㎍ 내지 700㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트에 대하여 도 2에 나타낸 플롯은 일반적으로 제제 방출의 초기 폭발이 크게 나타난 다음, 방출이 점진적으로 증가한다. 또한, 도 1 및 도5에 나타낸 바와 같이, 압착 임플란트를 임플란트하는 경우, 다양한 시점에서 유리체내 활성 제제 농도가 압출된 임플란트와 다르게 된다. 예를 들어, 도 1 및 5에 나타낸 바와 같이, 압출된 임플란트에서는, 유리체내 제제 농도의 점진적인 증가, 평탄역, 및 점진적인 감소가 나타난다. 대조적으로, 압착 정제 임플란트에서는, 큰 초기 활성제 방출에 이어서, 시간에 따라 거의 일정한 감소가 뒤따른다. 결과적으로, 압출된 임플란트에 대한 유리체내 농도 커브에서 안부위에서의 활성 제제의 레벨이 더욱 지속적이다.
35일 이내에 실질적으로 모든 치료제를 방출하는 상술한 임플란트 외에, 또한 이에 제한되지는 않지만 생분해성 폴리머 매트릭스 조성물을 포함하는 임플란트 구성요소를 달리하여, 원하는 지속 시간 동안, 예를 들어, 약 1주 동안, 약 2주 동안, 약 3주 동안, 약 4주 동안, 약 5주 동안, 약 6주 동안, 약 7주 동안, 약 8주 동안, 약 9주 동안, 약 10주 동안, 약 11주 동안, 약 12주 동안, 또는 12 주 이상동안 치료제를 방출하도록 임플란트를 제형할 수 있다.
압출된 임플란트의 또다른 중요한 특성은 상이한 투여량의 활성 제제를 사용하여 유리체 내에서 상이한 활성 제제 농도 레벨을 달성할 수 있다는 것이다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 유리체 내의 제제의 농도는 350㎍ 덱사메타손 압출 임플란트에서보다 700㎍ 덱사메타손 압출 임플란트에서 상당히 더 크다. 압착 정제 임플란트로는 상이한 활성 제제 농도가 얻어지지 않는다. 즉, 압출된 임플란트를 사용하여, 더욱 쉽게 유리체 내 활성 제제 농도를 제어할 수 있다. 특히, 미리정해진 양의 활성 제제를 수송하도록 임플란트 크기를 정할 수 있기 때문에, 특이적인 투여량-반응 관계를 달성할 수 있다.
적용
본 발명의 임플란트 및 방법으로 처치할 수 있는 눈의 의학적 질환의 예로는 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 안종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨병성 망막병증, 증식성유리체망막병증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼, 및 혈관 폐색이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 변형예에서, 본 임플란트는 특히 포도막염, 황반부종, 혈관폐색질환, 증식성유리체망막병증(PVR), 및 다양한 다른 망막병증들과 같은 의학적 질환을 처치하는 데 유용하다.
임플란트 방법
공막을 절개한 후, 포셉, 트로카(trocar), 또는 다른 형태의 어플리케이터를 사용하여 집어넣는 것을 포함하는, 다양한 방법으로 생분해성 임플란트를 삽입할 수 있다. 몇가지 예에서, 절개없이 트로카 또는 어플리케이터를 사용할 수 있다. 바람직한 변형예에서, 핸드 헬드 어플리케이터를 사용하여 하나 이상의 생분해성 임플란트를 눈에 삽입할 수 있다. 핸드 헬드 어플리케이터는 전형적으로 18-30 GA 스테인리스 스틸 니들, 레버, 액츄에이터 및 플런저를 포함하여 구성된다.
임플란트 방법은 일반적으로 우선 안부위 내의 표적 영역을 니들로 액세스하는 것을 포함한다. 일단 표적 영역, 예를 들어, 유리체강(vitreous cavity) 내로 들어가면, 액츄에이터가 플런저를 앞쪽으로 구동하도록 핸드 헬드 기구의 레버를 눌러준다. 플런저가 앞쪽으로 이동하면서, 임플란트를 표적 영역으로 밀어낸다.
압출법
압출법을 사용하면 임플란트의 대규모 제조가 가능하며, 폴리머 매트릭스 내에 약물이 균일하게 분산된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출법을 사용하는 경우, 제조에 필요한 온도, 보통 적어도 약 50℃에서 안정한 폴리머 및 활성 제제를 선택한다. 압출법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 실시된다.
상이한 압출법을 사용하여, 이에 제한되지는 않지만, 폴리머 매트릭스 내 활성 제제 분포의 균일성을 포함하는 상이한 특성들을 가지는 임플란트를 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 피스톤 압출기, 싱글 스크류 압출기, 트윈 스크류 압출기를 사용하는 경우, 후자로 갈수록 활성 제제가 더욱 균일하게 분포된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출법을 사용하는 경우, 온도, 압출 속도, 다이 지오메트리, 및 다이 표면 가공과 같은 압출 파라미터가 생산된 임플란트의 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다.
압출법으로 임플란트를 제조하는 일 변형예에서는, 우선 약물 및 폴리머를 실온에서 혼합한 다음, 온도 범위는 약 60℃ 내지 약 150℃, 더욱 통상적으로는 약 130℃로, 시간은 약 0 내지 약 1시간, 더욱 통상적으로는 약 0 내지 약 30분, 더욱 더 통상적으로는 약 5분 내지 약 15분, 가장 통상적으로는 약 10분 가열한다. 그리고 나서, 임플란트를 온도 약 60℃ 내지 약 130℃, 바람직하게는 온도 약 75℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 온도 약 90℃에서 압출한다.
바람직한 압출법에서는, 활성 제제 및 PLGA의 파우더 블렌드를, 온도 약 80℃ 내지 약 130℃로 미리설정된 싱글 또는 트윈 스크류 압출기에 가하고, 압출기 내에 잔류 시간을 최소로 하여 필라멘트 또는 로드로 직접 압출한다. 그리고 나서, 압출된 필라멘트 또는 로드를, 의도한 용도의 질환을 처치하기에 적합한 활성 제제의 부하 투여량을 가지는 작은 임플란트로 자른다.
DEX PS DDS
본 발명은 약물 레벨의 동요(fluctuating), 짧은 안내 반감기, 및 고농도 코르티코스테로이드에 대한 장기간의 전신적 노출을 포함하는, 후안부 염증과 같은 안질환의 처치를 위한 종래의 치료법과 관련된 많은 문제점들을 해결할 수 있는 안내 약물 송달 시스템을 알아낸 것에 기초한다. 본 발명의 안내 약물 송달 시스템은 활성 약제학적 제제로서 덱사메타손을 사용하는 것을 포함하며, 이러한 경우에 본 발명의 안내 약물 송달 시스템을 덱사메타손 후안부 약물 송달 시스템(DEX PS DDS)라고 칭할 수 있다. DEX PS DDS는 안과의사에게 친숙한 투여 방법인 평면부(pars plana) 주사로 후안부에 위치시키기 위한 것이다. DEX PS DDS는 마이크로화된 덱사메타손을 함유하는 생분해성 코폴리머, 폴리(락트 글리콜)산(PLGA)으로 구성될 수 있다. DEX PS DDS는 덱사메타손을 방출하여, 약 35일에 걸쳐 약 350 또는 700㎍의 총 투여량을 제공한다. 대조적으로, 다른 경로의 투여(국소, 눈주위, 전신 및 표준 유리체내 주사)에서는 비-표적 기간에 코르티코스테로이드를 노출시키는 반면에 등량의 덱사메타손을 후안부로 송달하기 위해서는 훨씬 더 높은 1일 투여량이 필요하다. 덱사메타손 안과용 현탁액 0.1% 2방울을 하루에 4번씩 두 눈에 국소 투여하면 거의 1일당 500㎍에 맞먹는다. 전신 투여는 1,000㎍/kg/일 만큼 높을 수 있다(Pinar V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service, http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm. 1998; Weisbecker CA, Fraunfelder FT, Naidoff M, Tippermann R, eds. 1999 Physicians' Desk Reference for Ophthalmology, 27th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company, 1998; 7-8, 278-279). DEX PS DDS의 경우, 종래의 국소, 전신 또는 유리체내 처치법에서 사용되는 투여량과 비교하여 실질적으로 더 낮은 덱사메타손 1일 투여량을 후안부에 직접 투여할 수 있으므로, 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있다. 덱사메타손을 방출하는 동안, 시간이 감에 따라 폴리머가 차차 완전히 분해되므로 DEX PS DDS를 환자 눈의 후안부에 위치시킨 후 나중에 제거할 필요가 없다.
DEX PS DDS를 후안부로 송달하는 것을 용이하게 하기 위해서, DEX PS DDS를 유리체 안으로 직접 송달하도록 어플리케이터를 디자인할 수 있다. DDS 어플리케이터는 속이 빈 작은 게이지 니들을 통하여 DEX PS DDS를 후안부에 위치시키도록 되어 있어, 유리체 절제시 수술 및 평면부 주사와 관련된 이환율(morbidity)을 감소시킨다. 멸균된 최종 약물 제품을 제조하는 동안 압출된 DEX PS DDS가 어플리케이터 내에 배치된다. DEX PS DDS 어플리케이터 시스템을 장치만 단일 사용할 수 있다.
700㎍ 및 350㎍ 덱사메타손 후안부 약물 송달 시스템(DEX PS DDS 어플리케이터 시스템)을 사용하여 예를 들어, 중심성 망막정맥폐색 또는 망막 분지정맥 폐색에 뒤따르는 황반 부종이 있는 환자를 처치할 수 있다.
덱사메타손은 Aventis Pharma, Montvale, New Jersey, U.S.A.로부터 입수가능하다. 덱사메타손의 화학명은 프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸-(11β,16α)이고, 화학구조식은 다음과 같이 도식적으로 나타낼 수 있다.
