BR102021022749A2 - Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para a insulinoterapia no diabetes mellitus e processo - Google Patents

Abstract

O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para a insulinoterapia no diabetes mellitus. O implante biodegradável com agente para insulinoterapia no diabetes mellitus permanece em matriz polimérica, é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para a insulinoterapia no diabetes mellitus. O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para a insulinoterapia no diabetes mellitus, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

Description

IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS E PROCESSO Campo da invenção

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para insulinoterapia no diabetes mellitus.

Fundamentos da invenção

[002] Diabetes mellitus é um termo utilizado para descrever um grupo de doenças metabólicas crônicas, as quais são caracterizadas principalmente pelo aumento persistente dos níveis de glicose sanguíneo. O diabetes mellitus (DM) pode ser dividido em subgrupos de acordo com as causas e origens da patologia: diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2), que consistem nos principais subgrupos; diabetes mellitus gestacional e outros tipos de DM (secundário a medicamentos, por exemplo).

[003] O diabetes mellitus tipo 1 também é conhecido como autoimune, e corresponde a 5 - 10% dos casos de DM. Nesse subtipo ocorre uma reação imunológica direcionada às células β pancreáticas, responsáveis pela produção de insulina. A destruição dessas células acarreta na deficiência de produção desse hormônio, e o metabolismo da glicose fica comprometido.

[004] O diabetes mellitus tipo 2 surge como consequência da resistência à insulina nos tecidos periféricos, associada a uma deficiência progressiva na produção desse hormônio pelas células β-pancreáticas. Esse subtipo de DM é o mais comum e corresponde a 90 - 95% de todos os casos. Na DM2 os fatores ambientais, especialmente os hábitos de alimentação e exercício físico, exercem um papel importante na etiologia da doença. Pelo menos 80% dos casos de DM2 estão associados ao excesso de peso e outros componentes da síndrome metabólica, tais como hipertensão arterial e dislipidemia. Outros fatores de risco para o desenvolvimento da doença são: histórico familiar, avanço da idade, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes gestacional.

[005] De acordo com dados da Federação Internacional de Diabetes, em 2017 cerca de 424,9 milhões de indivíduos no mundo, entre 20 e 79 anos, possuíam diabetes. Cerca de 79% dos casos vivem em países em desenvolvimento, nos quais deverá ocorrer o maior aumento dos casos nas próximas décadas. A projeção é que em 2045 esse número aumente para 628,6 milhões de pessoas.

[006] Já em relação ao Brasil, a projeção é que em 2045 o país ocupe o quinto lugar no ranking mundial com maior número de pessoas com diabetes (entre 20 e 79 anos), sendo 20,3 milhões de indivíduos afetados por essa doença.

[007] Além da alta prevalência, o diabetes é responsável por 10,7% da mortalidade mundial por todas as causas, porcentagem maior do que a soma dos óbitos causados por doenças infecciosas. No Brasil, a taxa de mortalidade por diabetes em 2017 era de 30,7 para cada 100 mil habitantes.

[008] Os sintomas mais comuns da doença são o aumento na frequência de micção (poliúria) e o excesso de sede (polidipsia). Alguns pacientes também podem apresentar glicosúria, perda de peso, candidíase vaginal e visão turva ocasional. Porém, na maioria dos casos os indivíduos são assintomáticos, e alguns pacientes têm manifestações apenas com níveis de glicose acima de 180 mg/dL.

[009] Indivíduos com sintomas de hiperglicemia e com uma medida aleatória de glicose sérica acima de 200 mg/dL podem ser diagnosticados como diabéticos. Outras formas de diagnóstico são feitas com base em exames laboratoriais: glicemia em jejum (8 a 12 horas) > 126 mg/dL; teste de tolerância oral a glicose (TOTG) > 200 mg/dL; e hemoglobina glicada (HbA1c) > 6,5%.

