JP6934019B2

JP6934019B2 - 抗ウイルス薬を送達するための薬物送達システム

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Publication number: JP6934019B2
Application number: JP2018558762A
Authority: JP
Inventors: バレット，ステファニー・エリザベス; ギンディ，マリアン・イー; リー，リー; テラー，ライアン・エス; フォースター，セス・ピー
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2016-05-12
Filing date: 2017-05-08
Publication date: 2021-09-08
Anticipated expiration: 2037-05-08
Also published as: JP2019514992A; KR20190005931A; EP3454868A4; AU2017263253B2; CN109069526A; CA3023364A1; BR112018072883A8; MX2018013662A; US11400186B2; CN115624564A; RU2755130C2; EP3454868A1; US20190388590A1; RU2018141823A; BR112018072883A2; KR102272235B1; WO2017196697A1; AU2017263253A1; BR112018072883B1; RU2018141823A3

Description

１９９０年代半ばに高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）が開発されたことにより、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）Ｉ型感染症の臨床ケアが変わった。ＨＡＡＲＴレジメンは、ＨＩＶ感染患者のＨＩＶウイルス量を著しく減少させ、それによって病気の進行を遅らせ、ＨＩＶ関連の罹患率および死亡率を低下させる非常に有効な治療法であることが証明されている。しかしながら、ＨＡＡＲＴの治療成功は、患者によるレジメン遵守に直接関連している。適切なレベルの抗レトロウイルス薬の組み合わせが血中で維持されない限り、ウイルス突然変異が発生し、治療抵抗性および同じ治療クラスの分子に対する交差耐性をもたらし、したがって治療の長期的有効性を危険にさらす。種々の臨床研究が、遵守の比較的小さな逸脱による治療有効性の低下を示している。Ｍｕｓｉｉｍｅによる研究は、遵守が９５％を超える患者の８１％がウイルス抑制を示し、遵守が８０〜９０％の患者の５０％しか成功していないことを発見した。Ｍｕｓｉｉｍｅ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，ＡｄｈｅｒｅｎｃｅｔｏＨｉｇｈｌｙＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＨＩＶ−ＩｎｆｅｃｔｅｄＲｗａｎｄａｎＷｏｍｅｎ．ＰＬＯＳｏｎｅ２０１１，６，（１１），１−６を参照されたい。注目すべきことに、遵守が７０％未満の患者のわずか６％しかウイルスマーカーの改善を示さなかった。したがって、低い遵守は、ＨＩＶ−１感染の治療における治療の失敗の主因である。

それにもかかわらず、ＨＡＡＲＴレジメンに対する遵守率は、依然として最適とはほど遠い。ＨＡＡＲＴの種々の特性が、遵守を特に困難にする。治療レジメンは複雑であり、複数の薬物を、毎日、しばしば１日の異なる時間に、また多くは食物摂取に関する厳しい要件と共に服用する必要がある。多くのＨＡＡＲＴ薬には、悪心、下痢、頭痛および末梢神経障害を含む不快な副作用もある。社会的および心理的因子も遵守に悪影響を及ぼすことがある。患者は、物忘れ、ＨＩＶ陽性と特定される恐れを含む生活習慣因子、および生涯にわたる治療期間にわたる治療の疲労が全て遵守逸脱に寄与することを報告する。