Figure 112007013139974-pct00001
덱사메타손의 다른 특성들은 다음과 같다:
분자식: C22H29FO5
분자량 392.47
키랄성/입체화학 덱사메타손은 8개의 키랄중심을 가지며,
광학 활성이 있다.
성상 백색 또는 거의 백색인, 결정형 파우더
pH 및 pKa 덱사메타손은 이온화가능한 기(ionizable group)가 없다.
용융점 253℃ 내지 255℃
용해도 물: 사실상 불용성
에탄올: 매우 적게 용해
메틸렌 클로라이드: 약간 용해
덱사메타손의 물리적 성질 및 화학적 성질에 대한 정보는 최신 유럽 약전(Ph.Eur.)에 요약되어 있다.
본 발명의 일 실시형태를 DEX PS DDS로서 칭할 수 있다. DEX PS DDS는 덱사메타손(즉, DEX) 및 2개 등급의 PLGA(50:50 PLGA 에스테르 및 50:50 PLGA 산)로 구성된 50:50 폴리(D,L-락타이드-글리콜라이드) PLGA의 폴리머 매트릭스를 포함하여 이루어지는, 유리체내(즉, 후안부, 또는 PS) 사용을 위한 임플란트(약물 송달 시스템 또는 DDS)이다. 이러한 생분해성 약물 송달 시스템은 35일의 기간에 걸쳐 약물이 후안부로 방출되도록 디자인된다. 어플리케이터 시스템을 사용하여 DEX PS DDS를 눈의 유리체액으로 임플란트할 수 있다.
두가지 투여량 레벨, 350㎍을 포함하는 것과 700㎍을 포함하는 것을 임상 실험에서 평가하였다. 두가지 투여량 레벨 모두 표 2에 나타낸 것과 같은 동일한 조성을 가진다. 동일한 벌크 및 이중 압출 공정을 사용하여 제조하되, 알맞은 투여량을 얻기 위해서 길이를 다르게 잘랐다.
샘플 DEX PS DDS의 질적 구성
성분 품질 표준 기능
덱사메타손 Ph.Eur. 활성 구성성분
50:50 PLGA 에스테르 Allergan, Inc. 생분해성 연장 방출 폴리머 매트릭스
50:50 PLGA 산 Allergan, Inc. 생분해성 연장 방출 폴리머 매트릭스
샘플 DEX PS DDS의 양적 구성(배치 포뮬러 제조)
성분 350㎍ 700㎍ 대표적인 80g 배치에서의 양
포뮬러 번호 9635X 9632X
덱사메타손 350㎍(60%) 700㎍(60%) 48 그램
0:50 PLGA 에스테르(소수성) 50㎍(10%) 116㎍(10%) 8 그램
0:50 PLGA 산(친수성) 175㎍(30%) 350㎍(30%) 24 그램
DEX PS DDS에서 사용되는 약물은 마이크로화된 덱사메타손이다.
DEX PS DDS는 두가지 상이한 등급의 동일한 생분해성 폴리머 50:50 폴리(D,L 락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA)로서 존재할 수 있는 두가지 부형제(즉, 비-활성 구성성분)을 포함할 수 있으며, 이들은 베링거 잉겔하임에서 50:50 PLGA 에스테르 및 50:50 PLGA 산으로 공급받을 수 있다.
폴리 D,L 락타이드-코-글리콜라이드는 비경구 제품에 15년 이상 사용되었으며, 흡수성 봉합사의 구성성분이다. 상업적으로 입수가능한 몇몇 의학 제품의 리스트를 표 3에 제공한다.
PLGA를 포함하는 상업적 의학 제품의 리스트
명칭 제조사 약물 제형 투여 방식
Vicryl® Ethicon 안과 수술에 사용되는 봉합사
Enantone® Tadeka 류프로렐린 마이크로스피어 현탁액 주사
(SC 또는 IM)
Prostap® Wyeth 류프로렐린
아세테이트		 마이크로스피어 현탁액 주사
(SC 또는 IM)
Bigonist® Aventis 부세렐린 임플란트 주사(SC)
Somatuline® Beaufour Ipsen
Pharma		 란레오타이드
아세테이트		 마이크로스피어 현탁액 주사(IM)
Sandostatin® Novartis 옥트레오타이드
아세테이트		 마이크로스피어 현탁액 주사(IM)
Zoladex® Astra Zeneca 고세릴린
아세테이트		 임플란트 주사(SC)
Risperdal
consta®		 Janssen-Cilag 리스페리돈 마이크로스피어 현탁액 주사(IM)
Decapeptyl® Ipsen 트립토렐린 주사(IM)
Gonapeptyl
Depot®		 Ferring
Pharmaceutical		 트립토렐린
아세테이트		 마이크로스피어 현탁액 주사
(SC 또는 IM)
PLGA는 락타이드 대 글리콜라이드의 비율 및 폴리머 사슬 말단에 따라서 상이한 등급들로 존재한다. 모든 PLGA는 백본 가수분해(벌크한 침식)을 통해 분해되며, 분해 산물인 락트산 및 글리콜산은 신체에 의해서 최후로는 CO2 및 H2O로 대사된다. 35일 기간에 걸친 약물 방출을 얻기 위하여 표 2에 설명한 두가지 PLGA 조합물을 선택하였다. 선택된 PLGA의 일반적인 성질을 표 4에 나타내었다.
PLGA의 일반적인 성질
50:50 PLGA 에스테르 50:50 PLGA 산
일반명 레소머 RG 502, PLG, PLGA, 폴리 (락타이드-글리콜라이드)산, 50:50 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락트/폴리글리콜산, 폴리글락틴 910 레소머 RG 502H, PLG 산 말단, PLGA 산 말단, 50:50 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)산 말단
구조
Figure 112007013139974-pct00002


여기서,
n=m
n=락타이드 반복 유닛의 수
m=글리콜라이드 반복 유닛의 수
z=락타이드-코-글리콜라이드 반복 유닛의 총수
Figure 112007013139974-pct00003


여기서,
n=m
n=락타이드 반복 유닛의 수
m=글리콜라이드 반복 유닛의 수
z=락타이드-코-글리콜라이드 반복 유닛의 총수
CAS 번호 34346-01-5 26780-50-7
실험식 [(C3H4O2)x.(C2H2O2)y]CH3,
x:y=50:50		 [(C3H4O2)x.(C2H2O2)y]OH,
x:y=50:50
성상 백색 내지 거의 백색인 분말 백색 내지 백색에 가까운 분말
35일의 연장된 기간에 걸쳐 후안부로 덱사메타손을 방출하도록 DEX PS DDS를 디자인하였다. 생분해성 폴리머 매트릭스에 덱사메타손을 포함시킴으로써 연장 방출을 달성하였다. 선택된 폴리머는 50:50 PLGA이다. 방출 속도는 주로 PLGA의 분해 속도와 관련되며, 분자량 및 분자량 분포, 락타이드 대 글리콜라이드의 비율, 폴리머 사슬 말단 등의 몇 가지 인자들에 따라 달라진다. PLGA의 분해를 위한 메커니즘은 체액, 즉, DEX PS DDS의 경우 유리체액의 존재에 의해 유발되는 가수분해이다.
초기의 제형들은 주문 합성되는 한가지 등급의 PLGA(에스테르 말단을 가지는 50/50 비율)만을 포함하였다. 그 다음으로, 50:50 PLGA 산을 의미하는 "산 말단" 형태의 PLGA를 50:50 PLGA 에스테르(초기의 PLGA와 동등한)와 혼합하면 원하는 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있다는 것을 알아내었다. "산 말단" PLGA는 약간 더 친수성이므로, 물에 더 빨리 분해된다. 이들의 폴리머 백본은 일치하나, 산 말단 PLGA를 생성하는 데 사용되는 중합 공정은 폴리머 사슬의 말단에 카복실 잔기가 오게 하는 상이한 사슬 말단 시약을 포함한다. 임플란트가 생분해되는 동안, 두가지 폴리머에서의 분해 산물, 즉, 락트산 및 글리콜산은 동일하다. 제안된 제형의 상세는 상기에서 찾을 수 있을 것이다. 또한, DEX PS DDS의 안정성이 평가되었다.
도 1은 350㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 유리체에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 2는 350㎍ 덱사메타손 및 7000㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 유리체에서의 덱사메타손의 생체내 누적 방출 백분율을 나타낸다.
도 3은 350㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 안방수에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 4는 350㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 혈장(래빗 혈액 샘플에서 얻음)에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 5는 700㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 유리체에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 6은 700㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 안방수에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 7은 700㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 혈장(래빗 혈액 샘플에서 얻음)에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 8은 350㎍ 덱사메타손 및 7000㎍ 덱사메타손을 포함하는 압착 및 압출된 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부로 임플란트한 후 42일의 기간에 걸친 래빗 눈의 유리체에서의 덱사메타손의 생체내 농도를 나타낸다.
도 9는 중량비 40:0 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA(312-140-2), 중량비 30:10 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA(312-140-4), 중량비 20:20 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단(312-140-3) 및 중량비 0:40 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA(312-140-1)를 가지는 60/40 w/w 덱사메타손/PLGA 임플란트로부터 37℃에서 염수 용액으로의 덱사메타손의 생체외 총 누적 방출 백분율을 나타낸다.
도 10은 60 중량% 덱사메타손, 30 중량% 친수성 말단 PLGA, 및 10 중량% 소수성말단 PLGA를 가지는 6 롯트(lot)의 압출된 임플란트에 대한 37℃에서 염수 용액으로의 덱사메타손의 생체외 누적 방출 백분율을 비교한 것이다.
도 11은 정제의 제조 공정, 본 발명의 범주에 속하는 안과용 임플란트를 제조하기 위한 단일 및 이중 압출 방법을 나타내는 순서도이다.