[010] Asmetas estabelecidas para o tratamento do diabetes variam de acordo com a sociedade cientifica. Para a IDF (International Diabetes Federation), por exemplo, o ideal é manter os niveis de glicemia pré-prandial abaixo de 115 mg/dL, glicemia pós prandial abaixo de 160 mg/dL e HbA1c abaixo de 7%. A SBD (Sociedade Brasileira de Diabetes) define como meta os mesmos parâmetros, com diferença apenas na glicemia pré-prandial (abaixo de 100 mg/dL).

[011] O controle da glicose sérica é um ponto chave no tratamento do diabetes, e é essencial para diminuir as complicações geradas pela doença. A hiperglicemia crônica causa distúrbios microvasculares e macrovasculares, que resultam em retinopatia, nefropatia, neuropatia, doença coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica. Além disso, o diabetes pode contribuir para agravos, direta ou indiretamente, no sistema musculoesquelético, no sistema digestório, na função cognitiva e na saúde mental.

[012] Nesse sentido, a terapia com insulina é uma ferramenta eficiente para melhorar o controle glicêmico e desacelerar a progressão das complicações do diabetes mellitus

[013] Individuos com DM1 não produzem quantidades suficientes de insulina, portanto 100% dos pacientes dependem de insulina exógena para a sobrevivência. Já pacientes com DM2, em sua maioria, não são dependentes de insulina exógena inicialmente após o diagnóstico. Porém, com o tempo, grande parte desses pacientes apresentam diminuição na produção desse hormônio, e necessitam da reposição exógena, seja em combinação com outros hipoglicemiantes ou isoladamente. Em situações especiais, a insulina pode ser usada de maneira transitória em pacientes com DM2 (período perioperatório, infecções, doenças intercorrentes).

[014] Um regime de insulina também é frequentemente requerido para o tratamento de diabetes gestacional e diabetes associada com certas condições ou síndromes (por exemplo, doenças pancreáticas, diabetes induzida por drogas ou outras substâncias químicas, endocrinopatias, desordens do receptor de insulina, algumas síndromes genéticas). Em todos os casos em que a insulina é utilizada, a dosagem deve ser individualizada e balanceada com terapias nutritivas e exercícios.

[015] A insulina é um hormônio peptídico anabólico, necessário para o metabolismo normal de carboidratos, proteínas e lipídeos. Existem dois tipos principais de insulina para o tratamento do diabetes: prandial e basal.

[016] As insulinas prandiais possuem uma ação mais breve, o que permite controlar as alterações glicêmicas pós-prandiais. Podem ser subdivididas em curta (regular), rápidas (aspart, glulisina e lispro) e ultrarrápida (Fiasp®).

[017] A insulina de ação curta (regular) é a insulina humana sem adição de substâncias que retardam sua absorção. Após a injeção subcutânea, sua ação se inicia em 30 minutos, seu pico máximo ocorre entre 2 e 4 horas e sua duração máxima é de 6 horas.

[018] As insulinas rápidas (aspart, glulisina e lispro) são análogos ou formulações desenvolvidas para resultar em um início de ação (10-15 min) e pico de ação (1-2 horas) mais rápidos comparado com a insulina humana regular, tornando-os mais adequados para a administração durante a alimentação. A insulina ultra-rápida (Fiasp®) é um análogo mais recente, com um início de ação mais instantâneo do que as insulinas rápidas. A administração da Fiasp® pode ser feita no início ou até mesmo durante as refeições, para um melhor controle dos picos de glucose pós-prandiais.

[019] O outro tipo de insulina usado no tratamento do diabetes é a insulina basal. Esse tipo confere níveis constantes e mais baixos de insulina, e é utilizado com o objetivo de manter os níveis de glicose sérica estáveis entre as refeições e durante a noite. A insulina basal é um componente importante na terapia por ser essencial para a supressão adequada da produção de glucose hepática. Pode ser subdividida em intermediária (NPH) e prolongada (Detemir, Glargina e Degludec).

