JP2005532313A - 薬物送達装置の形成方法 - Google Patents

Abstract

薬物送達装置は、全体的にせよ部分的にせよ、薬物コアと外部チューブとを同時押出することによって形成できる。外部チューブは、薬物に対して透過性、半透過性又は不透過性であることができる。薬物コアは、薬物の放出速度に有意に影響を及ぼさない重合体マトリックスを含むことができる。外部チューブ、薬物コアの重合体マトリックス又はその両方は、生体内分解性であることができる。同時押出物は、薬物送達装置にセグメント化できる。この装置は、それらの個々の末端部が開いた状態にあるように被覆されていない状態に保持され、又は、この装置は、例えば、薬物に対して透過性、薬物に対して半透過性若しくは生体内分解性の層で被覆できる。

Description

本発明は、薬物送達装置を作るために有用な方法に関し、より具体的には、薬物送達装置のいくらかの部分又は全てのために同時押出を使用する当該装置を作るために有用な方法に関する。

関連技術の簡単な説明
Ｈｏｎｇ Ｇｕｏ外による米国特許第６３７５９７２号（発明の名称「ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＤＥＶＩＣＥＳ，ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＯＦ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＴＨＥＲＥＯＦ」）には、多数の利点を有するある種の薬物送達装置が記載されている。しかしながら、当業者であれば容易に分かるように、通常の製品開発サイクルの一部分としてのこのような装置の寸法の縮小は、該装置の製造をさらに困難なものにする。この米国特許第６３７５９７２号に記載されているように、薬物の貯蔵部は、このものを支持するチューブ内に、予め形成されたチューブに薬物マトリックスを注入することを含めて様々な異なる方法によって形成され得る。チューブをさらに小さくし及び薬物マトリックス材料をさらに粘稠にするにつれて、装置を形成させる際のこの工程はますます困難になる。

「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」，７３巻，ｐ．２７９−２９１（２００１）に掲載されたＫａｊｉｈａｒａ外による最近の論文には、キャリヤーとしてシリコーンを使用する蛋白質薬物用の徐放性処方物の製法が記載されている。所望ならばこの論文の開示を参照されたい。
米国特許第６３７５９７２号明細書 Kajihara外，Journal of Controlled Release，７３巻，ｐ．２７９−２９１，２００１

少なくとも１種の薬物を含有する内部貯蔵部及び該貯蔵部を少なくとも部分的に取り囲む自立型チューブを有する装置のように、移植可能な薬物送達システムを製造するための改良された技術に対する必要性が依然として存在している。また、このような薬物送達システムの製造に同時押出技術を適用するという手法に対する必要性も依然として存在している。

本発明の目的、特徴及びそれに伴う利点は、当業者であれば、次の具体例の詳細な説明を添付した図面を参酌しつつ読むことにより明らかになるであろう。

発明の概要
薬物送達装置は、全体的にせよ部分的にせよ、薬物のコアと外部チューブとを同時押出することによって形成できる。この外部チューブは、該薬物に対して透過性、半透過性又は不透過性であることができる。薬物コアとしては、薬物の放出速度に有意に影響を及ぼさない重合体マトリックスを挙げることができる。この外部チューブ、薬物コアの重合体マトリックス又はその両者は、生体内分解性であることができる。この同時押出物は、薬物送達装置にセグメント化できる。これらの装置は、それらの個々の末端部が開いた状態にあるように被覆されていない状態に保持され、或いは、これらの装置は、例えば、薬物に対して透過性、薬物に対して半透過性又は生体内分解性である層で被覆され得る。

従って、一側面では、本発明は、薬物含有内部コア、例えば、少なくとも１種の薬剤及び少なくとも１種の重合体の混合物と、該コアを少なくとも部分的に取り囲む少なくとも１種の外部重合体スキンとを同時押出することによって薬物送達装置を作る方法を提供する。この装置は、挿入可能であり、注入可能であり、又は移植可能であることができる。薬物含有内部コアの重合体は生体内分解性であることができる。

ある種の具体例では、この少なくとも１種の薬物及び少なくとも１種の重合体は、粉末の状態で混合される。薬物は、コドラッグ若しくはプロドラッグ、フルオシノロンアセトニド（ＦＡ）、ロテプレドノールエタボネート若しくはトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）のようなステロイド、又は５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗剤であることができ、そしてこれはコア又はスキン内に保持され得る。

外部重合体スキンは、薬物含有内部コア内に配置される薬物に対して不透過性、半透過性又は透過性であることができ、そして、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン若しくはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）又はこれらのうち任意の共重合体のような任意の生体適合性重合体を含むことができる。ある種の具体例では、外部重合体スキンは生体内分解性である。ある種の具体例では、外部重合体スキンは放射線硬化性であり、そしてその方法は、同時押出された薬物送達装置に放射線を適用することを含む。ある種の具体例では、外部重合体スキンは、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）のような少なくとも１種の薬物を含む。

ある種の具体例では、薬物含有内部コアは、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ＰＣＬ、ＰＥＧ又はＰＬＧＡのような生体内分解性重合体を含み、そしてフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）及び／又は５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）をさらに含むことができる。

別の側面では、本発明は、ある種の重合体材料を第１押出装置に送り、ある種の薬物を第２押出装置に送り、該重合体材料及び薬物を含む素材を同時押出し、そして該素材を、該薬物を含むコアと該重合体材料を含む外部層とを含む少なくとも１個の同時押出薬物送達装置に形成させることによって薬物送達装置を作製する方法に関する。ある種の具体例では、第２押出装置に送られる薬物は、少なくとも１種の重合体との混合物の状態にある。ある種の具体例では、薬物及び少なくとも１種の重合体は、粉末の状態で混合される。ある種の具体例では、この作業は、１種以上の薬物を第２押出装置に送ることを含む。ある種の具体例では、重合体材料は、薬物に対して不透過性、半透過性又は透過性のうちの一つである。重合体材料は、生体内分解性であることができ及び／又は放射線硬化性であることができる。後者の場合には、その方法は、同時押出された薬物送達装置に放射線を適用することをさらに含むことができる。