도 12는 정제화 또는 단일 압출 공정에 의해 제조된 안과용 임플란트에 대한 시간에 따른 생체외 방출 덱사메타손의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 13은 정제화 공정 및 단일 압출 공정으로 제조된 DEX PS DDS 임플란트의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 14는 밀링되지 않은 또는 밀링된 PLGA로부터 제조된 임플란트의 %LC(총 덱사메타손의 %)에 대한 배치-투-배치 변동성(batch to batch veriablility) 대 인-배치(in batch) 변동성을 나타낸 두 그래프이다.
도 15는 단일 압출 또는 이중 압출 공정으로 제조된 DEX PS DDS 임플란트로부터 덱사메타손의 생체외 방출을 나타내는 그래프이다.
도 16은 본 발명의 범주에 속하는 안과용 임플란트를 제조하기 위한 이중 압출 제조 공정을 나타내는 순서도이다.
도 17은 본 발명의 범주에 속하는 안과용 임플란트를 임플란트하기 위한 어플리케이터의 측면분해도이다.
하기한 실시예는 상기한 발명을 사용하는 방법을 더욱 충분하게 설명하기 위하여 제공한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 제공하는 것이 아니라, 단지 설명하려는 목적으로 제공되는 것이다.
실시예 1
압착 정체 임플란트의 제조
마이크로화된 덱사메타손(Pharmacia, Peapack, NJ) 및 마이크로화된 소수성 말단 50/50 PLGA(Birmingham Polymers,Inc., Brimingham, AL)를 정밀히 칭량하고, 스테인리스 스틸 혼합 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 터뷸러 믹서(Tubula mixer)에 넣고, 규정된 세기, 예를 들어, 96rpm 및 시간, 예를 들어, 15분으로 혼합하였다. 얻어진 파우더 블렌드를 싱글-캐비티 정제 프레스에 한번에 1유닛씩 로딩하였다. 프레스를 미리설정된 압력, 예를 들어, 25psi 및 지속시간, 예를 들어, 6초으로 작동시켜, 정제를 성형하고, 실온에서 프레스로부터 배출시켰다. 덱사메타손 대 PLGA의 비는 모든 압착 정제 임플란트에 대하여 70/30 w/w이었다.
실시예 2
압출성형 임플란트의 제조
마이크로화된 덱사메타손(Pharmacia, Peapack, NJ) 및 마이크로화되지 않은 PLGA를 정밀히 칭량하고, 스테인리스 스틸 혼합 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 터뷸러 믹서(Tubula mixer)에 넣고, 규정된 세기, 예를 들어, 96rpm 및 시간, 예를 들어, 10-15분으로 혼합하였다. 마이크로화되지 않은 PLGA 조성물은 친수성 말단 PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)와 소수성 말단 PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)의 30/10 w/w 혼합물을 포함하여 구성되었다. 얻어진 파우더 블렌드를 DACA 마이크로컴파운더-압출성형기(DACA, Goleta, CA)에 공급하고, 미리 설정된 온도, 예를 들어, 115℃ 및 스크류 속도, 예를 들어, 12rpm이 되게 하였다. 필라멘트를 가이드 메카니즘(guide mechanism)으로 압출하고, 지정된 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다. 덱사메타손 대 전체 PLGA(친수성 및 소수성 말단)의 비는 모든 압출성형 임플란트에 대하여 60/40 w/w이었다.
실시예 3
10시 방향과 12시 방향 사이의 결막 및 공막을 20-게이지 마이크로유리체망막(MVR) 블레이드로 절개하여, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈 후안부에 임플란트를 넣었다. 27-게이지 니들이 꽂힌 1-cc 시린지를 사용하여 50 내지 100㎕의 유리체액을 빼내었다. 적합한 임플란트(약물 송달 시스템, DDS)가 미리 로딩된 살균 트로카를 공막절개를 통해 5mm 삽입한 다음, 푸시 와이어를 사용해 후안부의 임플란트가 놓여지는 장소까지 쑥 들어가게 하였다. 그리고 나서, 7-0 Vicryl 봉합사를 사용하여 공막 및 결막을 봉합하였다.
실시예 4
350㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트로부터 생체내 덱사메타손의 방출
실시예 4에서는, 일반적으로 압출 임플란트와 비교할 때, 압착 정제 임플란트로부터 방출되는 덱사메타손은 초기 방출은 크지만 유리체내 농도가 더 낮다는 것을 입증한다. 350㎍ 압착 정제 임플란트(350T)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 에세이하여 생체내 덱사메타손 송달 퍼포먼스를 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 덱사메타손은 1일(142.20 ng/ml)부터 35일(2.72 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체내 농도에 도달하였고, 덱사메타손의 유리체내 농도는 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다.
유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 350T는 시간이 지남에 따라 안방수 덱사메타손 농도가 점진적으로 감소되는 것으로 나타났고, 도 3에 나타낸 바와 같이, 1일(14.88 ng/ml)에서 21일(3.07 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도를 나타내었다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 낮은 레벨(약 10-배 더 적음)이었다. 도 4는 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.
실시예 5
350㎍ 덱사메타손 압출 임플란트로부터 생체내 덱사메타손의 방출
실시예 5에서는, 일반적으로 압출 임플란트로부터의 덱사메타손은 초기 방출은 작지만 유리체내 농도가 더욱 지속적이라는 것을 입증한다. 350㎍ 압출 임플란트(350E)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 에세이하여 생체내 덱사메타손 송달 퍼포먼스를 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 350E는 1일(10.66 ng/ml)부터 28일(6.99 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도를 나타냈다. 350T 임플란트는 1일(p=0.037)에 통계적으로 상당히 더 높은 덱사메타손 농도를 나타내었으나, 350E는 21일(p=0.041)에 통계적으로 상당히 더 높은 덱사메타손 레벨을 나타내었다.
유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 도 3에서, 350E는, 정량한계치 이하의 값을 나타낸 35일을 제외하고, 1일(6.67 ng/ml)에서 42 일(2.58 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도를 나타내었다. 전체적으로, 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 낮은 레벨(약 10-배 더 적음)이었다. 도 4는 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.
실시예 6
700㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트로부터 생체내 덱사메타손의 방출
실시예 6은 또한 일반적으로 압착 정제 임플란트로부터 방출되는 덱사메타손은, 초기 방출은 크지만 유리체내 농도가 더 낮다는 것을 입증한다. 700㎍ 압착 정제 투여형(700T)을 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 에세이하여 생체내 덱사메타손 송달 퍼포먼스를 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 700T는 1일(198.56 ng/ml)부터 42일(2.89 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도에 도달하였고, 덱사메타손의 유리체내 농도는 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다.
유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 얻었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 700T는 시간이 지남에 따라 안방수 덱사메타손 농도가 점진적으로 감소되는 것으로 나타났고, 정량한계치 이하의 값을 나타낸 35일을 제외하고, 1일(25.90 ng/ml)에서 42일(2.64 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도에 도달하였다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 낮은 레벨(약 10-배 더 적음)이었다. 도 7은 혈장에서 는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.
실시예 7
700㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트로부터 생체내 덱사메타손의 방출
실시예 7에서는 또한, 초기 방출은 작지만, 일반적으로 압출 임플란트로부터의 덱사메타손 유리체내 농도가 더욱 크다는 것을 입증한다. 700㎍ 압출 임플란트(700E)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 에세이하여 생체내 덱사메타손 송달 퍼포먼스를 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 700E는 1일(52.63 ng/ml)부터 28일(119.70 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도를 나타냈다.
유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 도 6에서, 700E는, 1일(5.04 ng/ml)에서 28일(5.93 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도에 도달하였다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 낮은 레벨(약 10-배 더 적음)이었다. 도 7은 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.
실시예 8
임플란트의 제조를 위한 압출법
1. 정제화 공정, 단일 압출 공정 및 이중 압출 공정으로 DEX PS DDS 임플란트를 제조하였다.
제조된 DEX PS DDS 임플란트에 사용된 부형제(폴리머)는 두가지 등급의 50:50 폴리(D,L 락타이드 코 글리콜라이드)에스테르 말단 및 산 말단이었다. 두가지 부형제 모두 약제학적으로 허용가능한 등급의 비-컴팬디얼 재료(non-compendial material)이었다.
임플란트를 제조하는 데 사용된 3가지 배치의 50:50 폴리 PLGA 에스테르의 바람직한 상세를 표 A에 나타내었다. 임플란트를 제조하는 데 사용된 3가지 배치의 50:50 폴리 PLGA 산의 바람직한 상세를 표 B에 나타내었다.
