CN104248628B - 一种利西拉来缓释微球及其制备方法 - Google Patents
一种利西拉来缓释微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,公开了一种利西拉来缓释微球及其制备方法。本发明所述利西拉来缓释微球由利西拉来、生物降解材料和稳定剂作为缓释微球组分,以表面活性剂水溶液为外水相通过水/油/水复乳溶剂挥发法制备获得;其中,所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸‑羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸;所述稳定剂为多元醇、糖、无机盐、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一种或两种以上。本发明所述利西拉来缓释微球降低了给药频率,能够长时间稳定持续释放药效,无明显毒副作用,组织相容性良好,可通过注射和非注射途径给药,适合在糖尿病治疗中推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种利西拉来缓释微球及其制备方法。
背景技术
利西拉来,英文名为lixisenatide,是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,是基于具降糖活性的GLP-1类似物Exendin-4的C末端6个赖氨酸残基的修饰而合成的新型GLP-1类似物,能耐受体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)的降解作用。
GLP-1是人体内一种天然肽类物质,在餐后数分钟内即可由小肠产生并释放,能抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素,刺激胰腺β细胞分泌胰岛素,但重要的是,在血糖正常或较低时,其并无活性。提示,使用GLP-1受体激动剂治疗时,发生低血糖的风险较低。GLP-1受体激动剂现已被广泛开发用作2型糖尿病的添加治疗药物。
药理作用体外研究表明,lixisenatide与GLP-1受体的亲和力大于内源性GLP-1。2型糖尿病模型实验显示,本品可有效改善血糖水平,且对胰腺β细胞具有潜在保护作用。
但是,GLP-1受体激动剂在体内的半衰期很短,在GLP-1受体激动剂类抗糖尿病药物中,lixisenatide为每天给药1次的产品,这极大地限制了其在2型糖尿病治疗中的应用。由于糖尿病是慢性疾病,需要长期治疗,每日注射lixisenatide使患者苦不堪言,治疗的依从性差。同时,多次给药会产生体内药物浓度峰谷现象,使得药效不能持续稳定的发挥,不利于疾病的控制。因此,开发临床使用的稳定长效的lixisenatide制剂更为必要,以提高患者的依从性并降低治疗费用,减轻患者负担。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种利西拉来缓释微球及其制备方法,使得本发明所制备的利西拉来缓释微球能够给药一次即能稳定持续释放药效达30天左右。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种利西拉来缓释微球,其特征在于,由利西拉来、生物降解材料和稳定剂作为缓释微球组分,以表面活性剂水溶液为外水相通过水/油/水复乳溶剂挥发法制备获得;
其中,所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸-羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸;所述稳定剂为多元醇、糖、无机盐、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一种或两种以上,所述表面活性剂为聚乙烯醇,聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆、吐温和司盘中的一种或两种以上;
所述多元醇为甘露醇;所述糖为海藻糖、壳聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或两种以上;所述无机盐为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种;所述氨基酸为精氨酸、赖氨酸中的一种或两种;所述高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆中的一种或两种以上。
缓释微球依据主药的不同会采用不同的组分,在本领域中并未有适合所有主药的缓释微球组分配方。现有报道中有关利西拉来缓释微球的内容几乎没有,为解决利西拉来不能长时间维持药效,使患者需要注射多次,本发明选用相适宜的生物降解材料、稳定剂等辅料配合利西拉来制备能够长时间稳定持续释放药效的缓释微球。
作为优选,所述生物降解材料为乳酸-羟基乙酸聚合物(PLGA),更优选为重均分子量为2000-50000Da、乳酸:羟基乙酸为20:80-90:10的乳酸-羟基乙酸聚合物,进一步优选为重均分子量为5000-20000Da、乳酸:羟基乙酸为25:75-85:15的乳酸-羟基乙酸聚合物,此外其也可以是一种或多种分子量及单体比值不同的乳酸-羟基乙酸聚合物的混合物。当生物降解材料为聚乳酸或聚乙醇酸时,其重均分子量分别优选为1000-25000Da(聚乳酸)和1000-25000Da(聚乙醇酸)。
作为优选,所述稳定剂为高分子聚合物,更进一步优选为高分子聚合物中的一种,最优选为明胶或聚乙烯吡咯烷酮。
作为优选,所述表面活性剂的质量百分数为0.1%-10%,更优选为0.1%-5%,最优选为2%-3%;作为优选,所述表面活性剂为聚乙烯醇或者聚乙烯醇和泊洛沙姆的混合物。
作为优选,利西拉来占缓释微球组分总重的0.2%-10%,生物降解材料占缓释微球组分总重的80%-99%,稳定剂占缓释微球组分总重的0.2%-10%。