ある種の具体例では、同時押出された薬物送達装置は管状の形態であり、且つ、それよりも短い複数の製品にセグメント化され得る。ある種の具体例では、この方法は、該複数の短い製品を、薬物に対して透過性の層、薬物に対して半透過性の層及び生体内分解性の層のうち少なくとも一つを含む１種以上の層で被覆することを含む。重合体材料としては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン若しくはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）又はこれらの任意の共重合体のような任意の生体適合性重合体を挙げることができる。薬物は、ＦＡ又はＴＡのようなステロイド又は５−ＦＵのような代謝拮抗剤であることができる。

上記具体例のうちある種のものでは、重合体材料は、随意としてＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＰＶＡＣのうち少なくとも一つとの混合物の状態のＴＡ及び／又はＦＡのような少なくとも１種の薬物を含む。ある種の具体例では、重合体材料は、ＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＥＶＡのうちの少なくとも一つを含み、そして薬物は、ＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＰＶＡＣのうちの少なくとも一つとの混合物状のＦＡを含む。

さらに別の側面では、本発明は、少なくとも１種の薬物を含むコアを押し出すための第１押出機と、スキン（該スキンは、該コアの周りに同時押出材料を形成させるように配置され、且つ、該同時押出材料のセグメントから形成される装置の薬物放出速度を制御するために選択される透過性又は分解性のうち少なくとも一つを有する）を押し出すための第２押出機とを含む移植可能な薬物送達装置を製造するための装置を提供する。この装置は、該同時押出材料を複数のセグメントに分離させるセグメント化用ステーション及び／又は該同時押出材料を少なくとも部分的に硬化させる硬化用ステーションをさらに含むことができる。

図面の簡単な説明
ここで、本願発明を、単に例示として与える好ましい装置及び方法の具体例に関して添付図面を参照しつつ詳細に説明する。
図１〜４は、本発明に従う装置についての放出速度を表すデータを例示するものである。
図５は、本発明に従う代表的な装置及び方法を概略的に例示するものである。

ある種の具体例の説明
本発明を全体的に理解するために、徐放装置を同時押出するためのシステム及び方法並びにこれらのシステム及び方法に従って製造される装置を含むある種の例示具体例を説明する。しかしながら、ここに説明するシステム及び方法は、多数の異なる装置、例えば、様々な断面形状を有する装置又は同心円状に若しくは非同心円状に並べられた２種以上の異なる活性剤を有する装置に有効に適用され得ることを理解されたい。このような具体例の全ては、ここに説明する本発明の範囲内に包含されるものとする。

図面の数字について、同様の符号は、いくつかの図面全体を通して同一の又は対応する要素を示している。

図５は、本発明に従う方法を実行するのに有用な代表的なシステム１００を例示している。図５に例示されるように、システム１００は同時押出装置１０２を含むことができ、該装置１０２は第１押出機１０４及び第２押出機１０６を少なくとも有し、これらの両方は押出技術の当業者に周知の態様でダイヘッド１０８に接続されている。ダイヘッド１０８は出口穴１１０を有しており、この中から、押出機１０４、１０６からの同時押出材料が強制的に押し出される。ダイヘッド１０８は、押出物の断面形状を定め得る。場合によっては、市販のランドキャッスル型式ＲＣＰ−０２５０超小型押出機（ランドキャッスル・エクストルージョン・システムズ社，ニュージャージー州シーダーグローブ）及びその付属のヒーター、制御装置などを含め、多くの押出機が押出機１０４、１０６として使用できる。また、他の代表的な押出機については、米国特許第５５６９４２９号、同５５１８６７２号及び同５４８６３２８号も参照されたい。

押出機１０４、１０６は、それぞれ周知の態様でダイヘッド１０８を介して材料を押し出し、出口１１０でダイヘッドから出る複合同時押出物１１２を形成させる。さらなる具体例では、押出機１０４、１０６は、それぞれ１種以上の材料をダイヘッド１０８を介して押し出して複合同時押出物１１２を形成させることができる。また、システム１００は、例えば、隣接する若しくは同軸の薬物マトリックス又は追加の外部層を押し出すために２個以上の押出機を有することもできる。同時押出物１１２は、外部チューブ又はスキン１１４と内部コア１１６を含む。ここでさらに詳しく説明すると、外部チューブ１１４は、上記米国特許'９７２号における薬剤不透過性チューブ１１２、２１２及び／又は３１２であることができ（又はその前身であることができる）、そしてコア１１６は、米国特許'９７２号における貯蔵部１１４、２１４及び／３１４であることができる（又はその前身であることができる）。

当業者であれば容易に分かるであろうが、押出プロセスは、押し出されつつある材料の流体圧力、流量及び温度に関して高度に制御され得る。同時押出物を、セグメント化されると患者に移植でき、注入でき又はさもなくば投与できる製品を生じさせるであろうダイヘッドの寸法で該押出物１１２を形成させるのに十分な圧力及び流量で供給することができるために好適な押出機が選択できる。以下に詳しく説明するように、押出機１０４、１０６によって押し出される材料には、押出機及び押出方法並びにシステム１００のある種の追加の性能及び作業条件も要求されるであろう。

システム１００は、押出機１０４、１０６によって押し出される材料及び／又は押出物１１２をさらに処理加工する追加の処理装置を含むことができる。例示として、またこれに限定されないが、システム１００は、随意として硬化用ステーション１１８をさらに含むことができ、この硬化用ステーション１１２は、押出物１１２が該ステーションを通過するときにこれを少なくとも部分的に硬化させる。さらに随意として、押出物１１２を一連の短尺押出物１１２_Iにセグメント化し又はさもなくば切断するセグメント化用ステーション１２０を備えることもできる。

