CN104382860A - 一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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章文星
方庆华
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Abstract

本发明涉及一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法，包括利拉鲁肽5mg～100mg、保护剂0.5mg～10mg和聚乳酸羟基乙酸共聚物50～1000mg，所述的保护剂为蔗糖、海藻糖、明胶、甘露醇、甘氨酸、赖氨酸或人血清白蛋白中的一种或几种以上的混合物；所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量为5000～20000道尔顿，且聚乳酸羟基乙酸共聚物中的聚乳酸与羟基乙酸比例为1:3～3:1。本发明只需要乳化、挥发有机溶剂即可得到规整的微球和在微球中均匀分布的药物，工序简单，操作简单，制备重复性好，批次之间无显著差别，得到的微球粒径均一、分布窄、粒径可控，微球表面圆整，微球突释率低。

Description

一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
利拉鲁肽是一种由诺和诺德公司研发类似物人胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 类似物，可以治疗II 型糖尿病患者。该药物2009年6月在欧洲27个国家首次获得批准，2010年1月在美国和日本被批准上市，在我国2011年3月已获得 SFDA 批准上市。剂型是皮下注射，每日只需皮下注射1次即可发挥良好的降糖作用。
现有的利拉鲁肽   缓释微球制剂一般使用聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）作为载体，PLGA有良好的兼容性，相比艾塞那肽缓释制剂，利拉鲁肽缓释制剂的疗效时间更长，降血糖作用明显，同时还能够改善胰岛β细胞功能。因此利拉鲁肽缓释制剂应用前景非常广阔。
但该种制剂主要存在以下几方面的缺陷：
1、该制剂产品的主药即利拉鲁肽是一种普通制剂，医疗应用中用药次数频繁，患者用药痛苦；
2、一般使用的载体聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）容易在体内降解的过程中引起局部酸化现象，引起利拉鲁肽的聚集从而导致失活，严重时还会产生毒性；
3、常规方法制备的利拉鲁肽缓释微球存在包封率低、载药量差和突释严重的缺点；
4、缓释制剂配方的处方难以确定。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法，本发明在制备过程中加入保护剂可以维持利拉鲁肽的生物活性，配合本发明制备方法可优化利拉鲁肽缓释微球制剂的包封率、载药量及缓释性能，使其体外释放减慢且平稳，药品质量合格且稳定相好。
为达到上述目的,本发明是通过以下技术方案实现的：
一种利拉鲁肽缓释微球制剂，包括以下组分：
利拉鲁肽 5mg～100mg
保护剂 0.5mg～10mg
聚乳酸羟基乙酸共聚物 50～1000mg
所述的保护剂为蔗糖、海藻糖、明胶、甘露醇、甘氨酸、赖氨酸或人血清白蛋白中的一种或几种以上的混合物。
所述保护剂为赖氨酸。
所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量为5000～20000道尔顿，且聚乳酸羟基乙酸共聚物中的聚乳酸与羟基乙酸比例为 1:3～3:1。
一种利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将利拉鲁肽溶于注射用水中，同时加入保护剂，制得内水相；所述利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为5mg/mL～500mg/mL，所述内水相中保护剂的质量-体积浓度为0.5mg/mL～50mg/mL； 
（3）将聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制得油相；所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃或乙腈的一种或几种混合物，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为10mg/mL～500mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在100～250w的超声破碎仪下混合超声10～50s，得初乳W/O；
（5）将表面活性剂溶于水，制得外水相，再将步骤（4）中的初乳W/O迅速滴入外水相中，在高速剪切机中高速乳匀，形成W/O/W复乳；所述外水相的溶度为0.1%～5%的表面活性剂。所述W1/O与外水相的体积比为1:5～1:50[S1] 0，所述的搅拌速度为5000-30000rpm，搅拌时间为1-10min；
