CN115624564A - 用于递送抗病毒剂的药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于递送抗病毒剂的药物递送系统。本发明涉及用于长效递送抗病毒药物的新型植入物药物递送系统。这些组合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

Description

用于递送抗病毒剂的药物递送系统
本申请是申请日为2017年5月8日、申请号为201780028478.7、发明名称为“用于递送抗病毒剂的药物递送系统”的发明专利申请的分案申请。
发明背景
20世纪90年代中期高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的开发改变了人类免疫缺陷病毒(HIV)I型感染的临床护理。HAART方案已被证明是非常有效的治疗，显著降低HIV感染患者的HIV病毒载量，从而减缓疾病的演变并降低HIV相关的发病率和死亡率。然而，HAART的治疗成功与患者对方案的依从性直接相关。除非在血液中维持适当水平的抗逆转录病毒药物组合，否则将发展病毒突变，导致对相同治疗类别的分子的治疗抗性和交叉抗性，从而使治疗的长期功效处于危险之中。各种临床研究表明，依从性降低较小时，治疗效果就下降。Musiime的一项研究发现，依从性超过95％的患者中的81％表现出病毒抑制，而依从性为80-90％的患者中只有50％成功。参见Musiime, S.等人, 在HIV-感染的卢旺达妇女中对高效抗逆转录病毒治疗的依从性(Adherence to Highly Active AntiretroviralTreatment in HIV-Infected Rwandan Women). PLOS one 2011, 6, (11), 1-6。值得注意的是，依从性低于70％的患者中只有6％显示出病毒标志物的改善。因此，低依从性是治疗HIV-1感染的治疗失败的主要原因。
尽管如此，HAART方案的依从率仍远未达到最佳水平。HAART的各种特性使得依从性特别困难。治疗方案是复杂的，需要每天服用多种药物，通常在一天的不同时间服用，并且许多药物对食物摄入有严格的要求。许多HAART药物也有令人不快的副作用，包括恶心、腹泻、头痛和周围神经病变。社会和心理因素也会对依从性产生负面影响。患者报告健忘，生活方式因素，包括害怕被确定为HIV阳性，以及终身治疗期间的治疗疲劳都会导致依从性降低。
新的HIV治疗干预旨在通过降低治疗的复杂性，剂量的频率和/或药物的副作用来改善依从性。允许较不频繁地给药(大约一个月或更长时间)的长效可注射(LAI)药物制剂是解决依从性挑战的越来越有吸引力的选择。然而，大多数批准和研究的抗逆转录病毒剂不非常适合重新配制为长效可注射产品。在很大程度上，这是由于次优的物理化学性质限制了它们配制为常规药物悬浮液，以及抗病毒效力不足导致高每月给药要求。即使对于作为长效可注射制剂研究的两种药物cabotegravir或利匹韦林，也需要大注射量和多次注射以实现支持每月给药的药代动力学特征。参见，例如，Spreen, W. R.等人, 用于HIV治疗和预防的长效可注射抗逆转录病毒药物(Long-acting injectable antiretrovirals forHIV treatment and prevention). Current Opinion in Hiv and Aids 2013, 8, (6),565-571; Rajoli, R. K. R.等人, 告知HIV肌内长效纳米制剂的发展的基于生理学的药代动力学模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to InformDevelopment of Intramuscular Long-Acting Nanoformulations for HIV). Clinical Pharmacokinetics 2015, 54, (6), 639-650; Baert, L. 等人, 用于HIV治疗的具有利匹韦林(TMC278)纳米颗粒的长效可注射制剂的发展(Development of a long-actinginjectable formulation with nanoparticles of rilpivirine (TMC278) for HIVtreatment). European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2009, 72,(3), 502-508; Van 't Klooster, G. 等人, 作为长效可注射抗逆转录病毒制剂的利匹韦林(TMC278)纳米悬浮液的药代动力学和配置(Pharmacokinetics and Disposition ofRilpivirine (TMC278) Nanosuspension as a Long-Acting InjectableAntiretroviral Formulation). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010, 54,(5), 2042-2050。因此，非常需要能够在实际注射量和有限的注射次数下为不同物理化学性质的分子提供延长持续时间的药代动力学特征的新配制方法。
发明概述
本发明涉及用于长效递送抗病毒药物的新型植入物药物递送系统。这些组合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
附图简述
图1. 大鼠中含有硫酸钡的植入物的X射线图像(在体内持续6个月后拍摄的图像)。
发明详述
本发明涉及用于长效递送抗病毒药物的新型植入物药物递送系统。所述新型植入物药物递送系统包含聚合物和抗病毒剂。这些植入物药物递送系统可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。本发明还涉及用本文所述的新型植入物药物递送系统治疗和预防HIV感染的方法。