新しいＨＩＶ治療介入は、治療の複雑さ、投与頻度および／または医薬品の副作用を減少させることによって、遵守を改善することを目指している。１ヶ月またはそれ以上の程度での低頻度での投与を可能にする長時間作用型注射（ＬＡＩ）薬物製剤は、遵守の課題に対処するためのますます魅力的な選択肢である。しかしながら、承認され、治験中の抗レトロウイルス薬の大部分は、長時間作用型注射製品としての再製剤化にあまり適していない。大部分において、これは、従来の薬物懸濁液としてのその製剤化を制限する最適以下の物理化学的特性、ならびに高い毎月の投与要求をもたらす不十分な抗ウイルス効力によるものである。長時間作用型注射製剤として研究されている２つの薬物であるカボテグラビルまたはリルピビリンでさえ、毎月の投与を支持する薬物動態プロファイルを達成するために大量の注射量および複数回の注射が必要とされる。例えば、Ｓｐｒｅｅｎ，Ｗ．Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇｉｎｊｅｃｔａｂｌｅａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｓｆｏｒＨＩＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＨｉｖａｎｄＡｉｄｓ２０１３，８，（６），５６５−５７１；Ｒａｊｏｌｉ，Ｒ．Ｋ．Ｒ．，ｅｔａｌ．，ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＢａｓｅｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＭｏｄｅｌｌｉｎｇｔｏＩｎｆｏｒｍＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒＬｏｎｇ−ＡｃｔｉｎｇＮａｎｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒＨＩＶ．ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ２０１５，５４，（６），６３９−６５０；Ｂａｅｒｔ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｏｆｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ（ＴＭＣ２７８）ｆｏｒＨＩＶｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２００９，７２，（３），５０２−５０８；Ｖａｎ’ｔＫｌｏｏｓｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ（ＴＭＣ２７８）ＮａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｓａＬｏｎｇ−ＡｃｔｉｎｇＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２０１０，５４，（５），２０４２−２０５０を参照されたい。したがって、実用的な注射量および限られた注射回数で多様な物理化学的特性の分子のための長期間の薬物動態特性を送達することができる新規な製剤アプローチが、非常に望ましい。

Ｍｕｓｉｉｍｅ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，ＡｄｈｅｒｅｎｃｅｔｏＨｉｇｈｌｙＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＨＩＶ−ＩｎｆｅｃｔｅｄＲｗａｎｄａｎＷｏｍｅｎ．ＰＬＯＳｏｎｅ２０１１，６，（１１），１−６Ｓｐｒｅｅｎ，Ｗ．Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇｉｎｊｅｃｔａｂｌｅａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｓｆｏｒＨＩＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＨｉｖａｎｄＡｉｄｓ２０１３，８，（６），５６５−５７１Ｒａｊｏｌｉ，Ｒ．Ｋ．Ｒ．，ｅｔａｌ．，ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＢａｓｅｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＭｏｄｅｌｌｉｎｇｔｏＩｎｆｏｒｍＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒＬｏｎｇ−ＡｃｔｉｎｇＮａｎｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒＨＩＶ．ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ２０１５，５４，（６），６３９−６５０Ｂａｅｒｔ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｏｆｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ（ＴＭＣ２７８）ｆｏｒＨＩＶｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２００９，７２，（３），５０２−５０８Ｖａｎ’ｔＫｌｏｏｓｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＲｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ（ＴＭＣ２７８）ＮａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｓａＬｏｎｇ−ＡｃｔｉｎｇＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２０１０，５４，（５），２０４２−２０５０

本発明は、抗ウイルス薬の長時間作用性送達のための新規なインプラント薬物送達システムに関する。これらの組成物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療または予防に有用である。

ラットにおける硫酸バリウム含有インプラントのＸ線画像（インビボで６ヶ月の期間後に撮影された画像）を示す図である。

本発明は、抗ウイルス薬の長時間作用性送達のための新規なインプラント薬物送達システムに関する。新規なインプラント薬物送達システムは、ポリマーおよび抗ウイルス薬を含む。これらのインプラント薬物送達システムは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療または予防に有用である。本発明はさらに、本明細書に記載される新規なインプラント薬物送達システムによりＨＩＶ感染を治療および予防する方法に関する。

本発明の新規なインプラント送達システムは、分散または溶解した薬物を含むモノリシックマトリックスを生成する生体適合性非侵食性ポリマーを含む。ポリマーマトリックスの化学特性は、一定範囲の薬物放出特性を達成するように調整され、投与期間を延長する機会を提供する。本発明の一実施形態では、新規なインプラント送達システムは、固体薬物懸濁液として製剤化するのに適さない高い水溶性または非晶質相の分子を含む広範囲の物理化学的特性を有する分子と適合性である。

具体的には、本発明は生体適合性非侵食性ポリマーおよび４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含む新規なインプラント薬物送達システムであって、真皮下に埋め込まれ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが０．０１ｎｇ／ｍＬ〜３０００．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす速度でインビボで連続的に放出されるインプラント薬物送達システムに関する。これらのインプラント送達システムは、コンプライアンスと便宜上の観点の両方からＨＩＶ感染の予防および／または治療に望ましく、有用である。