（6）将步骤（5）中的W/O/W复乳加入到0.05～1%的表面活性剂中，低速搅拌，除去外水相，挥发掉有机溶剂，离心，收集所得微球，水洗多次，醇洗，再离心收集，真空冷冻干燥；所述的搅拌速度为500～1000rpm，搅拌时间为4～12h。
所述表面活性剂为聚乙烯醇、羟甲基纤维素、明胶、司盘、吐温或聚乙烯基吡咯烷酮的一种或其混合物。
所述表面活性剂为聚乙烯醇。
所述步骤（4）中的内水相与油相的体积比为1:2～1：100。
所述步骤（4）中的外水相与油相的体积比为1:2～1：100。
所述制剂的剂型为粉针剂。
本发明的工作机理为：制备利拉鲁肽缓释微球时加入保护剂，一般方法制备，蛋白容易在微球内部聚体，使得药物无法释放；此外一般方法制备的缓释微球药物突释现象都比较严重，药性都会受到影响。所以内水相中添加赖氨酸作为保护剂，两者稳定性良好，无任何不良反应发生，同时在配方工艺中，本发明在保证缓释微球正常降解条件下，尽量添加保护剂，即保证利拉鲁肽生物活性得到维持，又可以减缓药物释放，同时对有效成分的影响因素调到最低。在冻干工艺中本发明在控制水分符合要求的同时避免高温或室温对产品的影响，可通过延长时间和调节真气值来达到水分要求，保证产品的质量。本发明配方和工艺操作简单，注意点明确，是可行的，可重现的成熟的工艺，可放大生产。
本发明的有益效果如下：
１、本发明的利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法只需要乳化、挥发有机溶剂即可得到规整的微球和在微球中均匀分布的药物，工序简单，操作简单，制备重复性好，批次之间无显著差别，得到的微球粒径均一、分布窄、粒径可控，微球表面圆整，微球突释率低。
２、本发明制备的利拉鲁肽释微球，微球之间无粘连和团聚，微球无破裂，药物释放平稳、持续，药物活性在体内释放期间保持在 90％以上，可适用于治疗Ⅱ型糖尿病和控制体重。
3、本发明制备的利拉鲁肽释微球，降解过程中避免了局部酸化现象和利拉鲁肽的失活。
4、利拉鲁肽缓释制剂是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量，因此，本发明中碱性保护剂在制备过程中起到对主药的保护作用，使得利拉鲁肽多肽处于稳定状态。
附图说明
图1为本发明实施例 1 所制备的利拉鲁肽缓释微球体外累积释放曲线；
图2为本发明实施例 2所制备的利拉鲁肽缓释微球体外累积释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明中所用的原料均可以通过本领域常规的方法制得，也可以采用普通市售品。本发明中的水是灭菌后注射用水，可由药店购买或实验室自制。
本发明利拉鲁肽缓释微球制剂的剂型为粉针剂。
实施例1
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将30mg利拉鲁肽溶于1ml注射用水中，同时加入3mg赖氨酸，制得内水相；利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为30mg/mL，赖氨酸在内水相中的溶度为3%； 
（3）将100mg聚乳酸羟基乙酸共聚物（其中聚乳酸羟基乙酸共聚物的聚乳酸与羟基乙酸的比例为1:1, Mw=15000）溶于二氯甲烷2ml中，制得油相；聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为300mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在100w的超声破碎仪下混合超声30s，得初乳W1/O；内水相与油相的体积比为1:2～1:100；
（5）将聚乙烯醇溶于水，制得5%PVA醇溶液60ml作为外水相，再将步骤（4）中的初乳W1/O迅速滴入外水相中，在10000rpm的转速下乳匀5分钟，制成W1/O/W2型复乳，初乳W1/O与外水相的体积比为1:5～1:500；
（6）将步骤(5)中的W1/O/ W2复乳移入1%的聚乙烯醇溶液60ml中，在600rpm的转速下搅拌6h，乳液固化成微球。过滤收集得到的微球，依次用蒸馏水多次洗涤，再用适量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游离药物，真空冷冻干燥。制得的利拉鲁肽缓释微球粒径 <90um，包封率为91.7%。
实施例2
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将40mg利拉鲁肽溶于1ml注射用水中，同时加入8mg甘氨酸，制得内水相；利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为40mg/mL，甘氨酸在内水相中的质量-体积浓度为8mg/ml； 
（3）将300mg聚乳酸羟基乙酸共聚物（其中聚乳酸羟基乙酸共聚物的聚乳酸与羟基乙酸的比例为3:1, Mw=10000）溶于二氯甲烷4ml中，制得油相；聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为300mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在200w的超声破碎仪下混合超声10s，得初乳W1/O；内水相与油相的体积比为1:2～1:100；