本发明的新型植入物递送系统包含生物相容的不可侵蚀的聚合物，以产生具有分散或溶解的药物的整体基质。调整聚合物基质的化学性质以实现一系列药物释放特征，提供延长给药持续时间的机会。在本发明的一个实施方案中，新型植入物递送系统与具有广谱物理化学性质的分子相容，包括不适于配制为固体药物悬浮液的具有高水溶性或无定形相的那些。
具体地说，本发明涉及新的植入物药物递送系统，其包含生物相容的不可侵蚀的聚合物和4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，其中所述植入物药物递送系统是皮下植入的并且4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以导致血浆浓度为0.01 ng/mL至3000.0 ng/mL的速率在体内连续释放。从顺应性以及便利性的观点来看，这些植入物递送系统是期望的并且可用于防止和/或治疗HIV感染。
如本文所用，术语“生物相容的不可侵蚀的聚合物”是指在生物系统存在时足以抵抗降解(化学和物理二者)的聚合物材料。生物相容的不可侵蚀的聚合物足以抵抗使用环境的化学和/或物理破坏，使得聚合物在整个释放期间保持基本完整。聚合物通常是疏水性的，因此当其置于水性环境(例如哺乳动物体内)时其保持其完整性达合适的时间段，并且足够稳定以在使用前储存延长的时间段。不可侵蚀的聚合物在体内保持完整达延长的时间段，通常为数月或数年。包封在聚合物中的药物分子通过以持续方式通过通道和孔扩散而随时间释放。可以通过改变载药量百分比，聚合物的孔隙率，可植入装置的结构或聚合物的疏水性，或通过向可植入装置的外部添加涂层来改变释放速率。
因此，任何不能被身体吸收的聚合物都可用于制造本发明的植入物药物递送系统，其包含生物相容的不可侵蚀的聚合物。本发明的生物相容的不可侵蚀的聚合物包括但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚(氨酯)、硅酮、水凝胶如交联聚(乙烯醇)和聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、酰基取代的醋酸纤维素及其烷基衍生物、部分和完全水解的亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、未增塑聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯的交联均聚物和共聚物、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(亚烷基)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚磷腈和氯磺化聚烯烃及其组合。在本发明的一类中，生物相容的不可侵蚀的聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。
在本发明的一类中，生物相容的不可侵蚀的聚合物选自乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(9％乙酸乙烯酯)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(15％乙酸乙烯酯)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(28％乙酸乙烯酯)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(33％乙酸乙烯酯)。在本发明的一个亚类中，生物相容的不可侵蚀的聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(9％乙酸乙烯酯)。在本发明的一个亚类中，生物相容的不可侵蚀的聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(15％乙酸乙烯酯)。在本发明的一类中，生物相容的不可侵蚀的聚合物是聚(氨酯)。
如本文所用，术语“扩散屏障”是指药物可渗透，并置于装置的至少一部分上以进一步调节释放速率的涂层。例如，可以使用生物相容的不可侵蚀的聚合物材料(例如EVA)的涂层，或者具有比植入物递送系统的其余部分更低的载药量的生物相容的不可侵蚀的聚合物材料的涂层。扩散屏障可以例如通过与装置共挤出形成。
本发明的合适的扩散屏障包括但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚(氨酯)、硅酮、水凝胶如交联聚(乙烯醇)和聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、酰基取代的醋酸纤维素及其烷基衍生物、部分和完全水解的亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、未增塑聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯的交联均聚物和共聚物、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(亚烷基)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚磷腈和氯磺化聚烯烃及其组合。在本发明的一类中，扩散屏障是聚(氨酯)。在本发明的一类中，扩散屏障是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。在本发明的另一类中，扩散屏障是聚(氨酯)。
在本发明的一个实施方案中，扩散屏障含有抗病毒药物。在一类实施方案中，扩散屏障包含4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷。
如本文所用，术语“分散或溶解在生物相容的不可侵蚀的聚合物中”是指将药物和聚合物混合然后热熔挤出。
如本文所用，术语“连续释放”是指药物以连续速率从生物相容的不可侵蚀的聚合物中释放延长的时间段。本发明的植入物药物递送系统通常在体内表现出药物的线性释放动力学，有时在初始突释后表现出药物的线性释放动力学。