チューブ１１４及びコア１１６をそれぞれ形成させるのに好適な材料１２２、１２４は、多数のものからなる。この点に関して、米国特許'９７２号には、移植可能な薬物送達装置を形成させるのに好適な材料が記載されているが、これらの材料は材料１２２、１２４として使用できるもののなかに含まれる。好ましくは、材料１２２、１２４として使用される材料は、これらのものを特定する特性に悪影響を及ぼすことなくシステム１００から押し出される能力として選択される。例えば、薬物貯蔵部から供給される薬物に対して不透過性であるべき材料に関しては、押出装置によって処理加工されている間は不透過性であり、又は不透過性の状態を保持する材料が選択される。同様に、生体適合性材料は、好ましくは、薬物送達装置が完全に構成されるときに患者の生物学的組織と接触するであろう材料として選択される。好適な材料としては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル重合体（ＥＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン又はこれらの共重合体が挙げられる。乳酸単量体を含む重合体では、乳酸は、Ｄ−、Ｌ−異性体又はＤ−及びＬ−異性体の任意の混合物であることができる。

内部薬物コア１１６を形成させるために押出機１０４に供給される材料１２４の選択は、さらなる懸念を引き起こし得る。当業者であれば容易に分かるであろうが、押出装置は、典型的に、１個以上のヒーター及び１個以上のスクリュー駆動器、プランジャー又はその他の圧力発生装置を含む（実際には、押し出されつつある材料の温度、流体圧力又はその両方を上昇させることが押出機の目的であり得る）。これは、押出機１０４によって処理加工され且つ押し出される材料中に含まれる薬剤として活性な薬物が加熱され及び／又は高圧に曝されるときに困難性を与え得る。この困難性は、薬物自体が重合体マトリックス中に保持されるべきときに、しかして重合体材料も押出機１０４内で薬物と混合され、そして加熱及び／又は加圧されるときに度を増す。材料１２４は、押出物１１２の内部コア１１６中の薬物の活性が、患者に移植され、注入され又はさもなくば投与されたときに所望の効果を生じさせるのに十分であるように選択できる。さらに、薬物が押出中にマトリックス形成用の重合体と混合されるときに、該マトリックスを形成する重合体材料は、有利には、該薬物が該マトリックスによって不安定化されないように選択される。好ましくは、このマトリックス材料は、マトリックスを介した拡散が該マトリックスからの該薬物の放出速度に殆ど又は全く影響を及ぼさないように選択される。また、該マトリックス中での使用される薬物の粒度は、該薬物の分解を制御する効果をも有し得る。

材料１２２、１２４であってこれらから押出物１１２が同時押出されるものは、薬物送達装置の放出期間中に安定であるように選択できる。これらの材料は、随意として、薬物送達装置が所定の時間にわたって薬物を放出した後に、該薬物送達装置がその場で分解するように、即ち生体内分解性であるように選択できる。また、これらの材料は、該送達装置の所望の寿命にわたってこれらの材料が安定であり且つ有意に分解せず、しかも該材料の細孔寸法が変化しないように選択することもできる。

一般に、材料１２４のための材料選択方法は、次のように進行できる。（１）１種以上の薬物を選択し、（２）押出可能な材料又は材料の部類を選択し、（３）該材料又は材料の部類が、選択された薬物の該材料又は材料の部類からの放出速度に影響を及ぼすかどうかを確認するためにこのものを評価し、（４）該材料又は材料の部類の安定性及び物理化学的特性を評価し、そして（５）該材料又は材料の部類を、選択された薬物を有するマトリックスに形成されたときに、該材料又は材料の部類が生物学的分子（例えば、蛋白質物質）をマトリックスに移動させず、且つ、例えば、薬物を不安定化させることによって放出速度に悪影響を及ぼさないかどうかを確認するために評価する。従って、コアの同時押出を可能にし、及びコア内での薬物の分解を抑制又は阻害する、内部材料の２つの機能が存在する。該システムの利点は、送達装置から異なるタイプの組織への薬物放出速度の間の相違を最小化することができ、それによって該送達装置を異なるタイプの組織に薬物送達を該組織のタイプごとにもっぱら交換するという問題を最小にしつつ移植し、注入し又はさもなくば投与するのを可能にすることである。

材料１２４としては、１種又は多様な薬剤として活性な薬物、マトリックス形成用重合体、脂質（長鎖脂肪酸を含む）及びワックスのような生体材料、酸化防止剤、並びに、場合によっては放出調節剤（例えば、水）を挙げることができる。これらの材料は生体適合性であるべきであり、且つ、押出プロセス中に安定な状態を保持すべきである。活性な薬物と重合体のブレンドは、処理条件下で押し出すことができるべきである。使用されるマトリックス形成用重合体又は任意の生体材料は、所望の時間にわたって薬剤として有効な作用を生じさせるのに十分な量の活性薬物を保持し得るべきである。また、薬物のキャリヤーとして使用される材料は、薬剤の活性に悪影響を及ぼさないことも好ましい。

活性薬物のキャリヤーとして使用される重合体又は他の生体材料は、該キャリヤーからの薬物の放出速度が該薬物自体の物理化学的特性によって決定されるが、ただし該薬物のキャリヤーの特性によって決定されることがないように選択できる。また、活性薬物のキャリヤーは、放出調節剤であるように選択することもでき、或いは、放出調節剤は、該放出速度を調整するために添加できる。例えば、クエン酸及び酒石酸のような有機酸を使用して放出媒体を介した弱塩基性薬物の拡散を促進させることができると同時に、トリエタノールアミンのようなアミン類の添加により弱酸性薬物の拡散を促進させることができる。また、酸性又は塩基性のｐＨ値を有する重合体を使用して活性薬物の放出速度を早め又は減じることもできる。例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）は、加水分解後に酸性のｐＨ値を有するため、マトリックス中に酸性の微小環境を与えることができる。疎水性の薬物に関しては、親水性剤がその放出速度を増加させるために含められ得る。