[020] O perfil de ação intermediário é alcançado com o uso da insulina neutra protamina Hagedorn (NPH). A NPH é obtida através da adição de protamina à insulina humana regular, apresenta um pico de ação máximo de 4 - 6 horas, e duração de aproximadamente 12 horas.

[021] Já a ação prolongada é observada em três análogos de insulina: detemir, glargina e degludec. O uso desses análogos proporciona uma ação mais suave e sem picos, comparado com a NPH A insulina detemir forma um complexo reversível com a albumina, o que propicia uma absorção mais lenta; sua ação tem início entre 1 e 2 horas após a aplicação, e pode durar até 24 horas. A insulinas glargina e degludec também tem início de ação entre 1 a 2 horas, porém suas atividades podem perdurar por até 18 e 42 horas, respectivamente.

[022] Os diferentes análogos e formulações de insulina podem ser utilizados separadamente ou misturados, dependendo das necessidades do paciente e do esquema terapêutico escolhido pelo médico.

[023] A insulina não costuma ser administrada por via oral, pois é degradada por enzimas digestivas e intestinais. Assim, uma das formas comumente utilizada na insulinoterapia consiste em múltiplas injeções diárias (MID) no tecido subcutâneo.

[024] Na prática, para pacientes com DM1 a reposição insulinica é feita com uma insulina basal (cuja função é evitar a lipólise e a liberação hepática de glicose no período interalimentar), uma insulina durante as refeições, e doses de insulina necessárias para corrigir hiperglicemias pré e pós-prandiais ou no período interalimentar. Para pacientes com DM2, o esquema posológico pode variar dependendo do grau de falência do pâncreas, mas também pode envolver a utilização de mais de um tipo de insulina.

[025] Atualmente, existe uma segunda opção para administração de insulina, conhecida como sistema de infusão contínua (SIC), ou bomba de infusão de insulina. O objetivo do SIC de insulina é mimetizar o que ocorre no organismo do indivíduo saudável. A bomba mantém a liberação de hormônio durante 24 horas para tentar obter níveis normais de glicose entre as refeições, e libera doses de insulina nos horários de alimentação.

[026] O artigo “Snsulin pump therapy vs. multiple daily injections in obese Type 2 diabetic patients” comparou a eficácia da infusão contínua com o esquema de múltiplas injeções de insulina em pacientes diabéticos com a doença mal controlada. Segundo o estudo, a bomba de infusão foi mais eficiente no controle glicêmico, fato evidenciado pela redução nos valores de hemoglobina glicada dos pacientes.

[027] Essa diminuição na hemoglobina glicada também foi observada no artgo “Comparison of the effects of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and NPH-based multiple daily insulin injections (MDI) on glycaemic control and quality of life: results of the 5-nations trial" Além disso, o estudo demonstrou que a infusão contínua promoveu menor flutuação nos níveis séricos de glucose e redução na frequência de eventos hipoglicêmicos. Assim, é evidente que a liberação mais fisiológica de insulina traz benefícios para o tratamento e para a qualidade de vida do paciente.

[028] As vias de administração tradicionais, tanto as múltiplas injeções diárias quanto a infusão subcutânea contínua, possuem várias desvantagens se comparadas a inovação proposta nesse documento. Uma das desvantagens é a menor adesão terapêutica. Segundo a organização mundial da saúde a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não dá continuidade ao tratamento e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.

[029] As doenças crônicas, como o diabetes mellitus, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um tipo de insulina, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por tempo indeterminado para manter a doença sob controle. O aumento no número de medicamentos administrados pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.

[030] As doenças crônicas são duradouras e podem prejudicar significativamente a qualidade de vida dos que sofrem com elas devido ao potencial de uma alta carga física, emocional e/ou econômica. A gestão dessas condições crônicas requer atenção e comprometimento contínuos dos pacientes e a combinação do tratamento de longo prazo com a ausência de sintomas após medicação diminui a adesão ao tratamento nas abordagens medicamentosas tradicionais.