任选地，本发明的新型植入物递送系统还可包含不透射线的组分。不透射线的组分将使植入物为X射线可见的。不透射线的组分可以是本领域已知的任何这种元件，例如硫酸钡、二氧化钛、三氧化二铋、钽、钨或铂。在一个具体实施方案中，不透射线的组分是硫酸钡。
在一个实施方案中，不透射线的材料为约1重量％至30重量％。在另一个实施方案中，不透射线的材料为约1重量％至20重量％。在另一个实施方案中，不透射线的材料为约4重量％至25重量％。在进一步的实施方案中，不透射线的材料为约6重量％至20重量％。在另一个实施方案中，不透射线的材料为约4重量％至15重量％。在另一个实施方案中，不透射线的材料为约8重量％至15重量％。
不透射线的材料不影响从植入物释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷。
本发明的新型植入物递送系统包含抗病毒剂。合适的抗病毒剂包括抗HIV剂。在本发明的一个实施方案中，抗病毒剂作为单一疗法施用。在本发明的另一个实施方案中，两种或更多种抗病毒剂组合施用。
“抗HIV剂”是直接或间接有效抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染所需的另一种酶，或防止HIV感染，和/或治疗、防止或延迟AIDS发作或进展的任何药剂。应当理解，抗HIV剂有效治疗、预防或延迟HIV感染或AIDS和/或由此引起或与之相关的疾病或病况的发作或进展。用于本文所述的植入物药物递送系统的合适的抗病毒剂包括，例如，表A中列出的那些，如下：
用于预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂
名称 类型
阿巴卡韦, ABC, Ziagen® nRTI
阿巴卡韦 + 拉米夫定, Epzicom® nRTI
阿巴卡韦 + 拉米夫定 + 齐多夫定, Trizivir® nRTI
安瑞那韦, Agenerase® PI
阿扎那韦, Reyataz® PI
AZT, 齐多夫定, 叠氮胸苷, Retrovir® nRTI
卡普韦林 nnRTI
地瑞那韦, Prezista® PI
ddC, 扎西他滨, 双脱氧胞苷, Hivid® nRTI
ddI, 地达诺新, 双脱氧肌苷, Videx® nRTI
ddI (肠溶包衣), Videx EC® nRTI
地拉夫定, DLV, Rescriptor® nnRTI
多拉韦林 nnRTI
依法韦仑, EFV, Sustiva®, Stocrin® nnRTI
依法韦仑 + 恩曲他滨 + 替诺福韦 DF, Atripla® nnRTI + nRTI
EFdA (4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷) nRTI
恩曲他滨, FTC, Emtriva® nRTI
恩曲他滨 + 替诺福韦 DF, Truvada® nRTI
乙米韦林, Coactinon® nnRTI
恩夫韦地, Fuzeon® FI
肠溶包衣的地达诺新, Videx EC® nRTI
依曲韦林, TMC-125 nnRTI
夫沙那韦钙, Lexiva® PI
茚地那韦, Crixivan® PI
拉米夫定, 3TC, Epivir® nRTI
拉米夫定 + 齐多夫定, Combivir® nRTI
洛匹那韦 PI
洛匹那韦 + 利托那韦, Kaletra® PI
马拉韦罗, Selzentry® EI
奈非那韦, Viracept® PI
奈韦拉平, NVP, Viramune® nnRTI
PPL-100 (也称为PL-462) (Ambrilia) PI
雷特格韦, Isentress<sup>TM</sup> InI
(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N,6-二甲基-1,9-二氧代-1,2,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-甲酰胺 (MK-2048) InI
利托那韦, Norvir® PI
沙奎那韦, Invirase®, Fortovase® PI
司他夫定, d4T, 二脱氢脱氧胸苷, Zerit® nRTI
替诺福韦 DF (DF =富马酸二吡呋酯), TDF, Viread® nRTI
替诺福韦, 十六烷基氧基丙基 (CMX-157) nRTI
替拉那韦, Aptivus® PI
维利韦洛 EI
EI =进入抑制剂；FI =融合抑制剂；InI =整合酶抑制剂；PI =蛋白酶抑制剂；nRTI=核苷类逆转录酶抑制剂；nnRTI =非核苷类逆转录酶抑制剂。
表中列出的一些药物可以盐的形式使用；例如，阿巴卡韦硫酸盐、地拉夫定甲磺酸盐、茚地那韦硫酸盐、阿扎那韦硫酸盐、奈非那韦甲磺酸盐、沙奎那韦甲磺酸盐。
在某些实施方案中，本文所述的植入物药物递送系统中的抗病毒剂以其本领域报道的常规剂量范围和方案使用，包括例如Physicians' Desk Reference的版本中描述的剂量，例如第63版(2009)和早期版本。在其他实施方案中，本文所述的植入物药物递送系统中的抗病毒剂以低于其常规剂量范围的方式使用。在其他实施方案中，本文所述的植入物药物递送系统中的抗病毒剂以高于其常规剂量范围的方式使用。
在本发明的一个实施方案中，抗病毒剂可以是进入抑制剂；融合抑制剂；整合酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；核苷类逆转录酶抑制剂；或非核苷类逆转录酶抑制剂。在本发明的一类中，抗病毒剂是核苷类逆转录酶抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，抗病毒剂是核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。在本发明的一类中，NRTI是4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷。
