CN102525940A - 一种无机、有机复合蛋白、多肽类药物缓释微球及其制备方法 - Google Patents
一种无机、有机复合蛋白、多肽类药物缓释微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新型的无机、有机物复合的蛋白、多肽类药物缓释微球及其制备方法,属于药学领域。所述缓释微球主要由聚乳酸类生物降解材料、生物玻璃和主药组成。按重量份计,包括蛋白或多肽类药物5~30份,聚乳酸类生物降解材料30~90份,生物活性玻璃5~50份。本发明采用乳化溶剂挥干的方法制备蛋白类、多肽类药物缓释微球制备过程中,复合无机生物医学材料-生物活性玻璃,通过调整生物活性玻璃的组成的比例,达到与聚乳酸类生物降解材料近似于同步的降解速率,通过碳酸羟基磷灰石的缓慢形成来中和聚乳酸类生物降解材料缓慢降解过程中产生的低pH,从而同步提高蛋白、多肽类药物在微球储存和释放过程中的稳定性。
Description
技术领域
本发明是一种新型的无机、有机复合蛋白、多肽类药物缓释微球及其制备,主要涉及医药领域。
背景技术
随着生物技术的高速发展,多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市,生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。但这些药物在胃肠道内稳定性差,易变性,易被消化酶降解,不易吸收。影响了它们口服给药的生物利用度,目前蛋白质类药物大多采用注射方式给药,因此如何减少注射次数/提高药效成为蛋白、多肽类药物注射给药面临的一个主要问题。
目前多肽、蛋白质类药物常用的剂型是注射用溶液剂或冻干粉针剂,多肽类药物在血液中的半衰期一般很短,静脉注射后很快就被清除或降解,因此需要经常给药,给病人带来较多不便。因此,开展多肽、蛋白质类生物大分子药物缓择或控释制剂的研究已成为该类药物制剂研究的热点。目前研究最多的是微粒递释系统,即采用生物可降解聚合物为囊材包裹多肽、蛋白质药物制成微球制剂,使其在体内达到缓择或控程目的。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)以其良好的生物相容性及生物降解性被美国FDA批准为药用高分子材料。现已有数个多肽类药物长效注射微球产品批准上市,如曲普瑞林、丙氨瑞林、醋酸戈舍瑞林、奥曲肽此类微球制剂能使药物延长释放达1个月,甚至3个月。因此,以生物可降解聚合物为囊材的微囊化技术是开发研制多肽缓、控释剂型的有效途径,颇具发展前景。
目前国内、外将蛋白、多肽类药物制成缓释微球的研究报道较多(Manish Diwan et al,International Journal of Pharmaceutics, 252(1-2), 111-122;Jintian He et al, International Journal of Pharmaceutics, 416(1), 69-76;)又例如在中国发明专利(公开号CN101536984A)-注射用重组人血管内皮抑制素多孔缓释微球及其制备方法中公开了一种以可生物降解乳酸-羟基乙酸聚合物为基质的,包括重组人血管内皮抑制素和致孔剂的注射用多孔缓释微球及其制备方法,该方法可以使重组人血管内皮抑制素在体内缓慢释放,并且可以通过致孔剂造成的表面多孔结构达到药物的完全释放目的。但由于微球释放过程中聚乳酸类材料降解产生的低pH值微观环境,使蛋白类药物降解、失活。能够成功保持蛋白类药物在微球制备工艺及体外释放过程中的生物学活性并进行体内研究的报道很少,目前唯一上市的蛋白类缓释注射微球是美国Genentech, Inc公司采用低温喷雾提取法开发的重组人生长激素PLGA微球(Nutropin DepotTM)。然而使用这种方法需要相应的设备,样品需要量大,成本高, 难于推广,并且这种方法只能改善保持蛋白在缓释微球制备过程中活性的保持,还不能实现长期释放过程的蛋白的活性保持,美国Genentech, Inc公司已经于2004年停止该产品的生产和销售。