本明細書で使用される場合、「生体適合性非侵食性ポリマー」という用語は、生物系の存在下での分解（化学的と物理的の両方）に対して十分に耐性であるポリマー材料を指す。生体適合性非侵食性ポリマーは、ポリマーが放出期間を通して本質的に無傷のままであるように、使用環境による化学的および／または物理的破壊に対して十分に耐性である。ポリマーは、哺乳動物の体のような水性環境に入れられた場合に適切な期間その完全性を保持し、使用前に長期間保存するために十分安定であるように一般的に疎水性である。非侵食性ポリマーは、長期間、典型的には数ヶ月または数年間インビボで無傷のままである。ポリマー中にカプセル化された薬物分子は、持続的方法においてチャネルおよび細孔を通した拡散を介して時間とともに放出される。放出速度は、薬物負荷率、ポリマーの多孔性、埋込装置の構造もしくはポリマーの疎水性を修正することによって、または埋込装置の外部にコーティングを加えることによって変更することができる。

したがって、体に吸収され得ない任意のポリマーを使用して、生体適合性非侵食性ポリマーを含む本発明のインプラント薬物送達システムを製造することができる。本発明の生体適合性非侵食性ポリマーには、限定されるものではないが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ウレタン）、シリコーン、ヒドロゲル、例えば架橋ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換酢酸セルロースおよびそのアルキル誘導体、部分的および完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、無可塑ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモ−およびコポリマー、アクリル酸および／またはメタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼンおよびクロロスルホン化ポリレフィンならびにこれらの組み合わせが含まれる。本発明のクラスでは、生体適合性非侵食性ポリマーは、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）である。

本発明のクラスでは、生体適合性非侵食性ポリマーは、エチレン酢酸ビニルコポリマー（９％酢酸ビニル）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（１５％酢酸ビニル）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（２８％酢酸ビニル）およびエチレン酢酸ビニルコポリマー（３３％酢酸ビニル）からなる群から選択される。本発明のサブクラスでは、生体適合性非侵食性ポリマーは、エチレン酢酸ビニルコポリマー（９％酢酸ビニル）である。本発明のサブクラスでは、生体適合性非侵食性ポリマーは、エチレン酢酸ビニルコポリマー（１５％酢酸ビニル）である。本発明のクラスでは、生体適合性非侵食性ポリマーは、ポリ（ウレタン）である。

本明細書で使用される場合、「拡散障壁」という用語は、薬物に対して透過性であり、放出速度をさらに調節するために装置の少なくとも一部の上に配置されるコーティングを指す。例えば、生体適合性非侵食性ポリマー材料、例えばＥＶＡ、またはインプラント送達システムの残りよりも低い薬物負荷を有する生体適合性非侵食性ポリマー材料のコーティングが使用され得る。拡散障壁は、例えば、装置による共押出しによって形成され得る。

本発明の適切な拡散障壁には、限定されるものではないが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ウレタン）、シリコーン、ヒドロゲル、例えば架橋ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換酢酸セルロースおよびそのアルキル誘導体、部分的および完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、無可塑ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモ−およびコポリマー、アクリル酸および／またはメタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼンおよびクロロスルホン化ポリレフィンならびにこれらの組み合わせが含まれる。本発明のクラスでは、拡散障壁は、ポリ（ウレタン）である。本発明のクラスでは、拡散障壁は、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）である。本発明の別のクラスでは、拡散障壁は、ポリ（ウレタン）である。

本発明の一実施形態では、拡散障壁は抗ウイルス薬を含有する。この実施形態のクラスでは、拡散障壁は４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含む。

本明細書で使用される場合、「生体適合性非侵食性ポリマーに分散または溶解している」という用語は、薬物およびポリマーが混合され、次いで、ホットメルト押出しされることを指す。

本明細書で使用される場合、「連続的に放出される」という用語は、薬物が、生体適合性非侵食性ポリマーから長期間にわたって連続的な速度で放出されることを指す。本発明のインプラント薬物送達システムは、一般的に、インビボで、時には初期バースト後に、薬物の線形放出動態を示す。

本発明の新規なインプラント送達システムは、放射線不透過性成分をさらに含んでもよい。放射線不透過性成分は、インプラントをＸ線で目に見えるようにする。放射線不透過性成分は、硫酸バリウム、二酸化チタン、酸化ビスマス、タンタル、タングステンまたは白金のような当技術分野で公知の任意の要素であり得る。具体的な実施形態では、放射線不透過性成分は硫酸バリウムである。