50:50 PLGA 에스테르에 대한 바람직한 상세
시험 상세 1001933 1004907 1004925
성상: 색깔 및 모양 백색 내지 거의 백색 거의 백색 거의 백색 거의 백색
향 무향 내지 거의 무향 거의 무향 거의 무향 거의 무향
확인 1H-NMR 스펙트럼이
참조에 합치		 합치 합치 합치
폴리머 조성물
DL-락타이드 유닛
글리콜라이드 유닛
48 내지 52%
52 내지 48%
51
49
51
49
51
49
고유점도 0.16 내지 0.24 dl/g 0.24 0.19 0.19
물 ≤0.5% 합치 합치 합치
잔류 모노머
DL-락타이드
글리콜라이드
≤0.5%
≤0.5%
합치
합치
합치
합치
합치
합치
잔류 용매
아세톤
톨루엔
총합
≤0.1%
≤0.089%
≤0.1%
합치
합치
합치
합치
합치
합치
합치
합치
합치
주석 ≤100 ppm 30 31 35
중금속 ≤10 ppm 합치 합치 합치
황산화재
(sulphated ashes)		 ≤0.1% 합치 합치 합치
50:50 PLGA 산에 대한 바람직한 상세
시험 상세 1006825 1008386 1009848
성상: 색깔 및 모양 백색 내지 백색에 가까움 백색 백색 거의 백색
향 무향 내지 무향에 가까움 무향 무향 거의 무향
확인 1H-NMR 스펙트럼이
참조에 합치		 합치 합치 합치
폴리머 조성물
DL-락타이드 유닛
글리콜라이드 유닛
48 내지 52%
52 내지 48%
51
49
51
49
51
49
고유점도 0.16 내지 0.24 dl/g 0.19 0.19 0.19
물 ≤0.5% 합치 합치 합치
잔류 모노머
DL-락타이드
글리콜라이드
≤0.5%
≤0.5%
합치
합치
합치
합치
합치
합치
잔류 용매
아세톤
톨루엔
≤0.1%
≤0.089%
합치
합치
합치
합치
합치
합치
주석 ≤200 ppm 30 31 35
중금속 ≤10 ppm 합치 합치 합치
황산화재
(sulphated ashes)		 ≤0.1% 합치 합치 합치
산가 6.5kgKOH/g 11 9 12
임플란트를 제조하는 데 사용된 폴리머의 바람직한 상세
폴리머 조성물 : 락타이드 대 글리콜라이드의 비율이 폴리머 분해 동력학 및 그에 따른 임플란트의 덱사메타손 방출 프로파일에 본질적인 영향을 주는 것으로 결정되었다. 활성 제제 방출이 지속적으로 이루어지도록 48% 내지 52%(wt%) 범위로 조절하였다.
고유 점도: 고유점도는 폴리머 분해 동력학 및 그에 따른 임플란트의 덱사메타손 방출 프로파일에 본질적인 영향을 준다. 폴리머 백복의 크기 및 분포(즉, 분자량 및 분자량 분포)를 측정한 것이다. 방출이 지속적으로 이루어지도록 0.16 내지 0.24 dl/g 범위로 조절하였다.
물: 폴리머의 수분 함량은 저장기간 동안의 폴리머의 안정성에 영향을 주며, 폴리머 매트릭스의 생분해를 용이하게 하는 인자이다. 부형제 및 약물(덱사메타손)의 안정성을 확보하고 (덱사메타손) 방출 프로파일의 지속성을 확보하기 위하여 0.5% 이하로 조절하였다.
잔류 모노머: 잔류 모노머는 폴리머의 합성이 끝났다는 것을 나타내며 0.5 wt% 이하로 조절하였다.
잔류 용매:
- 아세톤은 0.1 wt%이하로 조절하였다.
- 톨루엔은 0.0890 wt% 이하로 유지되도록 조절하였다.
산가(acid number): 산가는 PLGA 산 폴리머의 사슬 말단의 수를 측정한다. 산 폴리머 말단은 임플란트 주사 시에 수분의 진입을 용이하게 하며, 임플란트의 방출 프로파일에 영향을 준다. 방출 프로파일의 지속성을 확보하기 위하여 6.5 mg KOH/g 이상으로 조절하였다.
바람직한 덱사메타손 특성
덱사메타손의 입자 크기 및 입자 크기 분포가 DEX PS DDS의 균일성(homogeneity)에 대한 결정적인 파라미터로 여겨진다. 바람직한 덱사메타손 입자 크기 분포는 적어도 75%의 덱사메타손 입자가 10㎛보다 더 작다(즉, 지름이 10㎛이하이다). 더욱 바람직한 덱사메타손 입자 크기 분포는 적어도 99%의 덱사메타손입자가 20㎛보다 더 작다(즉, 지름이 20㎛이하이다). 본 발명자들은 임플란트에 이러한 작은 덱사메타손 입자를 사용하면 임플란트 중에 활성 제제가 더욱 균일하게 분포(즉, 응집 없이)되며, 그에 따라 임플란트를 임플란트했을 때, 활성 제제가 임플란트로부터 더욱 균일하게 방출된다는 것을 알아내었다.
또한, DEX PS DDS에 사용된 덱사메타손이 바람직한 또는 더욱 바람직한 입자 크기 및 입자 크기 분포를 가지도록, 덱사메타손에 대한 모든 Ph. Eur. 테스트 외에, 입자 크기 분석기 및 추가적인 분석 방법을 사용하여 덱사메타손에 대한 추가적인 테스트를 하였다.
본 발명에서, 덱사메타손의 균일성이 방출 특성에 영향을 주기 때문에, 덱사메타손 입자 크기 및 입자 크기 분포는 중요한 인자이다.
본 발명에 사용되는 덱사메타손은 ≤0.50%의 덱사메타손 아세테이트, ≤0.25%의 베타메타손, ≤0.25%의 3 케토 델타 4 유도체 및 ≤0.10%의 어떤 다른 불순물을 포함하는 ≤1%의 총 불순물을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
전형적인 80g 제조 배치(batch)(정제화, 단일 압출 또는 이중 압출 공정으로 제조되는 임플란트를 만들 때 사용됨)를 위한 대표 포뮬라를 표 2에 제공한다. 350㎍ 및 700㎍ 투여량에서, 벌크 제조 및 최종 멸균 공정은 동일하다.
세 가지 상이한 제조공정의 순서도를 도 11에 나타내었다.
2. 단일 압출 공정을 사용하여 임플란트를 제조하였다. 연속 압출, 단일 압출 제조 공정에서는, 마이크로화된 덱사메타손 및 비-마이크로화된 폴리머를 블렌딩한 후, 트윈-스크류 컴파운드 압출기에 로딩하고, 설정된 온도 및 스크류 속도가 되게 하였다. 필라멘트를 가이드 메카니즘(guide mechanism)으로 압출하고, 정확한 DEX PS DDS 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다. 이러한 연속 압출 공정은 정제 화 공정에 비하여 제어하기 쉽고 예측하기 쉽다. 이렇게 제조된 DEX PS DDS의 생체내 방출 프로파일을 도 12에 나타내었다.
2 롯트는 정제화 공정으로 제조되고 2 롯트는 단일 압출 공정으로 제조된 4 롯트의 700㎍ DEX PS DDS에 대하여 연구하였다. 단일 압출 공정에서, 두가지 투여량의 차이점은 350㎍ 투여량 필라멘트가 700㎍ 투여량 필라멘트와 동일한 압출물(동일한 조성)로부터 절단되지만 단지 길이가 1/2이라는 점뿐이다. 28-일 기간에 걸쳐, 다섯 시점에서, 각 롯트로부터 12개의 DEX PS DDS 유닛을 테스트하였다. 평균 덱사메타손 방출 속도의 표준 편차는 2 압출 롯트에서 보다 2 정제화 롯트에서 더 큰 것으로 나타났다. 정제화 생성물에 비하여 압출 생성물에 있어서, 방출 프로파일에서의 표준 편차의 3배 감소가 관찰되었다. 또한, 정제화 공정으로 제조된 임플란트와 비교하여, 단일 압출 공정으로 제조된 임플란트에서 초기 폭발 방출이 감소되었다.
이러한 결과는 정제화 및 압출 DEX PS DDS로부터의 덱사메타손 방출을 비교한 래빗에서의 GLP 생체내 약물동력학 연구에서 확인되었다. 정제화 및 단일 압출 DEX PS DDS는 약 35-일 송달을 제공하는 동일한 기간에 걸쳐 동일한 양의 덱사메타손을 방출하는 것으로 나타났다.
정제화 및 단일 압출 공정으로 제조된 DEX PS DDS의 특성을 알아내고 더욱 비교하기 위하여, 주사전자현미경(SEM) 사진을 촬영하여 물리적 외형을 평가하였다. 도 13은 단일 압출 DEX PS DDS가 정제화 임플란트보다 더욱 균일하다는 것을 보여준다. 단일 압출 임플란트에서 생체외 방출 프로파일이 더욱 지속적으로 제공될 뿐아니라 잘 부서지지 않는다는 것을 확인하였다. 텍스처 분석기 사용시, 정제화 임플란트와 비교화여 단일 압출 임플란트를 분쇄하는 데 3-배 더 큰 힘이 필요한 것으로 나타났다. 이는 압출 생성물이 취급시 더욱 견고하다는 것을 입증한다.
또한, 단일 압출 및 이중 압출로 제조된 DEX PS DDS는 25℃/60%RH에서 보관시 최소 12개월(최대 18-24개월)동안, 40℃/75%RH에서는 최소 6개월간 안정한 것으로 확인되었다. 안정성은 덱사메타손 효능, 덱사메타손 불순물(산, 케톤, 알데하이드 및 총 불순물), 수분 함량, 어플리케이터 작동 힘, 임플란트 파쇄 힘/ 파쇄 에너지 및 생체외 용해 덱사메타손 방출 프로파일 및 멸균성에 기초하여 결정하였다.
3. 본 발명자들은 (1) 블렌딩 전에 폴리머를 마이크로화하고, (2) 일차 압출된 필라멘트를 펠렛화 후에 2차 압출을 추가하여 단일 압출 공정을 향상시켰다. 50:50 PLGA 산 및 50:50 PLGA 에스테르 모두를 마이크로화하는 경우, 허용가능한 DEX PS DDS 균일성이 얻어진다. 균일성은 폴리머의 더욱 고르고 일정한 용해 및 덱사메타손 활성 제제의 방출을 증진한다. 에어 제트 공정을 사용하여 PLGA를 밀링하였다. 도 14는 배치 모드의 밀링된(즉, 마이크로화된) 및 밀링되지 않은(즉, 마이크로화되지 않은) PLGA로 부터의 배치-투-배치(bach-to-batch) 대 인-배치(in-batch) 변동성을 제공한다. 이중 압출 공정은, 특히 인-배치 변동성이 94.7%LC 내지 107.0%LC 범위(밀링되지 않은 PLGA)에서 98.9%LC 내지 101.5%LC 범위(밀딩된PLGA)로 감소되는 경우, 더 좋은 컨트롤을 가능하게 한다는 것을 확실하게 입증한다. "LC"는 HPLC와 같은 다양한 생체외 에세이로 측정시, 임플란트에 존재하는 덱사메타손의 양(350㎍ 또는 700㎍)인, 레이블 클레임(규제 용어)을 의미한다.
