CN110101660A - 一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法，由以下重量份的原料组成：地佐辛：1‑10份；利卡多因：1‑10份；聚乳酸‑羟基乙酸嵌段共聚物：1‑10份；助溶添加剂：1‑10份；渗透压调节剂：1‑10份；pH值稳定剂：0.1‑0.5份；润湿剂：1‑5份；冻干粉保护剂1‑10份；有机溶剂10‑50份；注射用水100‑1000份。与现有的注射试剂相比，本发明的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂包载于生物相容性的高分子聚合物中，形成了水包油包水的结构，药物可得到缓控释放的作用，且药物释放速度平稳，单次给药后，可维持平稳的血药浓度在8h以上，可有效减轻患者的痛苦，可用于患者手术后的镇痛作用。

Description

一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于麻醉止痛注射用药物组 合物及其制备方法，尤其是涉及一种包含有地佐辛与利卡多因的复方 药物缓释制剂及其制备方法。
背景技术
利卡多因(英文名lidocaine)是一种主要用于浸润麻醉、硬膜 外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用) 及神经传导阻滞的酰胺类局麻药。由于口服吸收好，但肝脏的首关效 应可使70％药物被代谢，血药浓度低，因而不适宜用作口服药物。该 药物通过静脉注射后，组织分布快而广，可以透过血脑屏障，血药浓 度快速下降，作用时间仅能维持10-20分钟，在临床上常需通过静脉 滴注从而维持疗效。
地佐辛(Dezocine)是一种阿片类受体混合激动-拮抗剂，对κ 受体完全激动，对μ受体有部分激动、部分拮抗作用的小分子高脂溶 性药物。当地佐辛血药浓度达5-9μg/L时便产生镇痛作用，镇痛作 用强，其镇痛效果为哌替啶的5-9倍，与吗啡相当。研究表明，脊髓κ受体是地佐辛产生镇痛作用的重要靶位。地佐辛在体内吸收快、分 布迅速、半衰期长，所以其镇痛作用起效快、镇痛时间长，且镇痛强 度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当，但其成瘾性小，临床上主 要用于治疗术后中至重度疼痛及慢性疼痛、内脏绞痛及癌痛患者的疼 痛及其他镇痛效果不佳或镇痛中副作用大的患者。
由于地佐辛在水中几乎不溶，口服生物利用度差，静脉注射后可 以被迅速消除。因此，口服制剂或者普通的水溶液注射液均不能用于 地佐辛的制剂。地佐辛的药效持续时间不超过6小时，而临床手术后 期望的镇痛时间一般长达几天，晚期癌痛以及三叉神经痛等更需要长 时间的治疗镇痛。所以单次使用很难满足临床期望的镇痛时间。而为 了达到理想的治疗效果，消除病患的疼痛，临床上常采用重复多次给 药、并结合麻醉药静脉自控镇痛等方式来延长镇痛作用时间，但频繁 的给药次数不仅给患者带来极大不便，还可导致药物蓄积，使病患产 生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用以及停药戒断综合征，所以对于阿片受体部分激动剂的安全应用是重中之重。如果制备成缓释制 剂，不仅可以持续低剂量缓慢释放药物，达到减少给药次数、降低药 物浓度波动的目的，而且可以减少药物进入全身循环系统的剂量，进 一步降低毒副反应，从而提高地佐辛的生物利用度并改善其临床应用。
在临床上，使用地佐辛注射液进行镇痛时，为了达到更长的药物 作用时间，不得不使用浓度更大、非水溶剂量更大的地佐辛注射液来 延长药效，从而给患者带来更大的痛苦。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)是由两种单体(乳酸和羟基乙酸聚合而成的)，是一种可降解的 功能高分子有机化合物，其结构式为：
由于PLGA具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性 能，被广泛应用于制药、医用工程材料，是美国FDA认证，被正式作 为药用辅料收入于美国药典之中，该材料已被批准用作药物控释和缓 释载体，采用PLGA作为药物载体，能够有效的避免油性溶剂给注射 部位所带来的疼痛。同时，能够使得活性药物随着该载体材料的体内 降解而释放出来，更重要的是药物的释放速度可以通过调节PLGA嵌 段结构中亲水部分(聚羟基乙酸)和疏水部分(聚乳酸)单体的比值 或者调节嵌段分子量来得到控制。
因此，基于上述原因，需要开发一种对患者刺激小、毒副作用小 的可供静脉注射的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂。
发明内容
针对现有技术存在的问题和不足，本发明的目的在于提供一种注 射用的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法，该制剂 通过形成水包油包水的形式能够有效的降低给药频率，能够克服地佐 辛的疏水性及利卡多因的生物利用度差的问题，并能够达到药物缓释 可控的作用效果。