一実施形態では、放射線不透過性材料は約１重量％〜３０重量％である。別の実施形態では、放射線不透過性材料は約１重量％〜２０重量％である。別の実施形態では、放射線不透過性材料は約４重量％〜２５重量％である。さらなる実施形態では、放射線不透過性材料は約６重量％〜２０重量％である。別の実施形態では、放射線不透過性材料は約４重量％〜１５重量％である。別の実施形態では、放射線不透過性材料は約８重量％〜１５重量％である。

放射線不透過性材料は、インプラントからの４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの放出に影響を及ぼさない。

本発明の新規なインプラント送達システムは、抗ウイルス薬を含む。適切な抗ウイルス薬には、抗ＨＩＶ薬が含まれる。本発明の一実施形態では、抗ウイルス薬は、単独療法として投与される。本発明の別の実施形態では、２種以上の抗ウイルス薬が組み合わせて投与される。

「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶ逆転写酵素またはＨＩＶ複製もしくは感染に必要な別の酵素の阻害、あるいは、ＨＩＶ感染の予防、および／またはＡＩＤＳの発症もしくは進行の予防または遅延に直接的または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳおよび／またはこれに起因するもしくはこれに関連する疾患もしくは症状の発症または進行の治療、予防または遅延に有効であることが理解される。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムに使用するのに適した抗ウイルス薬には、例えば、以下の表Ａに列挙されるものが含まれる：

表に列挙されている薬物のいくつかは、塩の形態、例えば硫酸アバカビル、メシル酸デラビルジン、硫酸インジナビル、硫酸アタザナビル、メシル酸ネルフィナビル、メシル酸サキナビルで使用することができる。

一定の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システム中の抗ウイルス薬は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅの第６３版（２００９）およびそれ以前の版などの版に記載されている投与量を含む、当技術分野で報告されている慣用的な投与量範囲およびレジメンで使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システム中の抗ウイルス薬は、その慣用的な投与量範囲よりも低く使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システム中の抗ウイルス薬は、その慣用的な投与量範囲よりも高く使用される。

本発明の一実施形態では、抗ウイルス薬は、侵入阻害剤；融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であり得る。本発明のクラスでは、抗ウイルス薬はヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。

本発明の一実施形態では、抗ウイルス薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）である。本発明のクラスでは、ＮＲＴＩは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンである。

４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、ＥＦｄＡとしても知られており、以下の化学構造を有する：

４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの製造およびＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、共にＹａｍａｓａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの２００５年９月２９日に公開されたＰＣＴ国際出願である国際公開第２００５０９０３４９号、および２００５年９月２９日に公開された米国特許出願公開第２００５／０２１５５１２号明細書に記載されている。

本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの一実施形態では、抗ウイルス薬は、生体適合性非侵食性ポリマー中に約０．１０重量％〜８０重量％の薬物負荷で存在する。他の実施形態では、抗ウイルス薬は、生体適合性非侵食性ポリマー中に、約２０重量％〜６０重量％、約４０重量％〜６０重量％、約４０重量％〜５０重量％または約４０重量％〜４５重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約０．１０重量％〜８０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のサブクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約２０重量％〜６０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のさらなるサブクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約３０重量％〜６５重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のさらなるサブクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約４０重量％〜６０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のさらなるサブクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約４０重量％〜５０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態のさらなるサブクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に約４０重量％〜４５重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態の一例では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に４０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態の別の例では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に４５重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態の別の例では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に５０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態の別の例では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に６０重量％の薬物負荷で存在する。本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムの実施形態の別の例では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、生体適合性非侵食性ポリマー中に８０重量％の薬物負荷で存在する。

本発明のインプラント薬物送達システムは、粉砕した生体適合性非侵食性ポリマーを抗ウイルス薬とブレントし、溶融し、棒状構造に押し出す押出法を用いて製造することができる。棒を、所望の長さの個々の埋込装置に切断し、包装し、使用前に滅菌する。埋込ポリマー性非侵食性マトリックス中に治療化合物をカプセル化する他の方法は、当業者に公知である。このような方法には、溶媒キャスティングが含まれる（米国特許第４８８３６６６号明細書、同第第５１１４７１９号明細書および同第５６０１８３５号明細書参照）。当業者であれば、特定のタイプの患者または臨床用途に望ましい、形状、サイズ、薬物負荷および放出動態に応じて、このようなインプラント薬物送達システムを調製する適切な方法を容易に決定することができるであろう。