ここで、同時押出のための処理パラメーターをさらに詳細に議論する。

温度：処理温度（押出温度）は、活性薬物、重合体及び放出調節剤（もしあれば）の分解温度未満であるべきである。この温度は、マトリックス形成用重合体が所望の薬物の充填を達成するのに十分な量の活性薬物を収容することができる温度に設定することができる。例えば、ＰＬＧＡは、薬物−重合体ブレンドが１００℃で押し出される時には５５％までのフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）を保持できる（ただし、１２０℃では６５％までである）。薬物−重合体ブレンドは、最終製品の均一性を保証し且つ該最終製品の寸法が良好に制御できるような所望の延伸比を達成するように該処理温度で良好な流動性を示すべきである。

スクリュー速度：同時押出システムにおける２個の押出機についてのスクリュー速度は、所定量の重合体スキンをその相当量の薬物コア材料と共に同時押出して所望の重合体スキンの厚さを達成させる速度に設定できる。例えば、１０重量％のＰＣＬ（ポリカプロラクトン）スキン及び９０重量％のＦＡ／ＰＣＬ薬物コアは、押出機１０６を押出機１０４の速度よりも９倍緩やかな速度で操作する（ただし、押出機１０４及び１０６は同一のスクリュー寸法を有するものとする）ことによって製造できる。

薬物又は他の化合物は、ある種の重合体を溶媒に溶解させ、該溶液を該薬物又は他の化合物と混合させることによって重合体と混合でき、そしてこの混合物を必要に応じて処理加工して押出可能なペーストを与えることができる。また、当業者であれば精通しているであろう無溶剤溶融造粒法を含めた溶融造粒技術を使用して薬物及び重合体を押出可能なペーストに取り入れることもできる。

同時押出重合体スキンを有さないＦＡ／ＰＣＬ（例えば、７５／２５）又はＦＡ／ＰＬＧＡ（例えば、６０／４０）コアマトリックスからのＦＡの放出速度は、両者とも二段階の放出パターン：爆発的な放出段階と緩慢な放出段階を示した（図１及び図２参照）。爆発的放出段階は、ＰＣＬマトリックス中のＦＡレベル（充填量）が７５％から６０％又は４０％に減少したときに顕著でなくなった（図１と図２〜４とを比較されたい）。図３及び４に示されたデータの再検討から、同時押出製剤（ＰＬＧＡスキンを有する重合体マトリックス中の薬物）についてのほぼゼロの次放出を達成するための時間は、ＰＬＧＡスキンコートなしの製剤よりもかなり短かったことが明らかになる。従って、スキンコートとしてのＰＬＧＡを有する同時押出ＦＡ／重合体コアマトリックスは、図３及び４で証明されるように、爆発効果を有意に最小化することができる。

セグメント化された薬物送達装置は、一方の末端を開けた状態にし、薬物コアを露出させたままにすることができる。押出物１１２の薬物コアを形成させるために同時押出される材料１２４並びに同時押出の熱と圧力及び硬化用ステーションは、薬物コアのマトリックス材料が、薬物が該装置から放出される機会を持つ前にこのものを溶解させるであろう酵素、蛋白質及びその他の物質の薬物コアへの通過を抑制し、好ましくは阻害するように選択される。コアが空になると、マトリックスは脆弱になり、そして分解し得る。このときに、チューブ１１４は、水及び酵素作用により外側及び内側の両方からの分解にさらされるであろう。好ましくは、より高い溶解度を有する薬物を結合させて低い溶解度の結合体を形成させる。或いは、薬物を互いに結合させてマトリックス中に保持される程度に大きい分子を形成させることができる。

材料１２２であってそれから外側チューブ１１４が形成されるものは、非熱源によって硬化できるように選択できる。上記のように、薬物が高温によって悪影響を受けないようにすることが一般的である。従って、このシステムの一側面は、限定されないが、触媒作用、放射線及び蒸発を含め、加熱以外の方法によって硬化できる材料の選択及び押出に関する。限定ではない例としては、例えば可視又は近可視の範囲、例えば紫外線又は青色波長で電磁放射（ＥＭ）により硬化し得る材料が使用でき、又はこれを材料１２２に含めることができる。この例では、硬化用ステーションは、押出物１１２が該ステーションを介して進むにつれて材料を硬化させる、強力な光源、同調レーザーなどのような１種以上のＥＭ放射源を含む。限定ではない例として、硬化性アクリルをベースとする接着剤を材料１２２として使用してもよい。

コアマトリックスのｐＨのようなその他のパラメーターは、移植可能な、注入可能な又はさもなくば投与可能な薬物送達装置の薬物コアからの薬物放出速度に影響を及ぼし得る。薬物コアの材料１２４としては、マトリックス中のｐＨを調整して最終製品の薬物放出速度をさらに調整するためのｐＨ緩衝剤などを挙げることができる。

例えば、クエン酸、酒石酸及びコハク酸のような有機酸を使用してマトリックス中に酸性の微小環境ｐＨを創り出すことができる。一定の低いｐＨ値は、薬物の分解により創り出された細孔を介した弱塩基性薬物の拡散を促進させることができる。弱酸性薬物の場合には、トリエタノールアミンのようなアミンを使用して薬物放出速度を増加させることができる。また、ある種の重合体をｐＨ依存性放出調節剤として使用することもできる。例えば、ＰＬＧＡは、加水分解後に酸性ｐＨ値を有するため、マトリックス中に酸性の微小環境を与え得る。

１種以上の薬物を材料１２４、しかして押出物１１２の内部コア１１６中に含めることができる。これらの薬物は、同一又は異なる放出速度を有してもよい。例として、５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）は非常に水溶性であり、そしてこの化合物が持続期間にわたって制御された速度で放出できる環境を与えるのは非常に困難である。一方、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）のようなステロイドはそれよりもずっと親油性であり、そして徐放プロファイルを与え得る。５−ＦＵとＴＡの混合物がペレットを形成（圧縮又は同時押出のいずれかによって）するときに、該ペレットは、即座の短期間の薬剤効果を与えるように５日間にわたる５−ＦＵの制御された放出を与えると同時に、非常に長い期間にわたるＴＡの制御された放出を与える。従って、５−ＦＵとＴＡの混合物及び／又はそれらのプロドラッグを単独で又は他の薬物及び（若しくは）重合体成分と共に押し出して内部コア１１６を形成させることができる。