作为优选,所述外水相还包括渗透调节剂,所述渗透调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种,更优选为氯化钠。
作为优选,所述渗透调节剂的质量百分数为0.01%-10%,更优选为0.01%-5%,最优选为0.4%。
此外,本发明基于水/油/水复乳溶剂挥发法,提供一种利西拉来缓释微球的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、将缓释微球组分生物降解材料溶解于有机溶剂中得到油相;
步骤2、将缓释微球组分利西拉来和稳定剂溶于注射用水中得到内水相,以表面活性剂水溶液为外水相;
步骤3、将内水相加入到油相中超声乳化形成W/O初乳,然后将W/O初乳在3000-40000rpm转速或超声振动下加入到外水相中混合均匀得到复乳,然后降低转速至50-700rpm搅拌复乳挥发有机溶剂至微球硬化,最后分离、洗涤、冷冻干燥硬化的微球即得到利西拉来缓释微球;
其中,所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸-羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸;所述稳定剂为多元醇、糖、无机盐、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一种或两种以上,所述表面活性剂为聚乙烯醇,聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆、吐温和司盘中的一种或两种以上;
所述多元醇为甘露醇;所述糖为海藻糖、壳聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或两种以上;所述无机盐为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种;所述氨基酸为精氨酸、赖氨酸中的一种或两种;所述高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆中的一种或两种以上。
作为优选,所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮的一种或两种以上。
作为优选,所述生物降解材料为乳酸-羟基乙酸聚合物,更优选为重均分子量为2000-50000Da、乳酸:羟基乙酸为20:80-90:10的乳酸-羟基乙酸聚合物,进一步优选为重均分子量为5000-20000Da、乳酸:羟基乙酸为25:75-85:15的乳酸-羟基乙酸聚合物,此外其也可以是一种或多种分子量及单体比值不同的乳酸-羟基乙酸聚合物的混合物。当生物降解材料为聚乳酸或聚乙醇酸时,其重均分子量分别优选为1000-25000Da(聚乳酸)和1000-25000Da(聚乙醇酸)。
作为优选,所述第一稳定剂为高分子聚合物,更进一步优选为高分子聚合物中的一种,最优选为明胶或聚乙烯吡咯烷酮。
作为优选,所述表面活性剂的质量百分数为0.1%-10%,更优选为0.1%-5%,最优选为2%-3%;作为优选,所述表面活性剂为聚乙烯醇或者聚乙烯醇和泊洛沙姆的混合物。
作为优选,利西拉来占缓释微球组分总重的0.2%-10%,生物降解材料占缓释微球组分总重的80%-99%,稳定剂占缓释微球组分总重的0.2%-10%。
作为优选,所述外水相还包括渗透调节剂,所述渗透调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种,更优选为氯化钠。
作为优选,所述渗透调节剂的质量百分数为0.01%-10%,更优选为0.01%-5%,最优选为0.4%。
在本发明制备方法中,所述搅拌W/O初乳的转速优选为3000-40000rpm,而搅拌复乳的转速优选为50-700rpm,同时搅拌复乳的温度和时间分别优选为0-40℃和3-5h,更优选为2-25℃和4h。
本发明基于水/油/水复乳溶剂挥发法,以稳定剂和利西拉来溶于水为内水相,以生物降解材料溶于有机溶剂为油相,以表面活性剂或者表面活性剂和渗透调节剂组合的水溶液为外水相,在制备完成后,所制备的缓释微球中存在可忽略不计的表面活性剂和渗透调节剂,故本发明还提供一种由本发明所述制备方法制备的利西拉来缓释微球。
由本发明制备的利西拉来缓释微球粒径分布良好,大部分处于55μm左右,经过血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、致敏试验、体外溶血试验和急性全身毒性试验的检测,结果显示本发明所述利西拉来缓释微球无明显毒副作用,组织相容性良好。此外,经试验检测,本发明所述利西拉来缓释微球体外释放平稳,持续时间长达30天左右,体外释放曲线线性度较好,未出现药效较大波动。
由以上技术方案可知,本发明所述利西拉来缓释微球由利西拉来和相适宜的生物降解材料、稳定剂制成,降低了给药频率,能够长时间稳定持续释放药效,无明显毒副作用,组织相容性良好,可通过注射和非注射途径给药,适合在糖尿病治疗中推广应用。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的利西拉来缓释微球体外释放曲线图;
图2所示为本发明实施例2制备的利西拉来缓释微球体外释放曲线图;
图3所示为本发明实施例3制备的利西拉来缓释微球体外释放曲线图;
图4所示为本发明实施例4制备的利西拉来缓释微球体外释放曲线图;
图5所示为本发明实施例5制备的利西拉来缓释微球体外释放曲线图;
图6所示为本发明药学试验中利西拉来缓释微球的血糖曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种利西拉来缓释微球及其制备方法,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:制备本发明利西拉来缓释微球