为了解决本发明的技术问题，本发明采用了如下技术方案：
一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于 由以下重量份的原料组成：
地佐辛：1-10份；
利卡多因：1-10份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：1-10份；
助溶添加剂：1-10份；
渗透压调节剂：1-10份；
pH值稳定剂：0.1-0.5份；
润湿剂：1-5份；
冻干粉保护剂1-10份；
有机溶剂10-50份；
注射用水100-1000份。
优选地，本发明的原料组成为，由以下重量组成：
地佐辛：2-5份；
利卡多因：2-5份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：3-8份；
助溶添加剂：2-5份；
渗透压调节剂：2-5份；
pH值稳定剂：0.2-0.4份；
润湿剂：2-3份；
冻干粉保护剂2-6份；
有机溶剂：20-40份；
注射用水：200-800份。
更优选地，本发明的原料组成为，由以下重量组成：
地佐辛：3份；
利卡多因：3份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：5份；
助溶添加剂：2份；
渗透压调节剂：3份；
pH值稳定剂：0.3份；
润湿剂：2份；
冻干粉保护剂：4份；
有机溶剂：20-40份；
注射用水：200-800份。
在本发明的技术方案啊中，其中聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中 丙交酯和乙交酯的摩尔比例优选为50/50，分子量优选为 10kDa-100kDa，特性粘度优选为0.2dl/g-0.6dl/g。
在本发明的技术方案中，其中，助溶添加剂的类型选自：泊洛沙 姆、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或多种组合，优选为泊洛沙姆或者壳 聚糖，其中泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。
在本发明的技术方案中，其中，渗透压调节剂的类型选自：氯化 钠、氯化钾、葡萄糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠或者葡萄糖。
在本发明的技术方案中，其中，pH稳定剂的类型选自：柠檬酸 盐、醋酸盐、酒石酸盐或者磷酸盐的一种或多种组合；优选为磷酸盐， 更优选为磷酸二氢钠。
在本发明的技术方案中，其中，润湿剂的类型选自：聚山梨醇酯-20、卵磷脂或者聚乙二醇的一种或多种组合，优选为聚乙二醇。
在本发明的技术方案中，其中，冻干粉保护剂的类型选自：甘露 醇、乳糖、海藻糖或者明胶的一种或多种组合，优选为甘露醇。
在本发明的技术方案中，其中，有机溶剂的类型选自：乙醇、异 丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种组合，优选为乙醇、 异丙醇。
除此之外，本发明还提供了一种用于制备本发明的包含有地佐辛 与利卡多因的复方药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下 步骤：
步骤a.称取处方量的地佐辛、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物与 助溶添加剂通过高剪切分散乳化机分散于有机溶剂中，配置成有机相 溶液；
步骤b.称取处方量的利卡多因溶解于注射用水中，形成内水相 溶液，并用pH值稳定剂调节pH值至2-7；
步骤c.称取处方量的渗透压调节剂、润湿剂溶解于注射用水中， 形成外水相溶液；
步骤d.将步骤a所得到含有地佐辛的有机相溶液和步骤b所得 到的含有利卡多因的内水相溶液混合，超声形成油包水初乳；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌 形成水包油包水复乳；
步骤f.冻干粉保护剂加入到步骤e所制备得到的水包油包水复 乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到本发明的包含的地佐辛与利卡 多因的复方药物缓释制剂。
在本发明的方法中，其中，步骤a的有机溶剂选自为乙醇；
在本发明的方法中，其中，步骤b中内水相的体积为0.2-0.6mL， 用磷酸盐缓冲溶液作为pH值稳定剂；
在本发明的方法中，其中，步骤c中外水相的体积2-10mL；
在本发明的方法中，其中步骤d的超声功率为100w-500w，超声 时间为1-10min，温度为0-25℃；
在本发明的方法中，其中步骤e在的混合搅拌速率为 1000rpm-10000rpm，搅拌时间为1-10min，搅拌温度为0-25℃；
在本发明的方法中，其中步骤f的冻干粉保护剂选自甘露醇；
在本发明的方法中，其中步骤f的冷冻温度为-25至-50℃，冷冻 时间为2-8小时，干燥温度为30℃，干燥时间为24-48小时。