단일 압출 공정과 이중 압출 공정을 비교하였다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 이중 압출 공정으로 제조된 임플란트는 14일까지 약 60%의 덱사메타손을 방출한 반면, 단일 압출 임플란트는 21일까지 방출된 총 덱사메타손은 비슷하였지만 14일까지는 약 40%의 덱사메타손을 방출하였다. 따라서, 더 많은 덱사메타손이 빨리 방출도기를 원하는 경우, DEX PS DDS를 제조하는 데 바람직한 공정은 이중 압출 공정이다. 이중 압출 공정은 또한 원하는 즉, 임플란트 폴리머 전체에 걸쳐 덱사메타손이 균일하게 분포하는 필라멘트 임플란트의 수득량이 더 많다.
이중 압출 임플란트에 대한 상세한 제조 도식 다이어그램을 도 16에 제공하였다. DEX PS DDS의 제조에 사용되는 주요 장치들을 표 C에 나열하였다.
DEX PS DDS의 제조에 사용되는 주요 장치
단계 목적 장치 설명
1 PLGA 두가지를 밀링 제트 밀
2 파우더 블렌딩 쉐이커
3 일차 압출 압출기 및 포스 공급기, 풀러 어셈블리
및 필라멘트 커터
4 펠렛화 스테인리스 스틸 볼 및 보틀 쉐이커
5 이차 압출 압출기 및 포스 공급기, 풀러 어셈블리
및 필라멘트 커터
6 자동화된 DDS 절단 및 정밀검사 기요틴 커터 및 비젼 인스펙션 시스템
7-8 어플리케이터 조립 어플리케이터 로딩 설비 및 열 밀봉기
4. 사용된 이중 압출 공정의 상세는 다음과 같다.
(a) PLGA의 밀링 ( 레소머 RG502 및 RG502H)
푸셔 노즐, 그라인딩 노즐, 및 그라인딩 노즐 각각에 대하여 60psi, 80psi 및 80psi의 밀링 압력으로 제트-밀(진동 공급기)를 사용하여 30g의 RG502(50:50 PLGA 에스테르)를 밀링하였다. 그 다음, 푸셔 노즐, 그라인딩 노즐, 및 그라인딩 노즐 각각에 대하여 20psi, 40psi 및 40psi의 밀링 압력으로 제트-밀(Jet-Mill)을 사용하여 60g의 RG502H를 밀링하였다. TSI3225 에어로사이저 DSP 입자 크기 분석기를 사용하여 RG502 및RG502H 모두에서 평균 입자 크기를 측정하였다. 밀링된 폴리머 두가지 모두가 20㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는 것이 바람직하다.
(b) PLGA와 덱사메타손 블렌딩
96 RPM으로 설정된 터뷸러 쉐이커를 60분간 사용하여 8g의 덱사메타손, 24g의 밀링된 RG502H 및 8g의 밀링된 RG502를 블렌딩하였다.
(c) 1차 압출
(1) 80g의 블렌딩된 덱사메타손/RG502H/RG502 혼합물 모두를 Haake 트윈 스크류 압출기의 호퍼에 가하였다. 다음과 같은 파라미터로 설정하고, Haake 압출기를 작동시켰다.
배럴 온도 : 105℃
노즐 온도 : 102℃
스크류 속도 : 102 RPM
공급 속도 세팅 : 205
가이드 플레이트 온도 : 50-55℃
순환수조 : 10℃
(2) 필라멘트를 수집하였다. 1차 필라멘트는 파우더 블렌드를 가한지 약 15-25분 후에 나온다. 압출물이 소진될 때까지 남아있는 필라멘트를 수집하는 데 보통 3-5시간이 걸린다.
(d) 펠렛화
96 RPM으로 설정된 터뷸러 쉐이커 및 한 개의 19mm 스테인리스 스틸 볼을 5분간 사용하여 상기 단계 3에서 얻은 필라멘트를 펠렛화하였다.
(e) 2차 압출
(1) 모든 팰렛을 동일한 호퍼에 가하고 Haake 압출기를 작동시켰다.
Haake 압출기는 다음과 같은 파라미터로 설정하였다.
배럴 온도 : 107℃
노즐 온도 : 90℃
스크류 속도 : 100 RPM
가이드 플레이트 온도 : 60-65℃
순환수조 : 10℃
(2) 압출물이 소진될 때까지 압출된 필라멘트를 모두 수집하였다. 이렇게 하는 데 보통 약 3시간이 걸린다.
(f) 벌크 필라멘트를 투여량 세기-350㎍ 또는 700㎍로 가공
필라멘트를 적당한 길이로 절단하여 350㎍ 또는 700㎍ 투여형으로 DEX PS DDS를 제조하였다.
(g) DEX PS DDS를 어플리케이터에 삽입
어플리케이터 조립 공정 동안 DEX PS DDS를 어플리케이터 시스템에 삽입하였다. 모든 작업이 Class 10 000 클린 룸에서 실시되었다.
(h) DEX PS DDS 어플리케이터 시스템의 포장
조립된 DEX PS DDS 어플리케이터 시스템을 작은 백의 건조제를 포함하는 포일 파우치에 넣고 열봉합하였다. 단계 9 이전에 전-멸균 생균수 시험(pre-steilisation bioburden testing)를 위한 샘플을 취하였다.
(i) DEX PS DDS 어플리케이터 시스템의 감마선 멸균
완성된 DEX PS DDS 어플리케이터 시스템 및 작은 건조제 백을 포함하는 밀봉된 포일 파우치를 카드보드 박스에 넣고 박스를 밀봉하였다. 25-40 kGy 범위 내의 감마선을 조사하여 이러한 제품을 포함하는 박스를 최종 멸균하였다. 각 배치로 부터 얻은 샘플들에 대하여 Ph.Eur 및 USP 요건에 따라 멸균도를 시험하였다.
(j) DEX PS DDS 어플리케이터의 레이블링
단일 및 이중 압출된 임플란트는 각각 표 D 및 E에 나타낸 바람직한 특성을 가졌다.
1차 압출의 인 프로세스 컨트롤 결과
배치 번호 03J001 03H004 03M001
배치 크기 80g 80g 80g
파라미터 상세
필라멘트 밀도 0.85 내지 1.14g/㎤ 1.03 1.01 1.04
균질도
(uniformity)		 85.0 내지 115.0%(1) 99.3 100.5 98.7
효능 97.0 내지 103.0%
레이블 세기		 100.1 100.0 99.8
분해 생성물 ≤1.5% 총합
≤0.75% 산
≤0.75% 케톤
≤0.75% 알데하이드		 0.2
ND
≤0.08
≤0.15		 0.2
ND
≤0.10
≤0.10		 0.2
ND
≤0.13
≤0.12
(1) 표적 중량의 퍼센트
2차 압출의 인 프로세스 컨트롤 결과
배치 번호 03J001 03H004 03M001
배치 크기 80g 80g 80g
파라미터 상세
성상 백색 내지 거의 백색 통과 통과 통과
필라멘트 밀도 1.10 내지 1.30g/㎤ 1.18 1.13 1.19
지름 0.0175 내지 0.0185 인치
이내에서≥80%		 100 100 100
파쇄 힘
파쇄 에너지		 ≥2g
≥0.9μJ		 9.88
5.88		 9.39
4.54		 9.52
4.64
수분 ≤1.0% 0.4 0.4 0.4
외래 입자 보이는 외래입자 없음 통과 통과 통과
불용성 물질
(오직 참고용)		 입자 카운트
지름≤10㎛
지름≤25㎛
17
0.5
26
1
206
0
덱사메타손
확인		 덱사메타손에 대해
양성		 양성 양성 양성
효능 95.0 내지 105.0%
레이블 세기		 98.5 101.2 99.9
분해 생성물 ≤2% 총합
≤0.5% 산
≤1.0% 케톤
≤1.0% 알데하이드		 1.1
ND
0.4
0.7		 0.6
ND
≤0.2
≤0.4		 1.0
ND
0.4
0.5
덱사메타손
방출		 표 3.1.P.5.1-1
참조		 통과 통과 통과
균질도 85.0-115.0% 레이블 세기(LS)

1 단계(n=0): 1 유닛이 범위를 벗어나서 75% 내지 125% 사이의 LS이거나 RSD ≥6.0%이면,
20 유닛을 더 실험

2단계(n=20): 1유닛 이하로 범위를 벗어나서 75% 내지 125% 사이의 LS이고 RSD ≤7.8%이면, 통과
 97.0%
모든 수치가
범위 이내임		 97.1%
모든 수치가
범위 이내임		 98.0%
모든 수치가
범위 이내임
표 F는 DEX PS DDS 임플란트 및 어플리케이터 모두의 더욱 바람직한 상세를 설명한다.