目前国内、外也有向聚乳酸类生物降解微球中加上Mg(OH)2等碱性颗粒的研究。有研究发现在聚乳酸类生物降解微球中加上Mg(OH)2等碱性颗粒.模型药物BSA的聚集情况得到改善,蛋白失活情况得到了改善(Zhu G et al,Pharm Res. 2000 Mar;17(3):351-357;Kang J et al,Biomaterials. 2002 Jan;23(1):239-45.)。 但在常规向PLGA生物降解微球中加入Mg(OH)2颗粒的制备方法中Mg(OH)2不能全程中和PLGA的降解产物乳酸,只能在微球释放前期起到维持蛋白类药物稳定的作用,在微球释放的中后期,蛋白类药物还是会由于处在低pH值的环境中而易于降解、失活。并且由于不同型号的聚乳酸类生物材料具有不同的降解速度,常规加入Mg(OH)2颗粒的方法,不能同步中和不同型号的聚乳酸类生物材料的降解所产生的低pH微观环境。这样常规向PLGA生物降解微球中加入Mg(OH)2颗粒的制备方法还是难于保持蛋白、多肽类药物在储存和释放过程中的稳定性。
生物活性玻璃(Bioglass)是20世纪60年代由Larry Hench教授发明的基于Na2O-CaO-SiO2为主体的透明生物活性材料, 在其植入体内后,接触体液后,可以在材料界面诱发特殊的生理响应,缓慢形成具有碱性基团的碳酸羟基磷灰石(速率受Na2O-CaO-SiO2比例影响),可引起组织间特殊生物反应从而导致移植材料与骨组织之间的成骨,能够帮助骨组织以更快的速度再生和修复。经过20多年的前期基础及性能的完善,在90年代经美国食品及药品监督管理局(FDA)正式批准应用于骨、齿科临床,用于修复因各种原因导致的骨缺损,并取得良好的治疗效果。目前国内、外生物活性玻璃作为一种重要的医学材料已经广泛应用于生物医学等领域。但目前尚未有将生物活性玻璃应用于蛋白类缓释注射微球制备的研究。
发明内容
本发明为了提高蛋白、多肽类药物在储存和释放过程中的稳定性采用的技术方案是:采用乳化溶剂挥干的方法制备生物活性玻璃复合的蛋白多肽类聚乳酸类缓释微球体系。并在传统微球制备方法的基础上,添加生物活性玻璃,通过调整生物活性玻璃的组成的比例,达到与PLGA近似于同步的降解速率,通过碳酸羟基磷灰石的缓慢形成来中和PLGA缓慢降解过程中产生的低pH,从而同步提高蛋白、多肽类药物在微球储存和释放过程中的稳定性。
本发明主要包括主药(蛋白或多肽类药物)、生物活性玻璃、表面活性剂,聚乳酸类生物医学材料等其它辅料组成。其中按重量份计,蛋白或多肽类药物5~30份 ,聚乳酸类生物降解材料30~90份,生物活性玻璃5~50份。
所述的蛋白、多肽类药物,包括但不局限于以下蛋白、多肽类药物:溶菌酶、牛胰岛素、人胰岛素、骨胶原形成蛋白(BMP),血管生长因子(VEGF)、醋酸奥曲肽、降钙素、重组人生长激素、醋酸亮丙瑞林、重组人干扰素等。
本发明所选用聚乳酸类生物医学材料作为缓释材料,包括聚乳酸(PLA)或者PLGA。
表面活性剂选自吐温40、60,80或者司盘40、60,80。
生物活性玻璃的SiO2: CaO: P2O5 摩尔比可在26:70:4~70:15:15之间;
本专利还提供制备上述蛋白、多肽类药物缓释微球的制剂的方法,包括如下步骤:
(1)生物活性玻璃的制备