4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷也称为EFdA，并且具有以下化学结构：
Figure 891201DEST_PATH_IMAGE001
。
在均为Yamasa Corporation 的2005年9月29日公开的PCT国际申请WO2005090349和2005年9月29日公开的美国专利申请公开第2005/0215512号中描述了4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的制备及其抑制HIV逆转录酶的能力，所述专利特此通过引用整体并入。
在本文所述的植入物药物递送系统的一个实施方案中，抗病毒剂以约0.10重量％-80重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在其他实施方案中，抗病毒剂以约20重量％-60重量％，约40重量％-60重量％，约40重量％-50重量％或约40重量％-45重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的一类实施方案中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约0.10重量％-80重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的一个亚类中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约20重量％-60重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一亚类中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约30重量％-65重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一亚类中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约40重量％-60重量的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一亚类中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约40重量％-50重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一亚类中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以约40重量％-45重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的一个实例中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以40重量％的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一个实例中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以45重量%的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一个实例中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以50重量%的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一个实例中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以60重量%的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。在本文所述的植入物药物递送系统的实施方案的另一个实例中，4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以80重量%的载药量存在于生物相容的不可侵蚀的聚合物中。
可以使用挤出方法生产本发明的植入物药物递送系统，其中将研磨的生物相容的不可侵蚀的聚合物与抗病毒剂掺合，熔化并挤出成棒状结构。在使用前将棒切成所需长度的单个可植入装置，包装和灭菌。用于将治疗性化合物包封在可植入的聚合的不可侵蚀的基质中的其他方法是本领域技术人员已知的。这种方法包括溶剂浇铸(参见美国专利第4,883,666号、第5,114,719号和第5,601835号)。本领域技术人员将能够容易地确定制备这种植入物药物递送系统的合适方法，这取决于特定类型的患者或临床应用所需的形状、尺寸、载药量和释放动力学。
可以修改植入物药物递送系统的尺寸和形状以实现期望的总剂量。本发明的植入物药物递送系统的长度通常为约0.5 cm至约10 cm。在本发明的一个实施方案中，植入物药物递送系统的长度为约1.5 cm至约5 cm。在一类实施方案中，植入物药物递送系统的长度为约2 cm至约5 cm。在实施方案的一个亚类中，植入物药物递送系统的长度为约2 cm至约4cm。本发明的植入物药物递送系统的直径通常为约0.5 mm至约7 mm。在本发明的一个实施方案中，植入物药物递送系统的直径为约1.5 mm至约5 mm。在一类实施方案中，植入物药物递送系统的直径为约2 mm至约5 mm。在实施方案的一个亚类中，植入物药物递送系统的直径为约2 mm至约4 mm。