インプラント薬物送達システムのサイズおよび形状は、所望の全体的な投与量を達成するように修正することができる。本発明のインプラント薬物送達システムは、通常、長さが約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍである。本発明の一実施形態では、インプラント薬物送達システムは、長さが約１．５ｃｍ〜約５ｃｍである。この実施形態のクラスでは、インプラント薬物送達システムは、長さが約２ｃｍ〜約５ｃｍである。この実施形態のサブクラスでは、インプラント薬物送達システムは、長さが約２ｃｍ〜約４ｃｍである。本発明のインプラント薬物送達システムは、通常、直径が約０．５ｍｍ〜約７ｍｍである。本発明の一実施形態では、インプラント薬物送達システムは、直径が約１．５ｍｍ〜約５ｍｍである。この実施形態のクラスでは、インプラント薬物送達システムは、直径が約２ｍｍ〜約５ｍｍである。この実施形態のサブクラスでは、インプラント薬物送達システムは、直径が約２ｍｍ〜約４ｍｍである。

本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを、１日当たり０．０２〜８．０ｎｇの平均速度で、２１日間、２８日間、３１日間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間または３６ヶ月間の期間にわたって放出することができる。本発明の一実施形態では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、３ヶ月間〜３６ヶ月間の期間にわたって治療濃度で放出される。この実施形態のクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、６ヶ月間〜１２ヶ月間の期間にわたって治療濃度で放出される。本発明の一実施形態では、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、３ヶ月間〜３６ヶ月間の期間にわたって予防濃度で放出される。この実施形態のクラスでは、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンは、６ヶ月間〜１２ヶ月間の期間にわたって予防濃度で放出される。

１つまたは複数のインプラントを使用して、所望の治療用量を達成することができる。本発明の一実施形態では、１つまたは複数のインプラントを使用して、最大１年間の期間にわたって治療用量を達成することができる。本発明の別の実施形態では、１つまたは複数のインプラントを使用して、最大２年間の期間にわたって治療用量を達成することができる。

本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１日当たり０．０２〜３００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを放出することができる。本発明の一実施形態では、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１日当たり０．０２〜３０．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを放出することができる。この実施形態のクラスでは、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１日当たり０．０２〜１５．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを放出することができる。この実施形態のさらなるクラスでは、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１日当たり０．０２〜８．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを放出することができる。この実施形態のサブクラスでは、本明細書に記載されるインプラント薬物送達システムは、１日当たり０．１〜１．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを放出することができる。

以下の実施例は、本発明を例示する目的で与えられるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

［実施例１］
３０〜５０重量％の４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビトロ放出
押出法を用いてインプラントを調製した。微粒子化ポリマーおよび４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを、種々の比：ＥＶＡ中３０、３５、４０、４５および５０重量％の薬物でブレンドした。プレブレンドを、１００〜１４０℃に及ぶ温度、３０ｒｐｍのスクリュー回転数で二軸押出機を用いて溶融押出しし、次いでペレット化した。次いで、ペレットを１１０〜１４０℃に及ぶ温度および２０〜２５ｒｐｍのスクリュー回転数で単軸押出機を用いて押出しして、直径２±０．０５ｍｍのフィラメントを形成し、次いで４０±２ｍｍの長さに切断した。

長さ約１ｃｍのインプラントセグメントを、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含有するガラスバイアル中でインキュベートし、Ｉｎｎｏｖａ４２インキュベーター中５０ｒｐｍで振盪することによって、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンのインビトロ放出速度を決定した。ＰＢＳの体積は、シンク条件を維持するのに十分であった。シンク条件は、最大溶解度の１／３以下に維持された薬物濃度（３７℃のＰＢＳ中で薬物濃度は０．４５ｍｇ／ｍＬ以下）として定義される。選択した時点で試料を移し（０．５ｍＬ）、２０８００ｘｇで８分間遠心分離した。上清を移し（０．４ｍＬ）、４倍希釈し、ボルテックスした。試料をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ）によってアッセイした。６μＬ体積の分析を、ＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８カラム（１００×４．６ｍｍ、２．７μｍ）を用いて２４０ｎｍで行った。移動相は１．５ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（８３：１７ｖ／ｖ）であった。