在本发明的方法中，经干燥后的药物制剂按照剂量分装，制备成 注射用无菌粉末，使用前用注射用水混悬均匀，制备成混悬注射液。
与现有的注射试剂相比，本发明的将地佐辛包载于生物相容性的 高分子聚合物中，与含有利卡多因的水相药物形成水包油包水复方药 物缓释制剂，药物可得到缓控释放的作用，且药物释放速度平稳，可 以实现地佐辛与利卡多因的同时释放，能够起到协同的镇痛作用，并 且经单次给药后，可维持平稳的血药浓度在8h以上，可有效减轻患 者的痛苦，可用于患者手术后的镇痛作用。
具体实施例
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对 于这些实施方式的说明仅仅是用于帮助理解本发明，但并不构成对本 发明的限定。并且，进一步的，本发明各具体实施方式所涉及的具体 技术特征之间在不存在相互冲突的前提下，是可以任意地相互组合的。
实施例1
步骤a.在室温下，分别称取120mg的地佐辛、和0.1g聚乳酸 -羟基乙酸嵌段共聚物(分子量为100KDa，特性粘度为0.3dl/g)与 0.1g泊洛沙姆188通过高剪切分散乳化机分散于乙醇中，配置成有 机相溶液，其中高速剪切机的搅拌速率为5000rpm，搅拌时间为30min；
步骤b.称取120mg的利卡多因溶解于100mL注射用水中，形 成内水相，采用磷酸二氢钠/磷酸氢钠的缓冲溶液将内水相溶液的pH 值调节至2-7；
步骤c.称0.1g氯化钠作为的渗透压调节剂、以及0.1g润湿剂 溶解于100mL的注射用水中，形成外水相溶液；
步骤d.在室温下，将上述步骤a所得到的有机相溶液和步骤b 所得的内水相溶液混合，在室温下超声形成油包水初乳，其中超声功 率为200W，超声时间为5min，超声温度为10℃；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到步骤c所制备得到的 外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳，其中，搅拌速率为5000rpm；
步骤f.将200mg的甘露醇加入到50mL步骤e所制备得到的水 包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到本发明的包含的地 佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其中冷冻温度为-20℃。
实施例2
步骤a.在室温下，分别称取150mg的地佐辛、和0.2g聚乳酸 -羟基乙酸嵌段共聚物(分子量为100KDa，特性粘度为0.3dl/g)与 0.1g泊洛沙姆188通过高剪切分散乳化机分散于乙醇中，配置成有 机相溶液，其中高速剪切机的搅拌速率为5000rpm，搅拌时间为30min；
步骤b.称取150mg的利卡多因溶解于100mL注射用水中，形 成内水相，采用磷酸二氢钠/磷酸氢钠的缓冲溶液将内水相溶液的pH 值调节至2-7；
步骤c.称0.1g氯化钠作为的渗透压调节剂、以及0.1g润湿剂 溶解于100mL的注射用水中，形成外水相溶液；
步骤d.在室温下，将上述步骤a所得到的有机相溶液和步骤b 所得的内水相溶液混合，在室温下超声形成油包水初乳，其中超声功 率为200W，超声时间为5min，超声温度为10℃；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到步骤c所制备得到的 外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳，其中，搅拌速率为5000rpm；
步骤f.将200mg的甘露醇加入到50mL步骤e所制备得到的水 包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到本发明的包含的地 佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其中冷冻温度为-20℃。
实施例3
步骤a.在室温下，分别称取120mg的地佐辛、和0.1g聚乳酸 -羟基乙酸嵌段共聚物(分子量为100KDa，特性粘度为0.3dl/g)与 0.15g泊洛沙姆188通过高剪切分散乳化机分散于乙醇中，配置成有 机相溶液，其中高速剪切机的搅拌速率为5000rpm，搅拌时间为30min；
步骤b.称取120mg的利卡多因溶解于100mL注射用水中，形 成内水相，采用磷酸二氢钠/磷酸氢钠的缓冲溶液将内水相溶液的pH 值调节至2-7；
步骤c.称0.1g氯化钠作为的渗透压调节剂、以及0.1g润湿剂 溶解于100mL的注射用水中，形成外水相溶液；
步骤d.在室温下，将上述步骤a所得到的有机相溶液和步骤b 所得的内水相溶液混合，在室温下超声形成油包水初乳，其中超声功 率为200W，超声时间为5min，超声温度为10℃；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到步骤c所制备得到的 外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳，其中，搅拌速率为5000rpm；