[031] No tratamento medicamentoso tradicional do diabetes mellitus a injeção subcutânea é a mais utilizada, porém ela é também a mais passível de falha, pois existe uma maior dependência da participação ativa (ou compliance) do paciente.

[032] Além disso, parte dos pacientes diabéticos relatam ter medo de injeção, e classificam a administração da insulina como a parte mais difícil no manejo da doença. Como consequência, uma parcela dos indivíduos pula algumas aplicações, comprometendo o controle glicêmico. Essa falha decorrente da participação inadequada do paciente não ocorre com os implantes propostos neste documento.

[033] Já na infusão subcutânea também há a necessidade de cooperação do paciente para fazer a troca da solução com a droga, a limpeza do dispositivo e a nova inserção da agulha de duas a três vezes por semana. Além disso, o paciente fica responsável pela correta armazenagem da solução de medicamento que será utilizado, fator muito importante para o sucesso do tratamento.

[034] Nas duas formas de administração, outra desvantagem consiste na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita. Os pacientes comumente falham em seguir a posologia correta, não homogeneízam corretamente as suspensões de insulina antes da administração, e realizam a administração de insulina em volume errado. Tais fatores aumentam os riscos de doses sub ou suprafisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento. Essa dependência do paciente piora muito a adesão terapêutica e faz com que o tratamento fique comprometido.

[035] A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crônicas o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens. Dessa forma, é possível encontrar uma terceira opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de insulina para tratamento do diabetes mellitus. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, evitando picos de concentração e rápido declínio do medicamento no organismo, a fim de tratar a doença, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente e tentar reproduzir uma liberação mais fisiológica da insulina no organismo, melhorando assim seus sintomas clínicos.

[036] Os termos ”implante" ou ”pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.

[037] Os termos "liberação prolongada", "liberação lenta" ou '"liberação sustentada" dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.

[038] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

[039] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.

Estado da técnica (Antecedentes da invenção)

[040] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptiva, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.

[041] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[042] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptivo bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptivo por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.

[043] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.

[044] Observando as deficiências e problemas pré-existentes na insulinoterapia convencional do diabetes mellitus, o presente invento visa ser uma ferramenta, que aliada a mudanças no estilo de vida dos pacientes, como dieta e exercício físico, auxilie esses pacientes no controle glicêmico e na melhora de seus quadros clínicos. O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação e através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desses medicamentos e evitar a metabolização hepática dessas drogas, uma vez que através dos implantes elas são liberadas diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.

Descrição das figuras

[045] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:
Figura 1 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com agente para insulinoterapia no diabetes mellitus;
Figura 2 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com agente para insulinoterapia no diabetes mellitus;

Descrição detalhada da invenção

[046] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas para insulinoterapia no diabetes mellitus em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para a insulinoterapia no diabetes mellitus.

[047] A ”substância ativa”, ”ativo” ou ”droga” se refere a um medicamento para a insulinoterapia no diabetes mellitus, que pode ser: insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas.

[048] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para a insulinoterapia no diabetes mellitus, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo presente no implante pode variar de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas por implante; e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso.

[049] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-3cido latico), Poli(L-3cido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico) ), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.

[050] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

[051] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 8 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1) encontra-se na figura 1.

[052] A fabricação do implante com agente para insulinoterapia no diabetes mellitus pode ser feita a partir da adição de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da droga, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.

[053] Outra forma possível de fabricação do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus é a partir da mistura de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.

[054] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

[055] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas para insulinoterapia no diabetes mellitus. Sua esterilização pode ser feita por calor (aproximadamente 90°C) ou por raios gama.

[056] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico ) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático.

[057] Ainda outra opção de implante para tratamento do diabetes mellitus são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 2) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[058] Omaterial de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. ApOs moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[059] A liberação das drogas nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

[060] A inovação tecnológica pleiteada confere diferentes possibilidades para a insulinoterapia no diabetes mellitus, definido de acordo com os critérios médicos: (a) insulina de ação curta isolada, (b) terapia com implantes de insulina de ação rápida isolada; (c) terapia com implantes de insulina de ação intermediária isolada; (d) terapia com implantes de insulina de ação prolongada isolada; (e) terapia com associação das diferentes insulinas no mesmo implante; (f) terapia combinada das diferentes insulinas em implantes distintos.