コドラッグ又はプロドラッグは、持続的な態様で薬物を送達するために使用でき、且つ、上記の薬物送達装置の内部コア又は外部スキンへの使用に適し得る。コドラッグ及びプロドラッグを使用する徐放システムの例は、米国特許第６０５１５７６号に記載されている。この引用文献は、参考のために引用する。

本明細書において使用するときに、用語「コドラッグ」とは、第１の構成部分であって該第１構成部分と同一の又は異なる少なくとも１種の他の構成部分に化学的に結合したものを意味する。個々の構成部分は、結合前に同一の部分の薬剤として活性な形又はそのコドラッグとして再構成される。構成部分は、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサンテート及び燐酸エステル結合のような可逆的二重結合を介して互いに結合でき、そのため、体内の所望の部位で、これらのものは開裂して薬物化合物の活性な形を再生する。

本明細書で使用するときに、用語「構成部分」とは、ここに説明されるような本発明に従うコドラッグを形成させるように結合した２種以上の薬剤として活性な部分のうちの１種を意味する。本発明に従ういくつかの具体例では、同一の構成部分の２種の分子が結合して２量体（このものは、対称面を有していても有していなくてもよい）を形成する。本明細書において、この部分の遊離の結合していない形をいう場合には、用語「構成部分」とは、薬剤として活性な別の部分と結合してコドラッグを形成する前の又は該コドラッグが加水分解して２個以上の構成部分間の結合がなくなった後の薬剤として活性な部分を意味する。このような場合には、この構成部分は、結合前に、その同一の部分の薬剤として活性な形又はそのコドラッグと化学的に同一である。

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本発明の治療活性剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作るための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解して該プロドラッグを活性な生物学的部分に変換させるエステルのような選択された部分を含ませることである。その他の具体例では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。プロドラッグは、典型的には、生物学的に活性な部分の化学的変性によって形成される。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための従来の手順は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ著，「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，１９８５年に記載されている。

本発明に従うコドラッグに言及するときに、用語「構成部分の残基」とは、ある構成部分を別の構成部分に結合させる官能基とは別の該部分から構造的に誘導されるコドラッグの部分を意味する。例えば、官能基が−ＮＨ₂であり、しかも構成基が別の構成部分とアミド（−ＮＨ−ＣＯ−）結合を形成する場合には、該構成部分の残基とは、アミドの−ＮＨ−を含む（ただし、該アミド結合が形成されるときに失われる水素（Ｈ）を除く）構成部分の部分である。この意味において、本明細書で使用するときの用語「残基」は、ペプチドのアミノ酸残基をいうためにペプチド及び蛋白質化学において使用されるような用語「残基」の意味に類似する。

コドラッグは、結合性基と直接又はそれを介して互いに共有結合した２種以上の構成部分から形成され得る。残基間の共有結合としては、次式：

（式中、ＺはＯ、Ｎ、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−又は−ＣＨ₂−Ｓ−であり、ＹはＯ又はＮであり、そしてＸはＯ又はＳである）
のような結合構造が挙げられる。個々の構成部分の開裂速度は、結合のタイプ、構成部分の選択及び／又はコドラッグの物理的形態によって制御できる。選択された結合のタイプの不安定性は酵素に特異的であることができる。いくつかの具体例では、この結合は、エステラーゼの存在下で選択的に不安定である。本発明の他の具体例では、この結合は、例えば、酸又は塩基で触媒される加水分解に対して化学的に不安定である。いくつかの具体例では、結合性基は、糖類、還元糖、ピロホスフェート又はホスフェート基を含まない。

この生理学的に不安定な結合は、生理的流体において見出される条件に近い条件下で不安定な任意の結合であることができる。この結合は、直接結合（例えば、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサンテート、燐酸エステル、スルホネート又はスルファメート結合）であることができ、又は結合性基（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ジアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ヒドロキシアルカン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ヒドロキシアルキルアミン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂二酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アミノ酸又はＣ₁〜Ｃ₁₂ジアミン）であることができる。特に好ましい結合は、直接アミド、エステル、カーボネート、カルバメート及びスルファメート結合並びにコハク酸、サリチル酸、ジグリコール酸、酸素酸、オキサメチレン及びそれらのハロゲン化物を介した結合である。これらの結合は、生理学的条件下（これは、一般に、約６〜約８のｐＨを意味する）では不安定である。これらの結合の不安定性は、特定の結合のタイプ、生理的流体の正味のｐＨ及びイオン強度並びに生体内で加水分解反応を触媒する傾向のある酵素が存在すること又は存在しないことに依存する。一般に、生体内での結合の不安定性は、コドラッグが生理的流体中に可溶化されていないときの結合の安定性を基準にして測定される。従って、いくらかのコドラッグはいくらかの生理的流体中では比較的安定であることができるが、それにもかかわらず、これらのものは、そのままの状態のとき又は非生理的流体（例えば、アセトンのような非水性溶媒）中に溶解されるときと比較して生体内（又は、天然型であるか人工型であるかを問わず生理的流体中に溶解されるときには試験管内）では比較的加水分解を受けやすい。従って、不安定な結合とは、コドラッグが水溶液に溶解されるときに、その反応が加水分解物（上記の構成部分を含む）の方へ進むようなものである。