바람직한 상세
속성 상세
임플란트 성상 백색 내지 거의 백색, 로드 모양 약물 송달 시스템(DDS),
필수적으로 외래 물질이 없음
파쇄 힘 최소 2.0g
에너지 최소 0.85 μJ
수분 1% 이하
외래 입자 눈에 보이는 외래 물질이 없음
불용성 물질 단지 참고용으로 입자 카운트를 기록(지름 ≤10㎛ 및 ≤25㎛)
덱사메타손 확인 덱사메타손에 대하여 양성
덱사메타손 효능 90.0 내지 110.0% LC
불순물 덱사메타손 산 0.5% HPLC 영역 이하
덱사메타손 케톤 1.0% HPLC 영역 이하
덱사메타손 알데하이드 1.0% HPLC 영역 이하
총 분해 2% HPLC 영역 이하
중량 범위 700㎍ 투여량: 1.050 mg 내지 1.284 mg (1.157mg±10%)
350㎍ 투여량: 0.525 mg 내지 0.642 mg (0.583mg±10%)
성분 균질도 85% 내지 115% 레이블 클레임
생체외 용해 시험
(방출된 덱사메타손
총량의 %)		 범위: 24시간: 10.0% 이하
7일: 30.0% 이하
14일: 25.0% 내지 85.0%
21일: 50% 이상
필요한
어플리케이터 작동힘		 5.0 lbs 이하
상기한 바와 같이 제조된 임플란트 및 어플리케이터는 바람직한 상세의 파라미터에 속한다.
바람직한 어플리케이터 DEX PS DDS를 임플란트하는 데 사용되는 바람직한 어플리케이터가 국제 특허 출원 WO 2004/026106(2004.01.01 공개)에 개시되어 있다. 후안부로 임플란트를 삽입하기 용이하도록 어플리케이터를 디자인하였다. 임플란트는 어플리케이터의 니들에 수용된다. 의사의 손에 편안하게 맞아서 한손으로 작동할 수 있도록 어플리케이터가 디자인되었다. 길이가 165 mm이고 너비가 13 mm로, 망막 포셉과 크기가 비슷하다. 도 17은 모든 부품의 전형적인 기능 및 포지션을 나타내는 어플리케이터의 측단면도를 제공한다.
레버를 당기면 연결부에 힘이 가해지고 연결부가 접혀져서 플런저가 니들 안으로 전진하여 DEX PS DDS를 후안방으로 밀어넣는다. DEX PS DDS가 송달되고 나면, 레버가 어플리케이터 하우징 안에 걸려서 사용되었음을 표시함으로써 재사용을 방지한다. 사용된 니들은 22-게이지 씬-월 피하주사 니들이다. 실리콘 o-링은 니들의 슬롯에 끼워져 DEX PS DDS가 니들 안에서 유지되도록 하며, 결막과 닿아 눈 바깥쪽에 남는다. 눈에 공기가 들어가지 않는 것을 확실히 하기 위하여, 배기되도록 어플리케이터를 디자인하였다. DEX PS DDS와 니들 내벽 사이에 작은 유격을 두어서 DEX PS DDS 송달시 공기가 뒤로 나가 니들 밖으로 빠져 나가도록 하였다. 작은 크기의 이러한 유격이 니들을 통해 체액이 눈으로부터 흘러나오는 것을 방지한다. 사용시 환자와 접촉할 수 있는 어플리케이터의 구성부품들로는 플런저, 니들 및 o-링이 있다. 플런저 및 니들은 공지된 생체적합성이 있으며, 사람에 사용한 역사가 있는 재료로 제조한다. o-링의 생체적합성은 세포 독성 시험을 통해 평가하였다.
어플리케이터는 습기로부터 임플란트를 보호하도록 디자인된 건조제 파우치와 함께 포장한다. 포장된 어플리케이터 내 임플란트를 감마선으로 멸균한다. 보관 기간 동안 제품이 멸균상태를 유지하도록 파우치를 또한 확인한다.
어플리케이터가 포일 파우치로 포장되어 제공될 때, 25 내지 40 kGy 조사량의 감마선으로 DEX PS DDS를 최종 멸균한다. 제어 방출을 위해 사용된 폴리머가 습기 및 열에 극히 민감하여 비-컴팬디얼 저온 멸균 사이클을 사용할 때조차 분해되기 때문에, 최종 멸균 공정 스팀 멸균(오토클레이브)은 사용하지 않는다.
DEX PS DDS 어플리케이터 시스템은 DEX PS DDS를 송달하기 위한 멸균된, 일회용 어플리케이터이다. 조립 공정동안 DEX PS DDS를 어플리케이터의 니들 안에 로딩한다. 그리고 나서, 건조제와 함께 포일 파우치로 포장하고, 감마선으로 최종 멸균한다.
각각의 개별적인 간행물, 특허 또는 특허출원을 명확하게 및 개별적으로 참조로 병합된 것으로 표시하지 않더라도, 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대해 동일한 정도로 완전히 참조로 병합되어 있다. 이해를 돕기 위하여 상기한 발명을 예시 및 실시예를 통하여 상세히 설명하였으나, 본 발명에 있어서, 해당 분야의 당업자에게는 청구범위의 요지 및 범주를 벗어나지 않는 한 어떤 변형 및 개조가 가능하다는 것이 자명할 것이다.

Claims (35)

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  20. (a) 생분해성 폴리머를 밀링하는 단계;
    (b) 밀링된 생분해성 폴리머와 활성 제제 입자를 블렌딩하여, 밀링된 생분해성 폴리머와 활성 제제 입자의 블렌딩된 혼합물을 얻는 단계 (여기서, 활성 제제 입자의 적어도 75%는 지름이 20 ㎛ 미만이고, 밀링된 생분해성 폴리머의 평균 입자 크기는 20 ㎛ 이하임);
    (c) 블렌딩된 혼합물을 1차 압출하여 1차 압출 생성물을 얻는 단계;
    (d) 1차 압출 생성물을 펠렛화하는 단계, 및;
    (e) 펠렛화된 1차 압출 생성물을 2차 압출하여 안질환을 치료하기 위한 생침식성 임플란트를 얻는 단계를 포함하는, 안질환을 치료하기 위한 생침식성 임플란트를 제조하는 방법.
  21. 제20항의 방법으로 제조된, 안질환을 치료하기 위한 생침식성 임플란트.
  22. 제20항에 있어서, 생분해성 폴리머는 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 코폴리머를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 락트산 모노머 대 글리콜산 모노머의 비율이 50/50 중량%인 방법.
  24. 제22항에 있어서, PLGA 코폴리머가 생침식성 임플란트의 20 내지 90 중량%인 방법.
  25. 제24항에 있어서, PLGA 코폴리머가 생침식성 임플란트의 40 중량%인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 활성 제제 입자의 적어도 75%는 지름이 10 ㎛ 미만인, 생침식성 임플란트.
  27. 제21항에 있어서, 활성 제제 입자의 적어도 99%는 지름이 20 ㎛ 미만인, 생침식성 임플란트.
  28. 제21항에 있어서, 상기 활성 제제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 스테로이드, 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물(antiprotozoals), 항감염제, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents)로 구성된 그룹에서 선택된 것인, 생침식성 임플란트.
  29. 제21항에 있어서, 상기 활성 제제는 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는, 생침식성 임플란트.
  30. 제21항에 있어서, 상기 활성 제제는 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는, 생침식성 임플란트.
  31. 제29항에 있어서, 상기 활성 제제는 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택된 것인, 생침식성 임플란트.
  32. 제21항에 있어서, 상기 활성 제제는 덱사메타손을 포함하는, 생침식성 임플란트.
  33. 제21항에 있어서, 상기 임플란트는 안영역(ocular region)에 임플란트하기 위한 크기인 생침식성 임플란트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 안영역은 전안방, 후안방, 유리체강(vitreous cavity), 맥락막, 맥락막위 공간(suprachoroidal space), 결막, 결막아래 공간(subconjunctival space), 공막바깥공간(episcleral space), 각막내 공간(intracorneal space), 각막바깥공간(epicorneal space), 공막, 평면부(the pars plana), 수술적으로-유도된 무혈관 영역(surgically-induced avascular regions), 황반 및 망막으로 구성된 그룹에서 선택된 것인, 생침식성 임플란트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 안영역은 유리체강인, 생침식성 임플란트.
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Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
US6726918B1 (en) * 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
BR0115772A (pt) 2000-11-29 2004-01-13 Oculex Pharm Inc Processos para a redução ou para a prevenção da rejeição ao transplante ocular e de implantes intraoculares para uso para o mesmo
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
KR101471732B1 (ko) 2003-08-27 2014-12-16 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20070212395A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20160106717A1 (en) 2004-09-24 2016-04-21 Gen Pharma Holdings LLC Cai-based systems and methods for the localized treatment of uveitis
US20060204548A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-14 Allergan, Inc. Microimplants for ocular administration
BRPI0615962A2 (pt) 2005-07-27 2011-05-31 Univ Florida uso de um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor proteassomal, um inibidor de autofagia, um inibidor lisossomal, um inibidor do trasporte de proteìna do er ao golgi, um inibidor de chaperonina hsp90, um ativador da resposta a choque térmico, um inibidor de glicosidade, e um inibidor de histona deacetilase, uso de 11-cis-retinal ou 9-cis-retinal e um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor proteassomal, um inibidor de autofagia, um inibidor lissosomal, um inibidor do transporte de proteìna do er ao golgi, um inibidor de chaperonina hsp90, um ativador de resposta a choque térmico, um inibidor de glicosidase, e um inibidor de histona deacetilase, método para aumentar a quantidade de um conformação bioquimicamente funcional de uma proteìna em uma célula, composição farmacêutica para o tratamento de um pcd ocular, composição farmacêutica para o tratamento de retinite pigmentosa, kit para o tratamento de um pcd ocular, kit para o tratamento de retinite pigmentosa, método para a identificação de um composto útil para o tratamento de um indivìduo que tem um pcd ocular, método para a identificação de um composto útil para o tratamento de um indivìduo que tem retinite pigmentosa, uso de um inibidor proteassomal ou um inibidor de autofagia e método para a produção de uma proteìna recombinante em uma conformação bioquimicamente funcional
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
MX2007012061A (es) 2005-10-18 2007-12-13 Allergan Inc Terapia ocular que usa derivados glucocorticoides que penetran selectivamente los tejidos del segmento posterior.