步骤f.将200mg的甘露醇加入到50mL步骤e所制备得到的水 包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到本发明的包含的地 佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其中冷冻温度为-20℃。
实施例4地佐辛与利卡多因复方药物缓释制剂的镇痛作用研究
取30只雄性SD大鼠，体重(180±20)g，置于实验环境中饲养3 天。
将小鼠放置温度为60℃的金属板上，通过热刺激小鼠的足部以 产生疼痛反应，当小鼠出现舔足时即为产生疼痛作用，选择接触热板 后出现舔足小于20s的小鼠用于实验，大于20s的剔除，测试三次取 平均值，随机选择平均值小于20s的9只小鼠用于实验，平均分为3 组，每组3只。
给药方式：
试验组:给药注射本发明实施例1的含有地佐辛与利卡多因的复 方药物缓释制剂注射液0.2μg/0.2mL生理盐水；
对照组：按照以下方式制备而成的含有地佐辛药物制剂：
步骤a.在室温下，分别称取120mg的地佐辛和0.1g聚乳酸 -羟基乙酸嵌段共聚物(分子量为100KDa，特性粘度为0.3dl/g)与 0.1g泊洛沙姆188通过高剪切分散乳化机分散于乙醇中，配置成有 机相溶液，其中高速剪切机的搅拌速率为5000rpm，搅拌时间为30min；
步骤b.称0.1g氯化钠作为的渗透压调节剂、以及0.1g润湿剂 溶解于100mL的注射用水中，分别形成内水相溶液和外水相溶液；
步骤c.采用磷酸二氢钠/磷酸氢钠的缓冲溶液将步骤b所得到的 内水相溶液的pH值调节至2-7；
步骤d.在室温下，将上述步骤a所得到的有机相溶液和步骤b 所得的20mL内水相溶液混合，在室温下超声形成油包水初乳，其中 超声功率为200W，超声时间为5min，超声温度为10℃；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到步骤b所制备得到的 20mL外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳，其中，搅拌速率为 5000rpm；
步骤f.将200mg的甘露醇加入到50mL步骤e所制备得到的水 包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，其中冷冻温度为-20℃。
参比组：给药0.2mL生理盐水。
给药后30min、1h、2h、4h、8h不同时间点上对测试小鼠进行热 板阈值的测定，并取平均值，其热板阈值越高表明镇痛作用越好。
实验结果：由表1的结果可以看出，与参比组比较，试验组和对 照组在注射了药物制剂的小鼠在30min、1h内，小鼠的热板阈值明显 升高，表明了注射液对小鼠产生了镇痛作用。在注射2h、4h、8h后 试验组与对照组均表现较高的热板阈值，表明本发明的药物制剂和对 照例1所制备得到的药物制剂具有缓释作用，能够有效的延长药物的 作用时间，达到缓解疼痛的作用。注射本发明实施例1的复方药物制 剂后，热板阈值明显高于对照组的单方地佐辛药物制剂，表明本发明 的含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂能够具有协同的麻醉、 镇痛作用。
表1
实施例5含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂在大鼠体内的 药代动力学评价
取30只雄性SD大鼠，体重(180±20)g，置于实验环境中饲养3天。 实验前禁食12h，分别向大鼠后退注射0.2μg/0.2mL本发明实施例1 所述的方法所制备的地佐辛与利卡多因复方药物缓释制剂以对照例 制备得到的地佐辛注射制剂。分别于30min，1、2、3、4、5、6、7、8小时后由耳部静脉取血约0.2mL，置预先肝素化的1.5mL离心管中， 在5000rpm转速下离心5min，吸取上层血浆于-80℃下冷冻保存。 在室温下，精密吸取血浆样品100μL于5mL离心管中，加入饱和碳 酸氢钠100μL，充分混匀，加入乙酸乙酯2mL，继续涡旋混匀10min， 然后在离心机中5000rpm下离心10min。取上清液至5mL离心管中， 氮气流吹干，并于-25℃下保存待测。测定前加入200μL甲醇，涡旋 5min使之充分混匀，在离心机中10000rpm离心5min，分别取上清液 采用超高效液相质谱联用仪测定血药浓度。其中，试验组和对照组地 佐辛的血药浓度-时间的关系如表2所示。
表2
由表2所示的结果可以看出，注射实施例1所述方法制备的地佐辛与 利卡多因复方药物缓释制剂，在30min中至8h后，血液中地佐辛的 浓度基本保持不变，表明该药物迅速在体内被代谢。从而说明本发明 的地佐辛与利卡多因的复方药物制剂具有明显的缓释作用，能够实现 通过单次给药即可维持药品在较长时间的治疗作用，以减轻患者的痛 苦。