ＨＰＬＣによって４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの分解を測定するために、６μＬ体積をＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑカラム（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）に注入した。移動相は１．０ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨであった。移動相勾配を以下の表に示す。

全ての試料を、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの５０：５０ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中０．５ｍｇ／ｍＬ標準溶液に較正した。

［実施例２］
５０〜８０重量％の４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビトロ放出
押出法を用いてインプラント装置を調製した。第１のステップは、ＴｕｒｂｕｌａＴ２Ｆミキサーを用いて、活性化合物の乾燥微粒子化粉末および低温粉砕ＥＶＡを混合することを含んでいた。薬物およびポリマーブレンドを、５０、６０および８０重量％の薬剤負荷で調製した。４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンおよびポリマーブレンドを、二軸押出機を用いて直径３ｍｍのダイを通してホットメルト押出しし、約１．９〜２．３ｍｍの直径に引っ張った。スクリューは、単一９０°混合セクションを有する搬送要素を主に含んでいた。薬物−ポリマーブレンドを導入した第１のゾーンを水冷し、室温に維持した。ゾーン２〜４の温度は１００℃であった。１．９〜２．３ｍｍの直径を有する押出繊維を約４０ｍｍの長さに切断した。

４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンのインビトロ放出速度を、長さ約１ｃｍのインプラントセグメントを、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含有するガラスバイアル中でインキュベートし、Ｉｎｎｏｖａ４２インキュベーター中５０ｒｐｍで振盪することによって決定した。ＰＢＳの体積は、シンク条件を維持するのに十分であった。シンク条件は、最大溶解度の１／３以下に維持された薬物濃度（３７℃のＰＢＳ中で薬物濃度は０．４５ｍｇ／ｍＬ以下）として定義される。選択した時点で試料を移し（０．５ｍＬ）、２０８００ｘｇで８分間遠心分離した。上清を移し（０．４ｍＬ）、４倍希釈し、ボルテックスした。試料をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ）によってアッセイした。６μＬ体積の分析を、ＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８カラム（１００×４．６ｍｍ、２．７μｍ）を用いて２４０ｎｍで行った。移動相は１．５ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（８３：１７ｖ／ｖ）であった。

ＨＰＬＣによって４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの分解を測定するために、６μＬ体積を、ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑカラム（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）に注入した。移動相は１．０ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨであった。移動相勾配を表１に示す。

［実施例３］
４０、５０、６０および８０重量％の４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビボ放出
押出法を用いてインプラント装置を調製した。第１のステップは、ＴｕｒｂｕｌａＴ２Ｆミキサーを用いて、活性化合物の乾燥微粒子化粉末および低温粉砕ＥＶＡを混合することを含んでいた。薬物およびポリマーブレンドを、４０、５０、６０および８０重量％の薬剤負荷で調製した。４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンおよびポリマーブレンドを、二軸押出機を用いて直径３ｍｍのダイを通してホットメルト押出しし、約１．９〜２．３ｍｍの直径に引っ張った。スクリューは、単一９０°混合セクションを有する搬送要素を主に含んでいた。薬物−ポリマーブレンドを導入した第１のゾーンを水冷し、室温に維持した。ゾーン２〜４の温度は１００℃であった。１．９〜２．３ｍｍの直径を有する押出繊維を適切な長さに切断して、インビボ試験のためのインプラント１つ当たりの所望量の薬物を達成した。全ての動物研究は、ＵＳＤＡ動物福祉法に概説される規制を遵守した、ＮＩＲＣおよびＭｅｒｃｋの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）に準拠したプロトコルに従って行った。各埋込のために、皮下用量投与の前にＷｉｓｔａｒＨａｎラットをイソフルランを用いて麻酔を行った。トロカール針を用いて、固形製剤（直径約２ｍｍおよび各群に適した用量を達成するために個々の動物の体重に基づく様々な長さのもの）を肩甲部に入れた。各製剤に４匹の動物（雄２匹および雌２匹）を使用した。回復するまで動物を監視した。示される時点で、（イソフルランを用いて）麻酔した動物から血液試料を得て、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンレベルを測定するために血漿に処理した。