1)取一定量的浓硝酸与乙醇混合均匀,得到溶液1;
2)溶液1加入正硅酸乙酯,1000rmp预水解30min,得到溶液2;
3)向溶液2中再加入P2O5,1000rmp搅拌30min,得到溶液3;
4)向溶液3中加入四水硝酸钙,1000rmp搅拌1h,充分溶解形成清澈溶胶;
5)将步骤4)中制备好的溶胶倒入烧杯,置60℃烘箱中72h,形成凝胶;
6)将步骤5)中得到的凝胶在130℃干燥72h;
7)将步骤6)所得凝胶球磨、筛分,并将所得的干凝胶粉在700℃煅烧得到生物活性;
(2)蛋白、多肽缓释微球的制备
1) 将蛋白、多肽类药物溶解于水或者缓冲液中,备用;
2) 将生物活性玻璃加入到步骤1的水相中,涡旋混匀,作为内水相;
3) 将聚乳酸类生物材料用有机溶剂溶解,并加上Span80混匀作为有机相,备用;所述的有机溶剂包括二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯等;
4 )将步骤2)的内水相加入到步骤3)的有机相中,使内水相和有机相混匀,然后在2000rpm磁力搅拌下得到初乳;
5) 将上述初乳,加入到一定量的1%-2%(w/v)的聚乙烯醇水溶液中,在4000-6000rpm的转速下高速搅拌2min,得到复乳;
6) 将复乳加入到0.1%-0.3%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,在20-40°C的温度下,在2000-4000rpm的转速下搅拌3-5小时后挥干有机溶剂,离心收集微球,用注射用水洗涤,冷冻干燥,制得蛋白、多肽类药物缓释微球。
对本领域技术人员来说,在制备生物活性玻璃时,能根据原料的量来调节生物活性玻璃中SiO2: CaO: P2O5 的比例。
本发明的优点是:在采用乳化溶剂挥干的方法制备蛋白类、多肽类药物缓释微球制备过程中,复合无机生物医学材料-生物活性玻璃,通过调整生物活性玻璃的组成的比例,达到与聚乳酸类生物降解材料近似于同步的降解速率,通过碳酸羟基磷灰石的缓慢形成来中和聚乳酸类生物降解材料缓慢降解过程中产生的低pH,从而同步提高蛋白、多肽类药物在微球储存和释放过程中的稳定性。
附图说明
图1是根据实施例1制备的溶菌酶无机、有机复合缓释微球的体外释放曲线图。
图2是根据实施例1制备的溶菌酶无机、有机复合缓释微球的体外释放过程中的活性保持测定图。
图3是根据实施例1制备的重组人干扰素无机、有机复合缓释微球的体外释放过程中样品的UVCD图谱。
图4是根据实施例1制备的重组人干扰素无机、有机复合缓释微球的体外释放过程中样品的FTIR图谱。
具体实施方式
本发明通过以下实施实例作更详细的描述,但不能将其解释为限制本发明的保护范围。
实施例一
1 溶菌酶无机、有机复合缓释微球的制备
1.1 生物活性玻璃的制备
取7ml浓硝酸,加入53g乙醇,所得溶液中加入10.84g正硅酸乙酯,1000rmp预水解30min,再加入P2O51.14g,1000rmp搅拌30min,加入33g四水硝酸钙,1000rmp搅拌1h,充分溶解形成清澈凝胶。将制备好的溶胶倒入烧杯,置60℃烘箱中72h,形成凝胶,然后在130℃干燥72h,将凝胶球磨、筛分,并将所得的干凝胶粉在700℃煅烧2h,粉碎得生物活性玻璃微粉。
该步骤制备后生物活性玻璃的组成和成分比例为; SiO2: CaO: P2O5 摩尔比=26:70:4
1.2 缓释微球的制备
精密精密称取20mg溶菌酶溶于1ml蒸馏水中,配制成20mg/ml的溶菌酶溶液,精密称取50mgPLGA和量取120μL司盘80加入到1ml CH2Cl2,加入100μL溶菌酶溶液,涡旋30秒,将所得溶液和30mg生物玻璃加入到10ml的10%(w/v)的PVA溶液中,涡旋30秒,再加入到90ml 0.3%(w/v)的PVA溶液中,磁力搅拌3h。将所得溶液离心,冷冻干燥24h,得缓释微球粉末。