ここに説明したシステムで使用するための薬物送達装置の製造用のコドラッグは、以下の合成スキームのうちの一つに例示される態様で合成できる。一般に、第１及び第２構成部分が直接結合すべき場合には、該第１部分は、生理学的条件下では不安定な結合を形成させるのに好適な条件下で第２部分と共に縮合される。場合によっては、これらの部分の一方、他方又は両方のいくつかの反応性基をブロックすることが必要である。これらの構成部分がオキサメチレン、コハク酸又はジグリコール酸のようなリンカーを介して共有結合すべき場合には、まず、第１構成部分とこのリンカーとを縮合させることが有利である。場合によっては、この反応を、アセトニトリルのような好適な溶媒中で、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）及びＤＣＣ（ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド）を含めカルボジイミドのような好適な触媒の存在下で、若しくは縮合その他の反応の生成物の水を追い出すのに好適な条件下（例えば、還流又はモレキュラーシーブ）で、又はこれらの２つ以上の組み合わせで実行することが有利である。第１構成部分をリンカーと縮合させた後に、次いでこの結合した第１構成部分とリンカーを第２構成部分と縮合させることができる。また、場合によっては、この反応を、アセトニトリルのような好適な溶媒中で、ＥＤＣＩ及びＤＣＣを含めカルボジイミドのような好適な触媒の存在下で、若しくは縮合その他の反応の生成物の水を追い出すのに好適な条件下（例えば、還流又はモレキュラーシーブ）で、又はこれらの２つ以上の組み合わせで実行することが有利である。１個以上の活性な基をブロックした場合には、このブロック性基を選択的な条件下で取り除くことが有利であるが、しかし、該ブロック性基及びブロック基の加水分解生成物が生理学的にみて害がない場合には、この活性な基をブロックしたままにすることも有利であり得る。

当業者であれば、二酸、ジアルコール、アミノ酸などを好適なリンカーとして記載しているが、その他のリンカーが本発明の範囲内にあると考えられることを認識するであろう。例えば、ここで説明したコドラッグの加水分解生成物は二酸を含み得るが、結合を作るために使用される実際の試薬は、例えば、塩化スクシニルのようなハロゲン化アシルであることができる。当業者であれば、その他の見込まれる酸、アルコール、アミノ、スルファト及びスルファモイル誘導体を試薬として使用して相当する結合を作ることができることを認識するであろう。

第１及び第２構成部分が共有結合により直接結合すべき場合には、本質的に同一の方法が実施されるが、ただし、この場合には、リンカーを付加する工程を実施する必要はない。第１及び第２構成部分は、共有結合を形成させるのに好適な条件下で単に結合しているに過ぎない。場合によっては、これらの構成部分の一方、他方又は両方のある種の活性な基をブロックすることが望ましいかもしれない。場合によっては、アセトニトリルのような好適な溶媒、ＥＤＣＩ及びＤＣＣを含めカルボジイミドのような直接結合を形成させるのに好適な触媒、又は縮合その他の反応の副産物の水を追い出すことを目的とする条件（例えば、還流）を使用することが望ましいかもしれない。

当業者であれば、殆どの場合に第１及び第２部分をそれらの最初の形態で直接結合できるが、それらの活性基を誘導体化させてそれらの活性を増大させることも可能であることが分かるであろう。例えば、該第１部分が酸であり、しかも該第２部分がアルコール（即ち、遊離のヒドロキシル基を有する）場合には、該第１部分を誘導体化させて酸塩化物又は酸臭化物のような相当する酸ハロゲン化物を形成させることができる。当業者であれば、ここで説明したコドラッグを作るための慣用の誘導体化出発原料を使用することによって、ここで説明したコドラッグの収量を増加させ、その製造コストを低減させ、その純度を改善させる等のその他の可能性が存在することを認識するであろう。

本発明に従う代表的な反応スキームを以下のスキーム１〜４に例示する。これらのスキームは、共有結合を形成できる少なくとも１個の官能基を有する他の治療剤を、同様の又は異なる官能基を有する別の治療剤に直接的に又は薬剤として許容できるリンカーを介して間接的に置き換えることによって一般化できる。当業者であれば、これらのスキームは、その他の適切なリンカーを使用することによっても一般化できることを認識するであろう。

スキーム１
Ｒ₁−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＯＨ→Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｒ₂＝Ｒ₁−Ｌ−Ｒ₂
（ここで、Ｌはエステルリンカー−ＣＯＯ−であり、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ、第１及び第２構成部分又は薬理学的部分の残基である）。

スキーム２
Ｒ₁−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＮＨ₂→Ｒ₁−ＣＯＮＨ−Ｒ₂＝Ｒ₁−Ｌ−Ｒ₂
（ここで、Ｌはアミドリンカー−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ₁及びＲ₂は上記と同一の意味を有する）。

スキーム３
工程１：Ｒ₁−ＣＯＯＨ＋ＨＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ→Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ（ここで、Ｐｒｏｔは、好適な可逆的保護基である）
工程２：Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ→Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＨ
工程３：Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＨ＋Ｒ₂−ＯＨ→Ｒ₁−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＲ₂
（ここで、Ｒ₁、Ｌ及びＲ₂は上記と同一の意味を有する）。

スキーム４

（ここで、Ｒ₁及びＲ₂は上に示した意味を有し、Ｇは、直接結合、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニレン又は１，２−縮合環であり、しかもＧは無水物の基と共に環状無水物を完成させる。）。好適な無水物としては、コハク酸無水物、グルタル酸無水物、マレイン酸無水物、ジグリコール酸無水物及びフタル酸無水物が挙げられる。

また、薬物は材料１２２にも含められ、しかして外部層１１４中に取り入れられ得る。これは、このようなシステムが最初に体内に置かれたときに、放出される全薬物のかなりの部分が層１１４から放出されるような初期のバーストを有する二段階放出を与えることができる。その後に、それ以上の薬物がコア１１６から放出される。外部層１１４中に含まれる薬物は、コア１１６内にある薬物と同一のものであることができる。或いは、外部層１１４中に含まれる薬物は、コア１１６中に含まれる薬物とは異なることができる。例えば、内部コア１１６は５−ＦＵを含むことができるが、外部層１１４はＴＡ又はロテプレドノールエタボネートを含むことができる。