US8236904B2 (en) * 2005-12-28 2012-08-07 Ethicon, Inc. Bioabsorbable polymer compositions exhibiting enhanced crystallization and hydrolysis rates
US7756524B1 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Nextel Communications Inc. System and method for partially count-based allocation of vocoder resources
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
CN101505696B (zh) * 2006-06-21 2012-11-14 庄臣及庄臣视力保护公司 用于递送活性试剂的泪点塞
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
KR101375841B1 (ko) 2006-07-11 2014-03-17 리포쿠스 그룹 인코포레이티드 노안 및 다른 눈 질환을 치료하기 위한 공막 인공 보철물 및 관련 장치 및 방법
US8911496B2 (en) 2006-07-11 2014-12-16 Refocus Group, Inc. Scleral prosthesis for treating presbyopia and other eye disorders and related devices and methods
US8846073B2 (en) 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US8231892B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
CN101873849B (zh) * 2007-10-18 2014-06-18 杜雷科特公司 具有可控堆积密度的可生物降解植入物
CN101969898B (zh) * 2007-11-08 2013-09-18 阿利梅拉科学公司 眼用植入设备
GB0722484D0 (en) * 2007-11-15 2007-12-27 Ucl Business Plc Solid compositions
US20090196905A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Spada Lon T Stabilization of mitochondrial membranes in ocular diseases and conditions
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
WO2009129148A2 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Medtronic, Inc. Methods and compositions for treating intervertebral disc herniations
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
CA2723588A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated uses
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US20100098772A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-22 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treating neovascularization
US20100152848A1 (en) * 2008-11-19 2010-06-17 Refocus Group, Inc. Artificial intraocular lens, altered natural crystalline lens, or refilled natural crystalline lens capsule with one or more scleral prostheses for improved performance
US20100204325A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-12 Allergan, Inc. Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EP4108216A1 (en) 2009-06-03 2022-12-28 Forsight Vision5, Inc. Anterior segment drug delivery
IN2012DN00352A (ko) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
TW201105363A (en) 2009-07-14 2011-02-16 Univ Yamagata Eye drop for macular edema treatment
US20120177741A1 (en) * 2009-09-29 2012-07-12 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Positively-charged poly (d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles and fabrication methods of the same
US20120322882A1 (en) 2009-11-09 2012-12-20 Allergan, Inc. Compositions And Methods For Stimulating Hair Growth
DE102010014113A1 (de) * 2010-04-07 2011-10-13 Acino Ag Freisetzungsverfahren für Implantate
WO2011133370A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Medtronic, Inc. Shelf stable pharmaceutical depot
US9370444B2 (en) 2010-10-12 2016-06-21 Emmett T. Cunningham, JR. Subconjunctival conformer device and uses thereof
US8915877B2 (en) 2010-10-12 2014-12-23 Emmett T. Cunningham, JR. Glaucoma drainage device and uses thereof
US9821159B2 (en) 2010-11-16 2017-11-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stimulation devices and methods
AU2011328900B2 (en) 2010-11-16 2015-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for treatment of dry eye
US9005634B2 (en) 2011-04-13 2015-04-14 Medtronic, Inc. Shelf stable pharmaceutical depot
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US9133082B2 (en) 2011-06-14 2015-09-15 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
CN103917202B (zh) 2011-09-14 2016-06-29 弗赛特影像5股份有限公司 眼插入件装置和方法
CA2862807A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
EP2785178B1 (en) 2011-12-01 2019-05-01 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
GB201120771D0 (en) * 2011-12-02 2012-01-11 Ljt Projects Ltd tear duct resistance measuring system
US8945214B2 (en) 2011-12-19 2015-02-03 Allergan, Inc. Intravitreal applicator
US10675376B2 (en) * 2012-05-24 2020-06-09 Ethicon Llc Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom
CN104812397A (zh) * 2012-09-27 2015-07-29 阿勒根公司 用于持续释放蛋白质的生物可降解的药物递送系统
JP6298068B2 (ja) 2012-10-26 2018-03-20 フォーサイト・ビジョン５・インコーポレイテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ５，Ｉｎｃ． 眼に対する薬物徐放用眼科システム
ES2879430T3 (es) 2012-11-15 2021-11-22 Apellis Pharmaceuticals Inc Análogos de compstatina de acción prolongada y composiciones y métodos relacionados
CA2897197C (en) * 2013-01-15 2022-06-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal system drug delivery device
EP2956096A1 (en) 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
RS60026B1 (sr) 2013-02-18 2020-04-30 Vegenics Pty Ltd Molekuli koji vezuju ligande i njihove upotrebe
US9717627B2 (en) 2013-03-12 2017-08-01 Oculeve, Inc. Implant delivery devices, systems, and methods
WO2014152391A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof
WO2014165308A2 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Allergan, Inc. Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release
US10155108B2 (en) 2013-04-19 2018-12-18 Oculeve, Inc. Nasal stimulation devices and methods
CA3107182A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Iveric Bio, Inc. Methods for treating or preventing ophthalmological conditions
US20150114855A1 (en) * 2013-10-24 2015-04-30 Aaren Scientific Inc. Hydrophilic iol packaging system
KR20220082934A (ko) * 2013-11-15 2022-06-17 알레간 인코포레이티드 지연된 약물전달 임플란트에 의한 눈 질환의 치료방법
WO2015080939A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Ethicon, Inc. Absorbable polymeric blend compositions with precisely controllable absorption rates, processing methods, and dimensionally stable medical devices therefrom
CN106470673B (zh) 2014-02-25 2020-01-31 奥库利维公司 用于鼻泪刺激的聚合物制剂
RU2557925C1 (ru) * 2014-03-17 2015-07-27 Новиков Сергей Викторович Биодеградируемый многослойный имплант для введения лекарственных веществ в витреальную полость глаза
EP3148491B1 (en) 2014-05-29 2020-07-01 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and manufacturing method for said implants
EP3171928B1 (en) 2014-07-25 2020-02-26 Oculeve, Inc. Stimulation patterns for treating dry eye
CN104164505B (zh) * 2014-08-08 2016-01-13 重庆医科大学附属第一医院 一种用于检测vkh综合征的试剂盒
CN117695204A (zh) * 2014-09-19 2024-03-15 奥叙拉尔有限公司 眼部药物组合物
US10207108B2 (en) 2014-10-22 2019-02-19 Oculeve, Inc. Implantable nasal stimulator systems and methods
WO2016065211A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Oculeve, Inc. Contact lens for increasing tear production
BR112017008267A2 (pt) 2014-10-22 2017-12-19 Oculeve Inc dispositivos e métodos para tratar olho seco
EP3283004A4 (en) 2015-04-13 2018-12-05 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent
WO2017040853A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
ES2974107T3 (es) 2015-10-07 2024-06-25 Apellis Pharmaceuticals Inc Regímenes de dosificación
CA3006042A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal system for drug delivery
US10426958B2 (en) 2015-12-04 2019-10-01 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for enhanced release of ocular mucins and other tear proteins
US10252048B2 (en) 2016-02-19 2019-04-09 Oculeve, Inc. Nasal stimulation for rhinitis, nasal congestion, and ocular allergies
CN115120405A (zh) 2016-04-20 2022-09-30 多斯医学公司 生物可吸收眼部药物的递送装置
US10918864B2 (en) 2016-05-02 2021-02-16 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for treatment of meibomian gland disease and blepharitis
US11207211B2 (en) 2016-05-20 2021-12-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal drug delivery device
RU2019118600A (ru) 2016-12-02 2021-01-11 Окулив, Инк. Аппарат и способ составления прогноза синдрома сухого глаза и рекомендаций по лечению
US11273072B2 (en) 2017-01-13 2022-03-15 Gyroscope Therapeutics Limited Suprachoroidal injection device
JP2020516607A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 投与レジメンならびに関連組成物および方法
KR20200091385A (ko) 2017-09-15 2020-07-30 옥슬러 리미티드 안과용 전달 장치
CN109265458B (zh) * 2018-11-12 2020-09-15 中国医学科学院药用植物研究所 一种基于苦参碱的抗肿瘤药物化合物
CN109464705B (zh) * 2018-11-19 2021-08-17 爱尔眼科医院集团股份有限公司 一种rpe细胞片及其应用和制备方法
US11039954B2 (en) 2019-03-21 2021-06-22 Microoptx Inc. Implantable ocular drug delivery devices and methods
WO2020227407A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Cornell University Temporary synthetic carrier for corneal tissue insertion and tissue delivery
GB2601922B (en) 2019-06-27 2024-04-24 Layerbio Inc Ocular device drub delivery systems
US20230086256A1 (en) * 2020-01-28 2023-03-23 Merck Sharp & Dohme Llc Drug delivery system for the delivery of steroid to vitreous chamber of the eye
CN114533648A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 成都康弘药业集团股份有限公司 一种阿西替尼眼内植入剂
US11998562B2 (en) * 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
US20240042713A1 (en) * 2021-12-06 2024-02-08 Ocular Therapeutix, Inc. Extruded ocular inserts or implants and methods thereof
CN115969612A (zh) * 2022-12-20 2023-04-18 重庆医科大学附属第三医院(捷尔医院） 可生物降解的用于治疗青光眼的房水引流装置及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002524152A (ja) * 1998-09-04 2002-08-06 ビオンクス インプランツ オサケユイチア 生体吸収性外科用複合材料および装置
WO2004062649A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Allergan, Inc. Biodegradable ocular implant

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636865A (ko) * 1962-08-31
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3986510A (en) * 1971-09-09 1976-10-19 Alza Corporation Bioerodible ocular device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914402A (en) * 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
SE390255B (sv) * 1974-02-18 1976-12-13 N G Y Torphammar Upprullningsanordning foretredesvis for ett sekerhetsbelte i ett fordon
US3961628A (en) * 1974-04-10 1976-06-08 Alza Corporation Ocular drug dispensing system
US3921632A (en) 1974-08-16 1975-11-25 Frank M Bardani Implant device
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4014334A (en) * 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4201210A (en) * 1976-06-22 1980-05-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Veterinary ocular ring device for sustained drug release
US4186184A (en) * 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
US4402979A (en) * 1980-03-21 1983-09-06 Merck & Co., Inc. & Laboratories Ophthalmic formulations of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthiobenzylidene)-3-indenylacetic acid
US4304765A (en) 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
EP0052916B1 (en) 1980-11-10 1985-01-02 Alza Corporation Erodible polymer containing erosion rate modifier
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
JPS58126435U (ja) * 1982-02-19 1983-08-27 オリンパス光学工業株式会社 Ｔｔｌオ−トストロボ用絞り制御回路
US4451254A (en) * 1982-03-15 1984-05-29 Eli Lilly And Company Implant system
US4599353A (en) * 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
DE3220156C2 (de) * 1982-05-28 1990-01-25 Heida Houston Tex. Thurlow Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
IT1229075B (it) 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4521210A (en) * 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US4478818A (en) * 1982-12-27 1984-10-23 Alza Corporation Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms
US6217911B1 (en) * 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
US6309669B1 (en) * 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US5082655A (en) * 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4966849A (en) * 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4959217A (en) * 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US5322691A (en) * 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
DE3734223A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4945089A (en) * 1987-12-29 1990-07-31 Alcon Laboratories, Inc. Use of tetrahydrocortexolone to prevent elevations in intraocular pressure caused by corticosteroids
US4865846A (en) * 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
ATE101342T1 (de) 1988-09-06 1994-02-15 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandinderivate zur behandlung des gruenen stars oder einer okularen hypertension.