本文所述的植入物药物递送系统能够在21天、28天、31天、4周、6周、8周、12周、1个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月、十八个月、二十四个月或三十六个月的时段内以每天0.02-8.0 ng的平均速率释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷。在本发明的一个实施方案中，以治疗浓度释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，持续3个月至36个月。在一类实施方案中，以治疗浓度释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，持续6个月至12个月。在本发明的一个实施方案中，以预防浓度(prophylactic concentration)释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，持续3个月至36个月。在一类实施方案中，以预防浓度释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，持续6个月至12个月。
可以使用一个或多个植入物来实现期望的治疗剂量。在本发明的一个实施方案中，可以使用一个或多个植入物来达到持续时间长达1年的治疗剂量。在本发明的另一个实施方案中，可以使用一个或多个植入物来达到持续时间长达2年的治疗剂量。
本文所述的植入物药物递送系统能够释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，导致血浆浓度为每天0.02-300 ng/mL。在本发明的一个实施方案中，本文所述的植入物药物递送系统能够释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，导致血浆浓度为每天0.02-30.0 ng/mL。在一类实施方案中，本文所述的植入物药物递送系统能够释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，导致血浆浓度为每天0.02-15.0 ng/mL。在实施方案的另一类中，本文所述的植入物药物递送系统能够释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，导致血浆浓度为每天0.02-8.0 ng/mL。在实施方案的一个亚类中，本文所述的植入物药物递送系统能够释放4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，导致血浆浓度为每天0.1-1.0 ng/mL。
给出以下实施例是为了说明本发明，而不应解释为对本发明范围的限制。
实施例1
含有30-50 WT％4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的植入物药物递送系统的制备和体外释放
使用挤出工艺制备植入物。将微粉化的聚合物和4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以各种比例掺合：EVA中30、35、40、45和50wt％的药物。用双螺杆挤出机在100-140℃的温度，30 rpm的螺杆转速下将预混物熔融挤出，然后制成小球。然后用单螺杆挤出机在110-140℃的温度和20-25 rpm的螺杆转速下将小球挤出，以形成直径为2±0.05 mm的细丝，然后切成40±2 mm的长度。
通过在37℃下在含有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的玻璃小瓶中温育长约1 cm的植入物片段，并在Innova 42培养箱中以50 rpm摇动来测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的体外释放速率。PBS的体积足以维持漏槽状态。漏槽状态定义为药物浓度保持在或低于最大溶解度的1/3(在37℃在PBS中药物浓度≤0.45 mg/mL)。在选定的时间点取出样品(0.5 mL)，并以20,800xg离心8 min。取出上清液(0.4 mL)，稀释4倍，并涡旋。通过HPLC (Agilent 1100系列)检测样品。使用Supelco Ascentis® Express C18柱(100×4.6 mm，2.7μm)在240 nm下进行6μL体积的分析。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH(83:17 v/v)，流速为1.5mL/min(40℃)。
为了通过HPLC测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的降解，将6μL体积注射到Agilent Zorbax SB-Aq柱(150×4.6 mm，3.5μm)上。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH，流速为1.0 mL/min(40℃)。流动相梯度如下表所示。
表1. 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷化学稳定性HPLC方法细节
Figure 480446DEST_PATH_IMAGE002
。
将所有样品校准至0.5 mg/mL的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷在50:50 MeOH:H2O中的标准溶液。
表2. 在漏槽状态下来自EVA植入物中的30wt％、35wt％、40wt％、45wt％和50wt％4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放；报告为基于总数的释放％[avg = 平均值和std dev =标准偏差]
Figure 666707DEST_PATH_IMAGE003
。
表3. 来自EVA植入物(标准化为40 mm长的植入物)中的30wt％、35wt％、40wt％、45wt％和50wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放速率
Figure 858654DEST_PATH_IMAGE004
。
实施例2
含有50-80％WT％4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的植入物药物递送系统的制备和体外释放