上記のある種の例で特に言及したように、様々な材料を外部チューブ又はスキン１１４のために使用して異なる放出速度プロファイルを達成できることが分かるであろう。例えば、前述の'９７２特許において議論されているように、外部層（スキン１１４のような）は、透過性又は不透過性の外部層（'９７２特許では符号１１０、２１０及び３１０）によって包囲され、又はそれ自体が透過性若しくは半透過性材料から形成され得る。従って、'９７２特許に全て記載された技術及び材料を使用して１種以上の外部相を有する同時押出装置が提供できる。これらの透過性材料又は半透過性材料を介して、コア内の活性剤が様々な速度で放出され得る。さらに、不透過性であると思われる材料でさえも、ある種の状況下でコア１１６内の薬物その他の活性剤の放出を可能にし得る。従って、外部チューブ１１４の透過性は、ある期間にわたる活性剤の放出速度に寄与し、且つ、配置された装置のために経時放出速度を制御するためのパラメーターとして使用できる。

さらに、連続的な押出しは、例えば、コアを取り囲む不透過性外部チューブ１１４を有する装置にセグメント化でき、そしてそれぞれのセグメントは、それらの露出した末端部を介した放出速度を制御するために半透過性又は透過性の層でさらに被覆される。同様に、外部チューブ１１４又はその１種以上の層又は装置を取り囲む層は、生体内で既知の速度で分解され得るため、コア材料は、該チューブの全長若しくはその長さのいくらかに沿って又はそれらの一方若しくは両方の末端部で所定期間後に露出する。

従って、同時押出装置を取り囲む外部チューブ１１４及び１種以上の追加の層のために様々な材料を使用して、配置された装置の送達速度を制御して様々な放出速度プロファイルを達成することができる。

押出物１１２の押出、より具体的には同時押出は、該押出物の寸法の非常に精密な許容差を可能にする。押出物１１２から形成された装置からの薬物放出速度に影響を及ぼす重要な要因は、外部チューブ１１４の内径（ＩＤ）であり、これは、薬物の拡散のために利用できる（少なくとも初期の）全表面積に関連する。従って、チューブ１１４のＩＤの精密な許容差を保持することによって、一群の装置の薬物コアからの放出速度の変動を最小化できる。

２個のランドキャッスル社製超小型押出機、同軸の同時押出ダイ及びコンベヤーからなる同時押出ラインを使用してＦＡのための注入可能な送達装置を製造する。微粉化されたＦＡ粉末を次のマトリックス形成用材料：ＰＣＬ又はポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）と共に４０％又は６０％の薬物充填レベルで粒状化する。得られた混合物を、外部層の被覆物としてのＰＬＧＡ若しくはエチレン・酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）と共に又はそれなしで同時押出して複合管形状物を形成させる。試験管内での放出の調査を、ｐＨ７．４の燐酸塩緩衝液を使用して実施して、異なる送達装置からのＦＡの放出特性を評価した。

薬物貯蔵部を形成させるために使用するＦＡ顆粒を、１００ｇのＦＡ粉末と３７５ｇ及び１６７ｇの４０％ＰＣＬ溶液とを混合して、それぞれ４０％及び６０％の薬物充填処方物を調製することによって準備した。５５℃で２時間にわたってオーブン乾燥させた後に、この顆粒を手作業で又は極低温ミルを使用して２０メッシュの寸法にまで摩砕した。得られた薬物／重合体混合物を材料１２４として使用し、そしてランドキャッスル型式ＲＣＰ−０２５０超小型押出機を使用して材料１２２としてのＰＬＧＡと共に同時押出して管形状の複合同時押出物１１２を形成させた。

この送達装置の直径は、コンベヤー速度及びダイ直径のような処理パラメーターを変化させることによって制御できる。これらの製剤の全ては、長期間の持続したＦＡ放出を与えることができた。重合体コートの外部層を有しないＰＣＬマトリックスからのＦＡ放出は、ＰＬＧＡスキンを有するものよりもかなり速かった。これは、二段階放出パターン：爆発的な放出段階に続く緩やかな放出段階を示した。一方、ＰＬＧＡコートを有する製剤は、薬物レベルにかかわらず、少なくとも５ヶ月にわたる直線的なＦＡ放出を与えた。また、ＦＡの放出速度がマトリックス中の薬物充填レベルに比例することも観察された。ＰＬＧＡの被覆は、この爆発的効果を有意に最小化できるように思われた。ＰＬＧＡと比較すると、ＥＶＡは、ＦＡの放出を大きく遅延させた。放出速度の変化に加えて、異なる重合体が押出についての異なる物理的性質を保有し得ることが分かるであろう。

同時押出を使用して、移植可能な、注入可能な又はさもなくば投与可能な薬物送達装置を製造することができる。このような装置からのステロイドのような薬物の放出は、内部マトリックス形成用材料と外部重合体材料との様々な組み合わせを使用することによって減衰できる。これにより、これらの装置はステロイドを含む薬物の制御された放出及び徐放が望まれる様々な用途に適合する。

本願において使用するときに、用語「薬物」とは、動物に投与されたときに局部的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を与えることを目的とした全ての薬剤（それらのプロドラッグを含む）を包含することを意図するものとする。

本発明をその好ましい具体例を参照しつつ詳細に説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更をなし得、また均等物を採用し得ることは明白であろう。前述の刊行物のそれぞれは、本明細書において参考のために引用している。

本発明に従う装置についての放出速度を表すデータ図である。 本発明に従う装置についての放出速度を表すデータ図である。 本発明に従う装置についての放出速度を表すデータ図である。 本発明に従う装置についての放出速度を表すデータ図である。 本発明に従う代表的な装置及び方法の概略図である。

符号の説明

１００ システム
１０２ 同時押出装置
１０４ 第１押出機
１０６ 第２押出機
１０８ ダイヘッド
１１０ 出口穴
１１２ 複合同時押出物
１１２_I 短尺押出物
１１４ 外部チューブ又はスキン
１１６ 内部コア
１１８ 硬化用ステーション
１２０ セグメント化用ステーション
１２２ 材料
１２４ 材料