将PLGA(LA:GA=50:50,Mw=10000)800mg溶于3.0ml二氯甲烷制成油相,利西拉来50mg溶于0.5ml的注射用水中(内含12.5mg明胶)形成内水相,将其加入上述油相,超声乳化,形成W/O的初乳,将含2%(质量百分数)pVA溶液50ml置于搅拌容器中,将初乳在高速搅拌下(5000rpm)快速加入外水相中充分匀化得到复乳,三分钟后,将转速调慢至300rpm搅拌复乳,室温下搅拌4小时,微球硬化后分离并洗涤,冷冻干燥即可,利西拉来微球的包封率为88%,45μm≤粒径≤65μm。
利西拉来缓释微球体外释放度的测定:精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。结果见图1。由图1可以看到,本发明所述利西拉来体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达30天左右。
实施例2:制备本发明利西拉来缓释微球
将PLGA(LA:GA=25:75,Mw=5000)250mg溶于5ml乙酸乙酯成油相,利西拉来29mg溶于0.75ml的注射用水中(内含12mg明胶)形成内水相,将其加入上述油相,超声乳化,形成W/O的初乳,将含3%(质量百分数)pVA溶液和0.01%泊洛沙姆溶液50ml置于搅拌容器中,将初乳在高速搅拌下(7000rpm)快速加入外水相中充分匀化得到复乳,三分钟后,将转速调慢(400rpm)搅拌复乳,10-12℃下搅拌4小时,微球硬化后分离并洗涤,冷冻干燥即可,利西拉来微球的包封率为89%,45μm≤粒径≤65μm。
利西拉来缓释微球体外释放度的测定:精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。结果见图2。由图2可以看到,本发明所述利西拉来体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达30天左右。
实施例3:制备本发明利西拉来缓释微球
将PLGA(LA:GA=20:80,Mw=20000)96mg溶于1.0ml二氯甲烷制成油相,利西拉来12mg溶于1.5ml的注射用水中(内含12.0mg明胶)形成内水相,将其加入上述油相,超声乳化,形成W/O的初乳,将含1%(质量百分数)pVA和0.4%氯化钠溶液50ml置于搅拌容器中,将初乳在高速搅拌下快速(3000rpm)加入外水相中充分匀化得到复乳,三分钟后,将转速调慢(50rpm)搅拌复乳,8-15℃下搅拌4小时,微球硬化后分离并洗涤,冷冻干燥即可,利西拉来微球的包封率为90%,45μm≤粒径≤65μm。
利西拉来缓释微球体外释放度的测定:精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。结果见图3。由图3可以看到,本发明所述利西拉来体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达30天左右。
实施例4:制备本发明利西拉来缓释微球
将PLGA(LA:GA=75:25,Mw=20000)978mg溶于3.0ml二氯甲烷制成油相,利西拉来20mg溶于2ml的注射用水中(内含2.0mg聚乙烯吡咯烷酮)形成内水相,将其加入上述油相,超声乳化,形成W/O的初乳,将含2%(质量百分数)pVA和置于搅拌容器中,将初乳在高速搅拌下(10000rpm)快速加入外水相中充分匀化得到复乳,三分钟后,将转速调慢(300rpm)搅拌复乳,2-8℃下搅拌4小时,微球硬化后分离并洗涤,冷冻干燥即可,利西拉来微球的包封率为90%,45μm≤粒径≤65μm。
利西拉来缓释微球体外释放度的测定:精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。结果见图4。由图4可以看到,本发明所述利西拉来体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达30天左右。
实施例5:制备本发明利西拉来缓释微球
将PLGA(LA:GA=85:15,Mw=20000)1980mg溶于3.0ml二氯甲烷制成油相,利西拉来4mg溶于2ml的注射用水中(内含16mg明胶)形成内水相,将其加入上述油相,超声乳化,形成W/O的初乳,将含2%(质量百分数)pVA溶液50ml置于搅拌容器中,将初乳在高速搅拌(40000rpm)下快速加入外水相中充分匀化得到复乳,三分钟后,将转速调慢(700rpm)搅拌复乳,15-25℃下搅拌4小时,微球硬化后分离并洗涤,冷冻干燥即可,利西拉来微球的包封率为90%,45μm≤粒径≤65μm。
利西拉来缓释微球体外释放度的测定:精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。结果见图5。由图5可以看到,本发明所述利西拉来体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达30天左右。
实施例6:本发明所述利西拉来缓释微球药学试验
选取雄性Wistar大鼠(20-30g)喂以高热试料,同时腹腔一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)30mg/kg,7天后小鼠禁食12h,采集尾血,测量空腹血糖,血糖浓度大于16.7mmol/l时为糖尿病模型鼠。
将模型小鼠随机分成7组,每组5只。其中A组为糖尿病模型空白对照组,实施例1-5为利拉西来微球给药组,分别对应B、C、D、E、F组。分别在注射后12h,及第7、14、21、30天采集尾血,测量空腹血糖,观察大鼠血糖变化。结果见图6。由图6可以看出,给药组比空白对照组由明显的降血糖作用,且将血糖作用能稳定维持30天左右,这和前述的体外释放度试验结果相吻合。
实施例7:本发明所述利西拉来缓释微球组织相容性试验
1、血管刺激性试验:
选取双耳无损伤的健康家兔30只,左侧耳缘静脉分别注射本发明实施例1至实施例5(每个实施例6只)利西拉来缓释微球(10mg/ml)1ml,右耳注射等容量5%葡萄糖注射液,每天1次,连续注射7天。
注射期间,每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔,取双侧耳缘静脉及周围组织,用甲醛固定,在距注射部位分别为110,215,315cm的近心端作常规组织切片,光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1。
表1血管刺激性评分及判断标准
结果显示,家兔耳缘静脉注射本发明各实施例利西拉来缓释微球的刺激性与5%葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察,未见血管充血,周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查,未见血管结构异常,内皮损伤,血栓形成及其他病理变化。其肉眼和光镜观察的血管,周围组织的累积得分均小于0.5,表明利西拉来微球对血管无刺激性。
2、肌肉刺激性试验:
取健康家兔30只,每只家兔左侧股四头肌分别注射本发明实施例1至实施例5(每个实施例6只)利西拉来缓释微球(10mg/ml)1ml,右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血,水肿等反应,半数动物48h后(第3天)放血处死,纵向切开皮肤,肉眼观察两侧注射部位有无充血,水肿等反应,并取其组织做病理检查。然后按表的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d,于第18天放血处死后重复上述操作,评价标准见表2。
表2肌肉刺激性反应评价标准
级别 | 刺激反应现象 |
0级 | 给药部位无明显反应。 |
1级 | 给药部位轻度充血,直径小于0.15cm。 |
2级 | 给药部位中度充血,直径0.15-1.0cm。 |
3级 | 给药部位重度充血,红肿,肌肉有变性。 |
4级 | 出现肌肉褐色变性,坏死。 |
5级 | 肌肉严重变性,出现大面积坏死。 |
结果表明,家兔左侧股四头肌内注射本发明实施例1至实施例5利西拉来缓释微球后,肉眼观察注射部位肌肉无充血,水肿等反应,病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应,与生理盐水侧相比无显著性差异。
3、对豚鼠的致敏作用:
选取健康豚鼠42只,将豚鼠随机分为试验组,阴性对照组和阳性对照组,阴性对照组给予同体积的溶媒;阳性对照组给予牛血清白蛋白已知致敏阳性物质;试验组每只腹腔注射本发明实施例1至实施例5(每个实施例6只)利西拉来缓释微球(10mg/ml)0.5ml,隔日注射1次,共注射3次。然后随机分2 组,分别在第1次给药后14天或21天,静注微球,观察豚鼠有无兴奋不安,呼吸困难等过敏症状。
结果两组豚鼠均活动正常,未见呼吸异常等。
4、体外溶血性试验:
制备2%家兔红细胞悬液。取试管7支,按表加入各种液体。将各试管轻轻摇匀,置37℃恒温水浴中孵育,观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表4。
表3微球体外溶血试验加样表
管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
0.9%氯化钠注射液(ml) | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 0 |
利西拉来微球(10mg/ml) | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0 | 0 |
蒸馏水(ml) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2%红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
表4红细胞体外溶血与凝集试验判断标准
结果,蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和利西拉来微球(10mg/ml)在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇,生理盐水和利西拉来微球(10mg/ml)管底沉积的红细胞均能完全分散,表明本发明利西拉来缓释微球(10mg/ml)注射液无红细胞凝聚反应。
5、急性全身毒性试验:
取健康小鼠50只,将小鼠随机分为试验组和对照组,将小鼠放入固定器内,试验组自尾静脉分别注入本发明实施例1至实施例5(每个实施例5只)利西拉来缓释微球供试液和对照组注入空白对照液,注射速度为0.1ml/s,注射剂量为50ml/kg。注射完毕后,观察小鼠即时反应,并于4、24、48和72小时,观察和记录试验组和对照组动物的一般状态、毒性表现和死亡动物数。
表5注射后动物反应观察指标
急性全身毒性试验结果显示在72小时观察期内,试验组动物的反应不大于对照组动物,动物无中毒反应,无动物死亡,体质量无明显变化。
综上所述,注射本发明利西拉来缓释微球具有良好的组织相容性。表明本发明制备的利拉西来缓释微球安全性好,可供临床肌肉注射使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种利西拉来缓释微球,其特征在于,由利西拉来、生物降解材料和稳定剂作为缓释微球组分,以表面活性剂水溶液为外水相通过水/油/水复乳溶剂挥发法制备获得;
其中,所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸-羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸;所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮或明胶,所述表面活性剂为聚乙烯醇,聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆、吐温和司盘中的一种或两种以上;