使用挤出工艺制备可植入装置。第一步包括使用Turbula T2F混合器混合活性化合物的干燥微粉化粉末和冷冻研磨的EVA。以50、60和80 wt％载药量制备药物和聚合物掺合物。使用双螺杆挤出机将4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷和聚合物掺合物热熔挤出通过3mm直径的模头，并拉伸至约1.9-2.3 mm的直径。螺杆主要包含具有单一90°混合段的输送元件。将引入药物-聚合物掺合物的第一区域用水冷却并保持在室温。区域2-4的温度为100℃。将直径为1.9-2.3 mm的挤出纤维切成约40 mm的长度。
通过在37℃下在含有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的玻璃小瓶中温育长约1 cm的植入物片段，并在Innova 42培养箱中以50 rpm摇动来测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的体外释放速率。PBS的体积足以维持漏槽状态。漏槽状态定义为药物浓度保持在或低于最大溶解度的1/3(在37℃在PBS中药物浓度≤0.45 mg/mL)。在选定的时间点取出样品(0.5 mL)，并以20,800xg离心8 min。取出上清液(0.4 mL)，稀释4倍，并涡旋。通过HPLC(Agilent 1100系列)检测样品。使用Supelco Ascentis® Express C18柱(100×4.6 mm，2.7μm)在240 nm下进行6μL体积的分析。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH(83:17 v/v)，流速为1.5 mL/min(40℃)。
为了通过HPLC测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的降解，将6μL体积注射到Agilent Zorbax SB-Aq柱(150×4.6 mm，3.5μm)上。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH，流速为1.0 mL/min(40℃)。流动相梯度如表1所示。
将所有样品校准至0.5 mg/mL的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷在50:50 MeOH:H2O中的标准溶液。
表4. 在漏槽状态下来自EVA植入物中的50 wt％、60 wt％和80 wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放；报告为基于总数的释放％[avg = 平均值和std dev =标准偏差]
Figure 813972DEST_PATH_IMAGE005
。
表5. 来自EVA植入物(标准化为40 mm长的植入物)中的50% EFdA、60% EFdA和80wt% EFdA 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放速率[n/d =未测定]
Figure 902014DEST_PATH_IMAGE006
。
实施例3
含有40、50、60和80 WT％4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的植入物药物递送系统的制备和体内释放
使用挤出工艺制备可植入装置。第一步包括使用Turbula T2F混合器混合活性化合物的干燥微粉化粉末和冷冻研磨的EVA。以40、50、60和80 wt %载药量制备药物和聚合物掺合物。使用双螺杆挤出机将4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷和聚合物掺合物热熔挤出通过3 mm直径的模头，并拉伸至约1.9-2.3 mm的直径。螺杆主要包含具有单一90°混合段的输送元件。将引入药物-聚合物掺合物的第一区域用水冷却并保持在室温。区域2-4的温度为100℃。将直径为1.9-2.3 mm的挤出纤维切成适当的长度，以达到每个植入物所需的药物量，用于体内研究。所有动物研究均按照NIRC和Merck的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的方案进行，其遵守USDA动物福利法中概述的规定。对于每次植入，使用异氟烷麻醉Wistar Han大鼠以在皮下剂量施用之前起作用。使用套管针，将固体制剂(直径约2 mm并且基于个体动物的体重具有不同长度以达到适合于每组的剂量)置于肩胛区。每一制剂使用四只动物(2只雄性和2只雌性)。监测动物直至恢复。在指定的时间点，从麻醉的动物(使用异氟烷)获得血液样品并将其加工以测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆水平。
表6. 来自EVA植入物中的40 wt％、50 wt％、60 wt％和80 wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的血浆浓度
Figure 434626DEST_PATH_IMAGE007
Figure 899106DEST_PATH_IMAGE008
。
表7. 来自EVA植入物(标准化为40 mm长的植入物)中的40 wt％、50 wt％、60wt％和80 wt％4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体内释放速率 [n/d =未测定]
Figure 708930DEST_PATH_IMAGE009
。
实施例4
含有4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷与不透射线试剂的植入物药物递送系统的制备和体外释放