以上实施例对本发明的宗旨作了详细的说明，但本发明不限于所 描述的实施方式。对本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的基 础上，对这些实施方式进行的任何变化、修改、替换和变形，均应当 本认为是落入至本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于由以下重量份的原料组成：
地佐辛：1-10份；
利卡多因：1-10份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：1-10份；
助溶添加剂：1-10份；
渗透压调节剂：1-10份；
pH值稳定剂：0.1-0.5份；
润湿剂：1-5份；
冻干粉保护剂1-10份；
有机溶剂10-50份；
注射用水100-1000份。
2.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，由以下重量组成：
地佐辛：2-5份；
利卡多因：2-5份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：3-8份；
助溶添加剂：2-5份；
渗透压调节剂：2-5份；
pH值稳定剂：0.2-0.4份；
润湿剂：2-3份；
冻干粉保护剂2-6份；
有机溶剂：20-40份；
注射用水：200-800份。
3.如权利要求1或2所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，由以下重量组成：
地佐辛：3份；
利卡多因：3份；
聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：5份；
助溶添加剂：2份；
渗透压调节剂：3份；
pH值稳定剂：0.3份；
润湿剂：2份；
冻干粉保护剂：4份；
有机溶剂：20-40份；
注射用水：200-800份。
4.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比例优选为50/50，分子量优选为10kDa-100kDa，特性粘度优选为0.2dl/g-0.6dl/g。
5.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，助溶添加剂的类型选自：泊洛沙姆、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或多种组合，优选为泊洛沙姆或者壳聚糖，其中泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407。
6.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，渗透压调节剂的类型选自：氯化钠、氯化钾、葡萄糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠或者葡萄糖。
7.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，pH稳定剂的类型选自：柠檬酸盐、醋酸盐、酒石酸盐或者磷酸盐的一种或多种组合；优选为磷酸盐，更优选为磷酸二氢钠。
8.如权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂，其特征在于，润湿剂的类型选自：聚山梨醇酯-20、卵磷脂或者聚乙二醇的一种或多种组合，优选为聚乙二醇。
9.一种用于制备权利要求1所述的包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a.称取处方量的地佐辛、聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物与助溶添加剂通过高剪切分散乳化机分散于有机溶剂中，配置成有机相溶液；
步骤b.称取处方量的利卡多因溶解于注射用水中，形成内水相溶液，并用pH值稳定剂调节pH值至2-7；
步骤c.称取处方量的渗透压调节剂、润湿剂溶解于注射用水中，形成外水相溶液；
步骤d.将步骤a所得到含有地佐辛的有机相溶液和步骤b所得到的含有利卡多因的内水相溶液混合，超声形成油包水初乳；
步骤e.将步骤d所得到油包水初乳加入到外水相溶液中，搅拌形成水包油包水复乳；
步骤f.冻干粉保护剂加入到步骤e所制备得到的水包油包水复乳中，充分混合后进行冷冻干燥，得到包含的地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，步骤a的有机溶剂选自为乙醇；其中步骤b中内水相的体积为0.2-0.6mL，用磷酸盐缓冲溶液作为pH值稳定剂；其中，步骤c中外水相的体积2-10mL；其中步骤d的超声功率为100w-500w，超声时间为1-10min，温度为0-25℃；其中步骤e在的混合搅拌速率为1000rpm-10000rpm，搅拌时间为1-10min，搅拌温度为0-25℃；其中步骤f的冻干粉保护剂选自甘露醇；其中步骤f的冷冻温度为-25至-50℃，冷冻时间为2-8小时，干燥温度为30℃，干燥时间为24-48小时。
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