所述利西拉来缓释微球由如下方法制备得到:
步骤1、将缓释微球组分生物降解材料溶解于有机溶剂中得到油相;
步骤2、将缓释微球组分利西拉来和稳定剂溶于注射用水中得到内水相,以表面活性剂水溶液为外水相;
步骤3、将内水相加入到油相中超声乳化形成W/O初乳,然后将W/O初乳在3000-40000rpm转速或超声振动下加入到外水相中混合均匀得到复乳,然后降低转速至50-700rpm搅拌复乳挥发有机溶剂至微球硬化,最后分离、洗涤、冷冻干燥硬化的微球即得到利西拉来缓释微球。
2.根据权利要求1所述利西拉来缓释微球,其特征在于,利西拉来占缓释微球组分总重的0.2%-10%,生物降解材料占缓释微球组分总重的80%-99%,稳定剂占缓释微球组分总重的0.2%-10%。
3.根据权利要求1所述利西拉来缓释微球,其特征在于,所述外水相还包括渗透调节剂,所述渗透调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述利西拉来缓释微球,其特征在于,所述渗透调节剂的质量百分数为0.01%-10%。
5.根据权利要求1所述利西拉来缓释微球,其特征在于,所述表面活性剂的质量百分数为0.1%-10%。
6.根据权利要求1所述利西拉来缓释微球,其特征在于,所述乳酸-羟基乙酸聚合物为重均分子量为2000-50000Da、乳酸:羟基乙酸为20:80-90:10的乳酸-羟基乙酸聚合物。
7.一种利西拉来缓释微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1、将缓释微球组分生物降解材料溶解于有机溶剂中得到油相;
步骤2、将缓释微球组分利西拉来和稳定剂溶于注射用水中得到内水相,以表面活性剂水溶液为外水相;
步骤3、将内水相加入到油相中超声乳化形成W/O初乳,然后将W/O初乳在3000-40000rpm转速或超声振动下加入到外水相中混合均匀得到复乳,然后降低转速至50-700rpm搅拌复乳挥发有机溶剂至微球硬化,最后分离、洗涤、冷冻干燥硬化的微球即得到利西拉来缓释微球;
其中,所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸-羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸;所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮或明胶,所述表面活性剂为聚乙烯醇,聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆、吐温和司盘中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述制备方法,其特征在于,利西拉来占缓释微球组分总重的0.2%-10%,生物降解材料占缓释微球组分总重的80%-99%,稳定剂占缓释微球组分总重的0.2%-10%。
9.根据权利要求7所述制备方法,其特征在于,所述外水相还包括渗透调节剂,所述渗透调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种。
10.根据权利要求9所述制备方法,其特征在于,所述渗透调节剂的质量百分数为0.01%-10%。
11.根据权利要求7所述制备方法,其特征在于,所述表面活性剂的质量百分数为0.1%-10%。
12.根据权利要求 7所述制备方法,其特征在于,所述乳酸-羟基乙酸聚合物为重均分子量为2000-50000Da、乳酸:羟基乙酸为20:80-90:10的乳酸-羟基乙酸聚合物。
13.权利要求7-12任意一项所述制备方法制备的利西拉来缓释微球。
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Citations (2)
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Patent Citations (2)
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CN102198103A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-09-28 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽缓释微球制剂及制备方法 |
WO2012177929A2 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diabetes with extended release formulations of glp-1 receptor agonists |
Non-Patent Citations (1)
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用Network Meta分析系统评价GLP-1受体激动剂类降糖药的心血管安全性;孙凤,等;《中国循证心血管医学杂志》;20120630;第4卷(第3期);第186-191页 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110101660A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-08-09 | 天津市第三中心医院 | 一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法 |
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