使用挤出工艺制备植入物。将微粉化的聚合物、4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷和BaSO4以各种比例掺合：EVA中40wt%和45wt％的药物，以及EVA中35wt%的药物+10wt% BaSO4和40wt%的药物+10wt% BaSO4。用双螺杆挤出机在100-140℃的温度，30 rpm的螺杆转速下将预混物熔融挤出，然后制成小球。然后用单螺杆挤出机在110-140℃的温度和20-25 rpm的螺杆转速下将小球挤出，以形成直径为2±0.05 mm的细丝，然后切成40±2 mm的长度。
通过在37℃下在含有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的玻璃小瓶中温育长约1 cm的植入物片段，并在Innova 42培养箱中以50 rpm摇动来测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的体外释放速率。PBS的体积足以维持漏槽状态。漏槽状态定义为药物浓度保持在或低于最大溶解度的1/3(在37℃在PBS中药物浓度≤0.45 mg/mL)。在选定的时间点取出样品(0.5 mL)，并以20,800xg离心8 min。取出上清液(0.4 mL)，稀释4倍，并涡旋。通过HPLC(Agilent 1100系列)检测样品。使用Supelco Ascentis® Express C18柱(100×4.6 mm，2.7μm)在240 nm下进行6μL体积的分析。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH(83:17 v/v)，流速为1.5 mL/min(40℃)。
为了通过HPLC测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的降解，将6μL体积注射到Agilent Zorbax SB-Aq柱(150×4.6 mm，3.5μm)上。流动相为0.1% H3PO4和50:50 ACN:MeOH，流速为1.0 mL/min(40℃)。流动相梯度如表1所示。
将所有样品校准至0.5 mg/mL的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷在50:50 MeOH:H2O中的标准溶液。
表8. 在漏槽状态下来自EVA植入物中的35wt % EFdA (含10 wt% BaSO4)、40wt %EFdA (含和不含10wt% BaSO4)和45wt% EFdA的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放
Figure 967873DEST_PATH_IMAGE010
。
表9.来自EVA植入物(标准化为40 mm长的植入物)中的35wt % EFdA (含10 wt%BaSO4)、40wt % EFdA (含和不含10wt% BaSO4)和45wt% EFdA的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体外释放速率
Figure 987781DEST_PATH_IMAGE011
。
实施例5
含有4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷与不透射线试剂的植入物药物递送系统的制备和体内释放
使用挤出工艺制备植入物。将微粉化的聚合物、4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷和BaSO4以各种比例掺合：EVA中40wt%和45wt％的药物，以及EVA中35wt%的药物+10wt% BaSO4和40wt%的药物+10wt% BaSO4。用双螺杆挤出机在100-140℃的温度，30 rpm的螺杆转速下将预混物熔融挤出，然后制成小球。然后用单螺杆挤出机在110-140℃的温度和20-25 rpm的螺杆转速下将小球挤出，以形成直径为2±0.05 mm的细丝，然后切成适当的长度，以达到每个植入物所需的药物量，用于体内研究。所有动物研究均按照NIRC和Merck的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的方案进行，其遵守USDA动物福利法中概述的规定。对于每次植入，使用异氟烷麻醉Wistar Han大鼠以在皮下剂量施用之前起作用。使用套管针，将固体制剂(直径约2 mm并且基于个体动物的体重具有不同长度以达到适合于每组的剂量)置于肩胛区。每一制剂使用四只动物(2只雄性和2只雌性)。监测动物直至恢复。在指定的时间点，从麻醉的动物(使用异氟烷)获得血液样品并将其加工以测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆水平。
图1显示了持续6个月后在大鼠中含有硫酸钡的植入物的X射线图像。
表10. 来自EVA植入物中的35wt % EFdA (含10 wt% BaSO4)、40wt % EFdA (含和不含10wt% BaSO4)和45wt% EFdA的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆浓度
Figure 990372DEST_PATH_IMAGE012
。
表11.来自EVA植入物(标准化为40 mm长的植入物)中的35wt % EFdA (含10 wt%BaSO4)、40wt % EFdA (含和不含10wt% BaSO4)和45wt% EFdA的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体内释放速率
Figure 917353DEST_PATH_IMAGE013
。
实施例6
含有45 WT％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的植入物药物递送系统的制备和体内研究
使用挤出工艺制备植入物。将微粉化的聚合物和4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以EVA中45 wt％药物掺合。用双螺杆挤出机在100-140℃的温度，30 rpm的螺杆转速下将预混物熔融挤出，然后制成小球。然后用单螺杆挤出机在110-140℃的温度和20-25 rpm的螺杆转速下将小球挤出，以形成直径为2±0.05 mm的细丝，然后切成40±2 mm的长度。