[061] lndependente do esquema terapêutico escolhido, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o profissional leve em consideração o seu quadro clínico, a capacidade funcional do pâncreas, seus níveis glicêmicos e hábitos de vida. Assim, é possível definir os padrões de concentração e abordagens ideais para cada pessoa.

[062] O tratamento do diabetes mellitus com esses implantes tem a vantagem de apresentar uma liberação prolongada do ativo, o que evita concentrações plasmáticas sub ou suprafisiológicas, os ”picos e vales”. Além disso, a duração do implante é de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes.

[063] Para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o médico avalie o quadro clínico desse paciente e faça o acompanhamento da melhora de seus níveis glicêmicos. Com o decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.

[064] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz na insulinoterapia no diabetes mellitus, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.

[065] O implante com insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas para insulinoterapia no diabetes mellitus evita os ”picos e vales” da administração pela injeção subcutânea. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido de tempo. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, mantendo os níveis de glicose no sangue dentro do limite normal, melhorando a qualidade de vida do paciente e melhorando as taxas de manutenção do tratamento.

[066] Outra vantagem dos implantes do presente invento é a diminuição da quantidade de medicamento necessário para o efeito terapêutico e a liberação do medicamento ser diretamente na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, torna sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.

Claims (9)

1. IMPLANTE SUBCUTANEO REABSORVIVEL DE LONGA DURAÇAO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, CARACTERIZADO por haver na constituição do implante biodegradável 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas em partículas dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível, sendo a composição da matriz polimérica de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao peso do ativo insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas;
2. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o polímero biodegradável utilizado ser o Poli(D-acido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico ), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera;
3. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por o implante adotar o padrão cilíndrico (1), em formato de haste com pontas retas ou arredondadas e comprimento entre 2 a 25 mm e diâmetro de 1 a 8 mm;
4. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃ0 COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, CARACTERIZADO por o implante possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm, ocorrendo o revestimento total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento, empregando como membrana polimérica o poli(ácido lático-co-ácido glicólico ) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-làtico ;
5. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, CARACTERIZADO por o implante ser apresentado na forma não biodegradável ou não bioerodível (2), possuindo um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2);
6. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA A INSULINOTERAPIA NO DIABETES MELLITUS, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por o material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante não biodegradável ser o uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, ou dimetilpolisiloxano, possuindo a referida membrana a espessura de 0,2 até 1 mm e ocorrendo, após a moldagem da membrana, a inserção do ativo insulina de ação curta isolada, insulina de ação rápida isolada, insulina de ação intermediária isolada, insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas, formando o núcleo central (2.1) do implante (2);
7. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, CARACTERIZADO por o processo de fabricação do implante partir da adição de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação aos seus pesos, havendo a formação de uma mistura homogênea, ocorrendo, na sequência a secagem e posterior moldagem no formato do implante (1);
8. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 7, CARACTERIZADO por o processo de fabricação do implante ser a partir da mistura de 100 a 30.000 Ul de insulina de ação curta isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação rápida isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação intermediária isolada, 100 a 30.000 Ul de insulina de ação prolongada isolada, ou associação entre elas e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso das drogas, em suas formas secas, em pó, sendo as drogas e a matriz polimérica adicionadas em um recipiente adequado para serem homogeneizadas;
9. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 7 e 8, CARACTERIZADO por a mistura de ativos para fabricação do implante ser moldada a partir da pressão ou do calor, sendo a técnica escolhida a moldagem por compressão onde ocorre a mistura dos ativos, na forma de pó, adição em um molde e aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e a moldagem do implante no formato (1), finalizando com o envase e a esterilização do implante por calor a 90°C ou por raios gama.

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