［実施例４］
放射線不透過性薬剤とともに４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビトロ放出
押出法を用いてインプラントを調製した。微粒子化ポリマー、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンおよびＢａＳＯ_４を、種々の比でブレンドした：ＥＶＡ中４０および４５重量％の薬物、ならびにＥＶＡ中３５および４０重量％の薬物と１０重量％のＢａＳＯ_４。プレブレンドを、１００〜１４０℃に及ぶ温度、３０ｒｐｍのスクリュー回転数で二軸押出機を用いて溶融押出しし、次いでペレット化した。次いで、ペレットを１１０〜１４０℃に及ぶ温度および２０〜２５ｒｐｍのスクリュー回転数で単軸押出機を用いて押出しして、直径２±０．０５ｍｍのフィラメントを形成し、次いで４０±２ｍｍの長さに切断した。

４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンのインビトロ放出速度を、長さ約１ｃｍのインプラントセグメントを３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含有するガラスバイアル中でインキュベートし、Ｉｎｎｏｖａ４２インキュベーター中５０ｒｐｍで振盪することによって決定した。ＰＢＳの体積は、シンク条件を維持するのに十分であった。シンク条件は、最大溶解度の１／３以下に維持された薬物濃度（３７℃のＰＢＳ中で薬物濃度は０．４５ｍｇ／ｍＬ以下）として定義される。選択した時点で試料を移し（０．５ｍＬ）、２０８００ｘｇで８分間遠心分離した。上清を移し（０．４ｍＬ）、４倍希釈し、ボルテックスした。試料をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ）によってアッセイした。６μＬ体積の分析を、ＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８カラム（１００×４．６ｍｍ、２．７μｍ）を用いて２４０ｎｍで行った。移動相は、１．５ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（８３：１７ｖ／ｖ）であった。

ＨＰＬＣによって４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンの分解を測定するために、６μＬ体積をＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑカラム（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）に注入した。移動相は１．０ｍＬ／分（４０℃）の流量で０．１％Ｈ_３ＰＯ_４および５０：５０ＡＣＮ：ＭｅＯＨであった。移動相勾配を表１に示す。

［実施例５］
放射線不透過性薬剤とともに４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビボ放出
押出法を用いてインプラントを調製した。微粒子化ポリマー、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンおよびＢａＳＯ_４を、種々の比：ＥＶＡ中４０および４５重量％の薬物、ならびに、ＥＶＡ中３５および４０重量％の薬物と１０重量％のＢａＳＯ_４でブレンドした。プレブレンドを、１００〜１４０℃に及ぶ温度、３０ｒｐｍのスクリュー回転数で二軸押出機を用いて溶融押出しし、次いでペレット化した。次いで、ペレットを、１１０〜１４０℃に及ぶ温度および２０〜２５ｒｐｍのスクリュー回転数で単軸押出機を用いて押出しして、直径２±０．０５ｍｍのフィラメントを形成し、次いで適切な長さに切断して、インビボ試験のためのインプラント１つ当たりの所望量の薬物を達成した。全ての動物研究は、ＵＳＤＡ動物福祉法に概説される規制を遵守した、ＮＩＲＣおよびＭｅｒｃｋの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）に準拠したプロトコルに従って行った。各埋込のために、ＷｉｓｔａｒＨａｎラットを、イソフルランを用いて麻酔し、皮下用量投与の前に行った。トロカール針を用いて、固形製剤（直径約２ｍｍおよび各群に適した用量を達成するために個々の動物の体重に基づく様々な長さのもの）を肩甲部に入れた。各製剤に４匹の動物（雄２匹および雌２匹）を使用した。回復するまで動物を監視した。示される時点で、（イソフルランを用いて）麻酔した動物から血液試料を得て、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンレベルを測定するために血漿に処理した。

図１は、６ヶ月間の期間後のラットにおける硫酸バリウムを含有するインプラントのＸ線画像を示す。

［実施例６］
４５重量％の４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビボ試験
押出法を用いてインプラントを調製した。微粒子化ポリマーおよび４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを、ＥＶＡ中４５重量％の薬物でブレンドした。プレブレンドを、１００〜１４０℃に及ぶ温度、３０ｒｐｍのスクリュー回転数で二軸押出機を用いて溶融押出しし、次いでペレット化した。次いで、ペレットを１１０〜１４０℃に及ぶ温度および２０〜２５ｒｐｍのスクリュー回転数で単軸押出機を用いて押出しして、直径２±０．０５ｍｍのフィラメントを形成し、次いで４０±２ｍｍの長さに切断した。