所有动物研究均按照NIRC和Merck的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的方案进行，其遵守USDA动物福利法中概述的规定。对于每次植入，在皮下植入物施用之前，用氯胺酮HCl (100 mg/mL)镇静恒河猴。使用注射器装置，将植入物皮下放置在肩胛间区中。使用8只动物(4只雄性和4只雌性)。监测动物直至恢复。在指定的时间点，获得血液样品并将其加工以测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆水平。
表12. 来自EVA植入物中45 wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆浓度
Figure 612776DEST_PATH_IMAGE014
。
表13. 来自EVA植入物中的45wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体内释放速率
Figure 119981DEST_PATH_IMAGE015
。
实施例7
含有50WT％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的植入物药物递送系统的制备和体内研究
通过下列方式制备植入物：在升高的温度下挤出45:55的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷：EVA，得到直径为2.00±0.05mm的纤维，切成40±2mm用于体内研究。所有动物研究均按照NIRC和Merck的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的方案进行，其遵守USDA动物福利法中概述的规定。对于每次植入，在皮下剂量施用之前，用氯胺酮HCl (100 mg/mL)镇静恒河猴。使用注射器装置，将植入物皮下放置在肩胛间区中。使用3只动物(均为雄性)。监测动物直至恢复。在指定的时间点，获得血液样品并将其加工以测定4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆水平。
表14. 来自EVA植入物中的50wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷血浆浓度
Figure 536050DEST_PATH_IMAGE016
。
表15. 来自EVA植入物中的50wt％ 4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷体内释放速率
Figure 445100DEST_PATH_IMAGE017
。

Claims (7)

1.一种植入物药物递送系统，其包含生物相容的不可侵蚀的聚合物和4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷，其中所述植入物药物递送系统是皮下植入的，并且4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以导致血浆浓度为0.02 ng/mL至300.0 ng/mL的速率在体内连续释放，其中所述生物相容的不可侵蚀的聚合物为乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(9％乙酸乙烯酯)，所述4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以30重量%至65重量%的载药量存在于所述生物相容的不可侵蚀的聚合物中，且所述4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷分散或溶解在所述生物相容的不可侵蚀的聚合物中。
2.如权利要求1所述的植入物药物递送系统，其进一步包括选自下列的扩散屏障：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚(氨酯)、硅酮、交联聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、酰基取代的醋酸纤维素、部分水解的亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、完全水解的亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、未增塑聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯的交联均聚物、聚乙酸乙烯酯的交联共聚物、丙烯酸的交联聚酯、甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(亚烷基)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。
3.如权利要求2所述的植入物药物递送系统，其中所述扩散屏障为乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
4.如权利要求2所述的植入物药物递送系统，其中所述扩散屏障为聚(氨酯)。
5.如权利要求1所述的植入物药物递送系统，其中所述4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷以40重量%至50重量%的载药量存在于所述生物相容的不可侵蚀的聚合物中。
6.如权利要求1所述的植入物药物递送系统，其包含1重量%至20重量%的不透射线的材料。
7.根据权利要求1的植入物药物递送系统在制备治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
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