（5）将聚乙烯醇溶于水，制得2%PVA醇溶液60ml作为外水相，再将步骤（4）中的初乳W1/O迅速滴入外水相中，在15000rpm的转速下乳匀3分钟，制成W1/O/W2型复乳，初乳W1/O与外水相的体积比为1:5～1:500；
（6）将步骤（5）中的W1/O/ W2复乳移入0.5%的聚乙烯醇溶液60ml中，在600rpm的转速下搅拌6h，乳液固化成微球。过滤收集得到的微球，依次用蒸馏水多次洗涤，再用适量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游离药物，真空冷冻干燥。制得的利拉鲁肽缓释微球粒径 <80um，包封率为81.9%。
实施例3
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将60mg利拉鲁肽溶于1ml注射用水中，同时加入30mg组氨酸，制得内水相；利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为60mg/mL，组氨酸在内水相中的溶度为质量-体积浓度为30mg/ml； 
（3）将500mg聚乳酸羟基乙酸共聚物（其中聚乳酸羟基乙酸共聚物的聚乳酸与羟基乙酸的比例为1:3, Mw=15000）溶于二氯甲烷5ml中，制得油相；聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为300mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在200w的超声破碎仪下混合超声10s，得初乳W1/O；内水相与油相的体积比为1:2～1：100；
（5）将聚乙烯醇溶于水，制得1%PVA醇溶液60ml作为外水相，再将步骤（4）中的初乳W1/O迅速滴入外水相中，在20000rpm的转速下乳匀3分钟，制成W1/O/W2型复乳，初乳W1/O与外水相的体积比为1:5～1:500；
（6）将步骤（5）中的W1/O/ W2复乳移入0.2%的聚乙烯醇溶液120ml中，在600rpm的转速下搅拌6h，乳液固化成微球。过滤收集得到的微球，依次用蒸馏水多次洗涤，再用适量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游离药物，真空冷冻干燥。制得的利拉鲁肽缓释微球粒径 <70um，包封率为87.3%。
实施例4
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将50mg利拉鲁肽溶于1ml注射用水中，同时加入10mg甘露醇，制得内水相；利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为30mg/mL，赖氨酸在内水相中的溶度为3%； 
（3）将500mg聚乳酸羟基乙酸共聚物（其中聚乳酸羟基乙酸共聚物的聚乳酸与羟基乙酸的比例为1:1, Mw=15000）溶于二氯甲烷5ml中，制得油相；聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为300mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在100w的超声破碎仪下混合超声30s，得初乳W1/O；内水相与油相的体积比为1:2～1:100。
（5）将聚乙烯醇溶于水，制得5%PVA醇溶液50ml作为外水相，再将步骤（4）中的初乳W1/O迅速滴入外水相中，在10000rpm的转速下乳匀5分钟，制成W1/O/W2型复乳，初乳W1/O与外水相的体积比为1:5～1:500 ；
（6）将步骤(5）中的W1/O/ W2复乳移入1%的聚乙烯醇溶液150ml中，在600rpm的转速下搅拌6h，乳液固化成微球。过滤收集得到的微球，依次用蒸馏水多次洗涤，再用适量50%的乙醇水溶液洗去微球表面吸附的游离药物，真空冷冻干燥。制得的利拉鲁肽缓释微球粒径 <90um，包封率为81.6%。
实施例5
分别对对实施例 1、2、3 和4制备的醋酸艾塞那肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下 ：
分别精密称取若干份实施例 1、2、3 和4制备的利拉鲁肽缓释微球5mg，至于5mlEP管中，加入含有磷酸缓冲溶液（PBS7.4），置于37℃的恒温水浴摇床中，以振荡速度（振幅）条件下进行微球的体外释放研究，分别在0、0.5、1、2、3、5、7、9、11d取出，离心，重新分散到二氯甲烷醋酸缓冲溶液（体积比1:1），色谱柱为Phenomenex Jupiter Proteo 90A New column （250mm*4.6mm，4u）。流动相：10mmol/L NH4H2PO4，PH调节到4.0）为A相，100%乙腈为B相，检测波长为216nm，柱温35℃，流速1ml/min，测残留含量，按照外标法计算累积释放度分别为0、3.2、7.3、16.1、30.7、50.2、75.8、81.1、85.4(实例1）。