全ての動物研究は、ＵＳＤＡ動物福祉法に概説される規制を遵守した、ＮＩＲＣおよびＭｅｒｃｋの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）に準拠したプロトコルに従って行った。各埋込について、アカゲザルを皮下インプラント投与の前にケタミンＨＣｌ（１００ｍｇ／ｍＬ）で鎮静させた。インジェクタ装置を用いてインプラントを肩甲間部に皮下配置した。８匹の動物（雄４匹および雌４匹）を使用した。回復するまで動物を監視した。示される時点で、血液試料を得て、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンレベルを測定するために血漿に処理した。

［実施例７］
５０重量％の４’−エチル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含有するインプラント薬物送達システムの調製およびインビボ試験
高温で４５：５５の４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン：ＥＶＡを押出しして、直径２．００±０．０５ｍｍの繊維を得て、これをインビボ試験のために４０±２ｍｍに切断することによって、インプラントを調製した。全ての動物研究は、ＵＳＤＡ動物福祉法に概説される規制を遵守した、ＮＩＲＣおよびＭｅｒｃｋの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）に準拠したプロトコルに従って行った。各埋込について、アカゲザルを皮下用量投与の前にケタミンＨＣｌ（１００ｍｇ／ｍＬ）で鎮静させた。インジェクタ装置を用いて、インプラントを肩甲間部に皮下配置した。３匹の動物（全て雄）を使用した。回復するまで動物を監視した。示される時点で、血液試料を得て、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンレベルを測定するために血漿に処理した。

Claims

生体適合性非侵食性ポリマーおよび４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを含むインプラント薬物送達システムであって、真皮下に埋め込まれ、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが０．０２ｎｇ／ｍＬ〜３００．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす速度でインビボで連続的に放出される、インプラント薬物送達システム。
前記４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン血漿濃度が０．０２ｎｇ／ｍＬ〜３０．０ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
前記４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン血漿濃度が０．０２ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ウレタン）、シリコーン、架橋ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換酢酸セルロース、部分的加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、無可塑ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモポリマー、ポリ酢酸ビニルの架橋コポリマー、アクリル酸の架橋ポリエステル、メタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、クロロスルホン化ポリレフィンおよびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーがエチレン酢酸ビニルコポリマーである、請求項４に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（９％酢酸ビニル）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（１５％酢酸ビニル）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（２８％酢酸ビニル）およびエチレン酢酸ビニルコポリマー（３３％酢酸ビニル）からなる群から選択される、請求項５に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（９％酢酸ビニル）である、請求項６に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（１５％酢酸ビニル）である、請求項６に記載のインプラント薬物送達システム。
前記生体適合性非侵食性ポリマーが、ポリ（ウレタン）である、請求項４に記載のインプラント薬物送達システム。
エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（ウレタン）、シリコーン、架橋ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アシル置換酢酸セルロース、部分的加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、無可塑ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモポリマー、ポリ酢酸ビニルの架橋コポリマー、アクリル酸の架橋ポリエステル、メタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファゼン、クロロスルホン化ポリレフィンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される拡散障壁をさらに含む、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
前記拡散障壁がエチレン酢酸ビニルコポリマーである、請求項１０に記載のインプラント薬物送達システム。
前記拡散障壁がポリ（ウレタン）である、請求項１０に記載のインプラント薬物送達システム。
前記４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、前記生体適合性非侵食性ポリマーに分散または溶解している、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、前記生体適合性非侵食性ポリマー中に０．１０重量％〜８０重量％の薬物負荷で存在する、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、前記生体適合性非侵食性ポリマー中に３０重量％〜６５重量％の薬物負荷で存在する、請求項１４に記載のインプラント薬物送達システム。
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、前記生体適合性非侵食性ポリマー中に４０重量％〜５０重量％の薬物負荷で存在する、請求項１５に記載のインプラント薬物送達システム。
１重量％〜２０重量％の放射線不透過性材料を含む、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
前記４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、３ヶ月間〜３６ヶ月間の期間にわたって治療濃度で放出される、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
前記４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシンが、３ヶ月間〜３６ヶ月間の期間にわたって予防濃度で放出される、請求項１に記載のインプラント薬物送達システム。
ＨＩＶ感染を治療または予防するための、請求項１から１９のいずれかの請求項に記載のインプラント薬物送達システム。