2溶菌酶无机、有机复合缓释微球的质量评价
2.1 包封率,含量,收率的计算与平均粒径的考察
精密称取含药微球约10mg,加入5.0ml 0.1mol/L NaOH(含有0.5% SDS), 37 oC水浴振荡24h,使微球完全溶解,盐酸调节pH至中性,取上清液采用BCA Kit法进行蛋白含量测定,并计算载药量和包封率。其中药物含量为1.14%(w/w)。微球产率为90.2%(w/w)。微球体积平均粒径为80μm。
2.2 溶出度的测定与溶出过程中稳定性的考察
精密称取含药微球20mg置于5ml 10 mmol/L pH7.4缓冲液(含0.02%叠氮钠作为抑菌剂,0.02%F-68润湿剂)作为释放介质,置于恒温水浴摇床中,在100 rpm振荡速度、37 oC±0.5 oC温度条件下进行微球的体外释放度测定。用BCA Kit法测定上清液中蛋白的浓度,计算累计释药百分数。并同时取上清液作为供试品溶液, 照溶菌酶效价测定项下的方法(卫生部药品标准二部,第六册),依法测定上清液中溶菌酶的活性。结果见附图1~2。
实施例二
1 重组人干扰素无机、有机复合缓释微球的制备
1.1 生物活性玻璃的制备
取7ml浓硝酸,加入53g乙醇,所得溶液中加入29.17g正硅酸乙酯,1000rmp预水解30min,再加入P2O5 4.26g,1000rmp搅拌30min,加入7.08g四水硝酸钙,1000rmp搅拌1h,充分溶解形成清澈凝胶。将制备好的溶胶倒入烧杯,置60℃烘箱中72h,形成凝胶,然后在130℃干燥72h,将凝胶球磨、筛分,并将所得的干凝胶粉在700℃煅烧2h,粉碎得生物活性玻璃微粉。
该步骤制备后生物活性玻璃的组成和成分比例为SiO2: CaO: P2O5 摩尔比=70:15:15
1.2 缓释微球的制备
精密精密称取2mg重组人干扰素溶于1ml蒸馏水中,配制成2mg/ml的重组人干扰素溶液,精密称取50mgPLA和量取100μL司盘80加入到1ml CH2Cl2,加入100μL重组人干扰素溶液,涡旋30秒,将所得溶液和40mg生物玻璃加入到10ml的10%(w/v)的PVA溶液中,涡旋30秒,再加入到90ml 0.3%(w/v)的PVA溶液中,磁力搅拌3h。将所得溶液离心,冷冻干燥24h,得缓释微球粉末。
2重组人干扰素无机、有机复合缓释微球的质量评价
2.1微球的粒径分布:采用激光光散射仪(CoulterL S-230 Particle Size Analyzer,Miami,USA)测定微球平均粒径及粒径分布。
2.2 微球表面形态学观察:微球的表面形态使用扫描电子显微镜进行观察。
2.3 微球的载药量和包封率的测定 精密称取含药微球约10mg,加入5.0ml 0.1mol/L NaOH(含有0.5%(w/v) SDS), 37 oC水浴振荡24h,使微球完全溶解,盐酸调节pH至中性,取上清液采用BCA Kit法进行蛋白含量测定,并计算载药量和包封率。
2.4 微球的体外药物释放:精密称取含药微球20mg置于5ml 10 mmol/L pH7.4缓冲液(含0.02%叠氮钠作为抑菌剂,0.02%F-68润湿剂)作为释放介质,置于恒温水浴摇床中,在100 rpm振荡速度、37 oC±0.5 oC温度条件下进行微球的体外释放度测定。用BCA Kit法测定上清液中重组人干扰素的浓度,计算累计释药百分数。采用FTIR和UVCD考重组人干扰素的2级与3级空间立体结构的保持。结果见附图3~4。
实施例三:与实施例一基本相同,不同之处在于生物玻璃的制备如下:
1)取7ml浓硝酸,加入53g乙醇;
2)所得溶液中加入24.17g正硅酸乙酯,1000rmp预水解30min;
3)再加入P2O51.7g,1000rmp搅拌30min;
4)加入17g四水硝酸钙,1000rmp搅拌1h,充分溶解形成清澈凝胶;
5)将制备好的溶胶倒入烧杯,置60℃烘箱中72h,形成凝胶;
6)然后在130℃干燥72h;
7)将凝胶球磨、筛分,并将所得的干凝胶粉在700℃煅烧2h;得到SiO2: CaO: P2O5 摩尔比为58:36:6的生物玻璃。
如上所述,本发明的包含蛋白、多肽类药物的的无机、有机物复合缓释微球可以实现蛋白、多肽类药物在储存与释放过程中的活性保持。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明,但应该承认,本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变,而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。
Claims (5)
1.一种无机、有机物复合的蛋白、多肽类药物缓释微球,其特征在于,按重量份计,包括蛋白或多肽类药物5~30份 ,聚乳酸类生物降解材料30~90份,生物活性玻璃5~50份。
2.根据权利要求1所述的缓释微球,其特征在于,所述蛋白或多肽类药物是溶菌酶、牛胰岛素、人胰岛素、骨胶原形成蛋白,血管生长因子、醋酸奥曲肽、降钙素、重组人生长激素、醋酸亮丙瑞林或重组人干扰素。
3.根据权利要求1所述的缓释微球,其特征在于,所述生物活性玻璃的组成成分为SiO2; CaO和P2O5;SiO2: CaO: P2O5 摩尔比在26:70:4~70:15:15。
4.一种无机、有机物复合的蛋白、多肽类药物缓释微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)生物活性玻璃制备:
1)取一定量的浓硝酸与乙醇混合均匀,得到溶液1;
2)溶液1加入正硅酸乙酯,1000rmp预水解30min,得到溶液2;
3)向溶液2中再加入P2O5,1000rmp搅拌30min,得到溶液3;
4)向溶液3中加入四水硝酸钙,1000rmp搅拌1h,充分溶解形成清澈溶胶;
5)将步骤4中制备好的溶胶倒入烧杯,置60℃烘箱中72h,形成凝胶;
6)将步骤5)中得到的凝胶在130℃干燥72h;
7)将步骤6)所得凝胶球磨、筛分,并将所得的干凝胶粉在700℃煅烧得到生物活性;
(2)蛋白、多肽缓释微球的制备
1) 将蛋白、多肽类药物溶解于水或者缓冲液中,备用;
2) 将生物活性玻璃加入到步骤1)的水相中,涡旋混匀,作为内水相;
3) 将聚乳酸类生物材料用有机溶剂溶解,并加上司盘80混匀作为有机相,备用;
4 )将步骤2)的内水相加入到步骤3)的有机相中,使内水相和有机相混匀,然后在2000rpm磁力搅拌下得到初乳;
5) 将上述初乳,加入到一定量的1%-2%(w/v)的聚乙烯醇水溶液中,在4000-6000rpm的转速下高速搅拌2min,得到复乳;
6) 将复乳加入到0.1%-0.3%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,在20-40°C的温度下,在2000-4000rpm的转速下搅拌3-5小时后挥干有机溶剂,离心收集微球,用注射用水洗涤,冷冻干燥,制得蛋白、多肽类药物缓释微球。
5.根据权利要求书4所述的制备方法,其特征在于步骤3)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120704 |