本发明的工作机理为：制备利拉鲁肽缓释微球时加入保护剂，一般方法制备，蛋白容易在微球内部聚体，使得药物无法释放；此外一般方法制备的缓释微球药物突释现象都比较严重，药性都会受到影响。所以内水相中添加赖氨酸作为保护剂，两者稳定性良好，无任何不良反应发生，同时在配方工艺中，本发明在保证缓释微球正常降解条件下，尽量添加保护剂，即保证利拉鲁肽生物活性得到维持，又可以减缓药物释放，同时对有效成分的影响因素调到最低。在冻干工艺中本发明在控制水分符合要求的同时避免高温或室温对产品的影响，可通过延长时间和调节真气值来达到水分要求，保证产品的质量。本发明配方和工艺操作简单，注意点明确，是可行的，可重现的成熟的工艺，可放大生产。
本发明的利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法只需要乳化、挥发有机溶剂即可得到规整的微球和在微球中均匀分布的药物，工序简单，操作简单，制备重复性好，批次之间无显著差别，得到的微球粒径均一、分布窄、粒径可控，微球表面圆整，微球突释率低。
本发明制备的利拉鲁肽释微球，微球之间无粘连和团聚，微球无破裂，药物释放平稳、持续，药物活性在体内释放期间保持在 90％以上，可适用于治疗Ⅱ型糖尿病和控制体重。
本发明制备的利拉鲁肽释微球，降解过程中避免了局部酸化现象和利拉鲁肽的失活。
利拉鲁肽缓释制剂是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量，因此，本发明中碱性保护剂在制备过程中起到对主药的保护作用，使得利拉鲁肽多肽处于稳定状态。
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种利拉鲁肽缓释微球制剂，其特征在于包括以下组分：
利拉鲁肽 5mg～100mg
保护剂 0.5mg～10mg
聚乳酸羟基乙酸共聚物 50～1000mg
所述的保护剂为蔗糖、海藻糖、明胶、甘露醇、甘氨酸、赖氨酸或人血清白蛋白中的一种或几种以上的混合物。
2.如权利要求1所述的利拉鲁肽缓释微球制剂，其特征在于，所述保护剂为赖氨酸。
3.如权利要求1所述的利拉鲁肽缓释微球制剂，其特征在于，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子量为5000～20000道尔顿，且聚乳酸羟基乙酸共聚物中的聚乳酸与羟基乙酸比例为 1:3～3:1。
4.一种利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）预处理：利拉鲁肽原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）将利拉鲁肽溶于注射用水中，同时加入保护剂，制得内水相；所述利拉鲁肽在内水相中的质量-体积浓度为5mg/mL～500mg/mL，所述内水相中保护剂的质量-体积浓度为0.5mg/mL～50mg/mL； 
（3）将聚乳酸羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制得油相；所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃或乙腈的一种或几种混合物，所述聚乳酸羟基乙酸共聚物在油相中的质量-体积浓度为10mg/mL～500mg/mL；
（4）将步骤（2）中的内水相和步骤（3）中的油相混合，并在100～250w的超声破碎仪下混合超声10～50s，得初乳W/O；
（5）将表面活性剂溶于水，制得外水相，再将步骤（4）中的初乳W/O迅速滴入外水相中，在高速剪切机中高速乳匀，形成W/O/W复乳；所述外水相的溶度为0.1%～5%的表面活性剂；所述初乳W1/O与外水相的体积比为1:5～1:500，所述的搅拌速度为5000-30000rpm，搅拌时间为1-10min；
（6）将步骤（5）中的W/O/W复乳加入到0.05～1%的表面活性剂中，低速搅拌，除去外水相，挥发掉有机溶剂，离心，收集所得微球，水洗多次，醇洗，再离心收集，真空冷冻干燥；所述的搅拌速度为500～1000rpm，搅拌时间为4～12h。
5.如权利要求4所述利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：
所述表面活性剂为聚乙烯醇、羟甲基纤维素、明胶、司盘、吐温或聚乙烯基吡咯烷酮的一种或其混合物。
6.如权利要求5所述利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为聚乙烯醇。
7.如权利要求4所述利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的内水相与油相的体积比为1:2～1：100。
8.如权利要求4所述利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的外水相与油相的体积比为1:2～1：100。
9.如权利要求4-8任一权利要求所述利拉鲁肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂的剂型为粉针剂。
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