Claims (45)

1. 薬物を含有する内部コアと該コアを少なくとも部分的に取り囲む少なくとも１種の外部重合体スキンとを同時押出することを含む薬物送達装置の製造方法。
2. 前記装置が挿入可能なもの、注入可能なもの又は移植可能なもののうちの少なくとも一つである請求項１に記載の方法。
3. 薬物含有内部コアが少なくとも１種の薬物及び少なくとも１種の重合体の混合物を含む請求項１に記載の方法。
4. 薬物含有内部コアの重合体が生体内分解性である請求項３に記載の方法。
5. 少なくとも１種の薬物及び少なくとも１種の重合体を粉末形態で混合する請求項３に記載の方法。
6. 前記装置がコドラッグ又はプロドラッグのうちの少なくとも一つを含む請求項１に記載の方法。
7. 内部薬物コアがステロイドを含む請求項１に記載の方法。
8. ステロイドがフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）、ロテプレドノールエタボネート又はトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）のうちの少なくとも一つを含む請求項７に記載の方法。
9. 内部薬物コア又は少なくとも１種の外部重合体スキンのうちの少なくとも一つが代謝拮抗剤を含む請求項１に記載の方法。
10. 代謝拮抗剤が５−フルオルウラシル（ＦＵ）を含む請求項９に記載の方法。
11. 外部重合体スキンが薬物含有内部コア内に配置される薬物に対して不透過性、半透過性又は透過性のうちの一つである請求項１に記載の方法。
12. 外部重合体スキンがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン又はポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つを含む請求項１に記載の方法。
13. 薬物含有内部コアがポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ＰＣＬ、ＰＥＧ又はＰＬＧＡとの混合物の状態のＦＡを含む請求項１に記載の方法。
14. 外部重合体スキンが生体内分解性である請求項１に記載の方法。
15. 薬物含有内部コアが生体内分解性重合体を含む請求項１４に記載の方法。
16. 外部重合体スキンが放射線硬化性であり、しかも前記方法が同時押出された薬物送達装置に放射線を適用することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
17. 外部重合体スキンが少なくとも１種の薬剤を含む請求項１に記載の方法。
18. 少なくとも１種の薬物がＴＡを含む請求項１７に記載の方法。
19. 薬物含有内部コアが５−ＦＵを含む請求項１８に記載の方法。
20. 薬物含有内部コアが５−ＦＵを含む請求項１に記載の方法。
21. 次の工程：
    （ａ）重合体材料を第１押出装置に送り、
    （ｂ）薬物を第２押出装置に送り、
    （ｃ）該重合体材料及び該薬物を含む素材を同時押出し、そして
    （ｄ）該素材を、該薬剤を含むコアと該重合体材料を含む外部層とを含む少なくとも１個の同時押出薬物送達装置に形成させること
    を含む、薬物送達装置の製造方法。
22. 第２押出装置に送られる薬物が少なくとも１種の重合体との混合物の状態にある請求項２１に記載の方法。
23. 薬物及び少なくとも１種の重合体を粉末形態で混合する請求項２２に記載の方法。
24. １種以上の薬物を第２押出装置に送ることをさらに含む請求項２１に記載の方法。
25. 重合体材料が薬物に対して不透過性、半透過性又は透過性のうちの一つである請求項２１に記載の方法。
26. 重合体材料が生体内分解性である請求項２１に記載の方法。
27. 少なくとも１種の重合体との混合物が生体内分解性である請求項２２に記載の方法。
28. 重合体材料が生体内分解性である請求項２７に記載の方法。
29. 重合体材料が放射線硬化性であり、しかも前記方法が同時押出された薬物送達装置に放射線を適用することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
30. 同時押出された薬物送達装置が管状形態である請求項２１に記載の方法。
31. 前記管状形態をそれよりも短い複数の製品にセグメント化することをさらに含む請求項２１に記載の方法。
32. 複数の短い製品を、薬物に対して透過性の層、薬物に対して半透過性の層及び生体内分解性の層のうち少なくとも一つを含む１種以上の層で被覆することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
33. 重合体材料がＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＥＶＡのうちの少なくとも一つを含む請求項２１に記載の方法。
34. 薬物がステロイドを含む請求項２１に記載の方法。
35. ステロイドがＦＡ又はＴＡの少なくとも一つを含む請求項３４に記載の方法。
36. 薬物が代謝拮抗剤を含む請求項２１に記載の方法。
37. 代謝拮抗剤が５−ＦＵである請求項３６に記載の方法。
38. 重合体材料がＴＡを含む請求項３７に記載の方法。
39. 重合体材料がＴＡを含む請求項２１に記載の方法。
40. 薬物がＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＰＶＡＣのうちの少なくとも一つとの混合物の状態のＦＡである請求項２１に記載の方法。
41. 重合体材料がＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＥＶＡのうちの少なくとも一つを含み、しかも薬物がＰＣＬ、ＰＬＧＡ又はＰＶＡＣのうちの少なくとも一つとの混合物の状態のＦＡを含む、請求項２１に記載の方法。
42. 重合体材料が少なくとも１種の薬物を含む請求項２１に記載の方法。
43. 移植可能な薬物送達装置の製造用装置において、
    （ａ）少なくとも１種の薬物を含むコアを押し出すための第１押出機と、
    （ｂ）該コアの周りに同時押出材料を形成するように配置され、且つ、該同時押出材料のセグメントから形成される装置の薬物放出速度を制御するために選択される透過性又は分解性のうちの少なくとも一つを有するスキンを押し出すための第２押出機と
    を含む、移植可能な薬物送達装置の製造用装置。
44. 同時押出材料を複数のセグメントに分離させるセグメント化用ステーションをさらに含む請求項４３に記載の装置。
45. 同時押出材料を少なくとも部分的に硬化させる硬化用ステーションをさらに含む請求項４３に記載の装置。

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