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5028624A (en) * 1989-07-27 1991-07-02 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
US5034413A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
SG49267A1 (en) * 1989-08-14 1998-05-18 Photogenesis Inc Surgical instrument and cell isolation and transplantation
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5268178A (en) 1989-09-25 1993-12-07 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biodegradable antibiotic implants and methods of their use in treating and preventing infections
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5660851A (en) * 1989-12-26 1997-08-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem Ocular inserts
US5175235A (en) 1990-06-04 1992-12-29 Nova Pharmaceutical Corporation Branched polyanhydrides
US5075115A (en) 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
EP0526488B1 (en) 1990-04-02 1994-11-30 Pfizer Inc. Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
DE69101291T2 (de) 1990-08-30 1994-07-07 Senju Pharma Co Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von Medikamenten.
KR0185215B1 (ko) * 1990-11-30 1999-05-01 요시다 쇼오지 서방성 안구삽입용 약제
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
WO1993000050A1 (en) * 1991-06-21 1993-01-07 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins
US5356629A (en) * 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
DE69232925T2 (de) 1991-11-22 2003-06-18 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatische steroide
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US6045791A (en) * 1992-03-06 2000-04-04 Photogenesis, Inc. Retinal pigment epithelium transplantation
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
AU672224B2 (en) 1992-08-06 1996-09-26 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
US5922340A (en) * 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
ATE348110T1 (de) 1992-10-28 2007-01-15 Genentech Inc Hvegf rezeptor als vegf antagonist
US5314419A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 Pelling George E Method for dispensing ophthalmic drugs to the eye
ATE183083T1 (de) * 1992-11-18 1999-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmazeutische zubereitung mit verlängerter wirkung
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5538735A (en) 1993-02-19 1996-07-23 Ahn; Sam S. Method of making a drug delivery system using hollow fibers
US5707643A (en) * 1993-02-26 1998-01-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Biodegradable scleral plug
ES2150487T3 (es) 1993-02-26 2000-12-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Tapon escleral biodegradable.
JP3000187B2 (ja) * 1993-02-26 2000-01-17 参天製薬株式会社 生体分解性強膜プラグ
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US5443505A (en) * 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
DE4403326C1 (de) * 1994-02-03 1995-06-22 Hans Reinhard Prof Dr Koch Intraokulare Linsenanordnung zur Astigmatismuskorrektur
US5773021A (en) * 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
US6586006B2 (en) * 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5755785A (en) * 1994-08-12 1998-05-26 The University Of South Florida Sutureless corneal transplantation method
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
US6369116B1 (en) 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US5693335A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US5773019A (en) * 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
AU722884B2 (en) 1996-01-24 2000-08-10 United States Government Represented By The Secretary Of The Army Novel "burst-free" sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres
WO1998007435A1 (en) * 1996-08-20 1998-02-26 The Regents Of The University Of California Eye treatments using synthetic thyroid hormone compositions
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
CA2272073A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Local use of il-1ra in corneal transplant rejection or disorders of the eye
US5941250A (en) * 1996-11-21 1999-08-24 University Of Louisville Research Foundation Inc. Retinal tissue implantation method
US20020111603A1 (en) 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
CA2284058C (en) * 1997-03-31 2007-02-20 Alza Corporation Diffusional implantable delivery system
KR20010014384A (ko) 1997-07-02 2001-02-26 모리타 다카카즈 폴리락트산 공막 플러그
JPH1170138A (ja) * 1997-07-02 1999-03-16 Santen Pharmaceut Co Ltd ポリ乳酸強膜プラグ
JP2001513369A (ja) * 1997-08-11 2001-09-04 アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド 改善された生物適合性を有する無菌の生物侵食性の移植デバイスおよび方法
US6306426B1 (en) * 1997-08-11 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Implant device with a retinoid for improved biocompatibility
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6196993B1 (en) 1998-04-20 2001-03-06 Eyelab Group, Llc Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye
JP2002520287A (ja) 1998-07-10 2002-07-09 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 黄斑変性における血管新生の予防的治療
WO2000030698A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 University Of Connecticut Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
AU7711800A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel uses of 2-bromopalmitate
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US6579533B1 (en) * 1999-11-30 2003-06-17 Bioasborbable Concepts, Ltd. Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US7335803B2 (en) * 2001-10-19 2008-02-26 Allergan, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US7708711B2 (en) 2000-04-14 2010-05-04 Glaukos Corporation Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof
US20040208910A1 (en) 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
US20040170665A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
EP1550471A1 (en) 2000-11-29 2005-07-06 Allergan Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
BR0115772A (pt) 2000-11-29 2004-01-13 Oculex Pharm Inc Processos para a redução ou para a prevenção da rejeição ao transplante ocular e de implantes intraoculares para uso para o mesmo
US6534542B2 (en) * 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US6713081B2 (en) * 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
US7056339B2 (en) * 2001-04-20 2006-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug delivery platform
US7563255B2 (en) 2001-05-03 2009-07-21 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
EP1408876A4 (en) * 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
AU2002343681B2 (en) * 2001-11-12 2006-07-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Biocompatible polymer blends and uses thereof
US6541504B1 (en) * 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
JP2005532313A (ja) 2002-05-07 2005-10-27 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド 薬物送達装置の形成方法
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7276522B2 (en) 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
MXPA05002841A (es) 2002-09-18 2005-05-27 Oculex Pharm Inc Metodo y aparato de administracion de implantes oculares.
US6899717B2 (en) 2002-09-18 2005-05-31 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
MXPA05004927A (es) * 2002-11-06 2005-09-08 Alza Corp Formulaciones de deposito de liberacion controlada.
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
ATE451915T1 (de) * 2003-01-24 2010-01-15 Psivida Inc Vorrichtung zur verlängerten freisetzung und methode zur okularen verabreichung von carboanhydrase inhibitoren
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US7141597B2 (en) 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
JP2007518804A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 アラーガン、インコーポレイテッド トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物
US7691381B2 (en) 2004-04-15 2010-04-06 Allergan, Inc. Stabilized biodegradable neurotoxin implants
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20050244471A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20050244458A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
BRPI0513243B8 (pt) * 2004-07-12 2021-05-25 Allergan Inc composições oftálmicas e respectivos usos
US20060204548A1 (en) 2005-03-01 2006-09-14 Allergan, Inc. Microimplants for ocular administration
US20060233857A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Amsden Brian G Degradable elastomeric network
US20070260203A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
US20070298073A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US9775932B2 (en) 2007-03-16 2017-10-03 The Regents Of The University Of California Nanostructure surface coated medical implants and methods of using the same
US7740604B2 (en) 2007-09-24 2010-06-22 Ivantis, Inc. Ocular implants for placement in schlemm's canal

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002524152A (ja) * 1998-09-04 2002-08-06 ビオンクス インプランツ オサケユイチア 生体吸収性外科用複合材料および装置
WO2004062649A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Allergan, Inc. Biodegradable ocular implant

Also Published As

Publication number Publication date
AR051278A1 (es) 2007-01-03
BRPI0513849B8 (pt) 2021-05-25
US20080286334A1 (en) 2008-11-20
DE602005003957D1 (de) 2008-01-31
TW200621263A (en) 2006-07-01
IL209771A (en) 2014-11-30
US8034370B2 (en) 2011-10-11
DE602005003957T2 (de) 2008-12-04
RU2007103318A (ru) 2008-09-20
IL180865A0 (en) 2008-03-20
ES2297766T3 (es) 2008-05-01
PL382452A1 (pl) 2007-09-17
AU2010235967C1 (en) 2013-01-17
CN101721354B (zh) 2014-05-21
CN102319432A (zh) 2012-01-18
US10702539B2 (en) 2020-07-07
PT1776091E (pt) 2008-02-25
MX2007001538A (es) 2007-04-02
EP1870092B1 (en) 2013-03-20
US20050048099A1 (en) 2005-03-03
US8034366B2 (en) 2011-10-11
EP1870092A3 (en) 2008-08-27
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