CN102724969A - 第九凝血因子缓释剂型 - Google Patents
第九凝血因子缓释剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102724969A CN102724969A CN2011800067114A CN201180006711A CN102724969A CN 102724969 A CN102724969 A CN 102724969A CN 2011800067114 A CN2011800067114 A CN 2011800067114A CN 201180006711 A CN201180006711 A CN 201180006711A CN 102724969 A CN102724969 A CN 102724969A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- poly
- copolymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 title abstract description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 34
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 21
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 21
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 21
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 19
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 8
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 8
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 6
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 4
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 claims description 4
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyethane Chemical compound CCOO ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BGLAPYTXCULTEW-UHFFFAOYSA-A dialuminum;octasodium;hydrogen phosphate;tetraphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].OP([O-])([O-])=O.OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O BGLAPYTXCULTEW-UHFFFAOYSA-A 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDXIJGOPGMAOCY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.[O] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.[O] DDXIJGOPGMAOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000013831 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
一种第九凝血因子缓释剂型。该剂型包含治疗有效量的人类第九凝血因子，所述人类第九凝血因子被亲脂性生物可分解聚合物或共聚物包覆，形成粉末状的微球。该剂型能缓慢释放人类第九凝血因子并延长其生物活性。
Description
第九凝血因子缓释剂型 技术领域 本发明是关于一种经包覆的第九凝血因子缓释剂型。 背景技术 说 第九凝血因子 (Factor IX)是体内凝血是统的其中一种丝胺酸蛋白酶。
书
此类蛋白的缺乏将产生血液凝固功能障碍，导致亦被称为圣诞节病的 B型 血友病。患有 B型血友病的患者较正常人易出血及受伤或手术后发生愈合 不良。 一般易出血的部位在肌肉或肘、 膝和踝关节腔内， 亦可能在脑和脊 髓、 咽喉或肠道内。 B型血友病是一种威胁生命的终身性疾病。 通常， 治疗 B 型血友病患者的方法为静脉注射如市售商品 BeneFD^ Vyeth)的第九凝血因子浓縮剂， 以更换丧失或突变的蛋白。 然 而，胜肽药物会因迅速被蛋白分解酵素分解或被抗体中和而縮短其半衰期 和循环时间， 此将降低其疗效。 将蛋白质聚乙二醇化 (PEGyktion)是一种在蛋白质化学中常用的技 术， 用意是在增强保护蛋白药物不受蛋白分解酵素的分解。 例如， PCT国 际专利申请案 WO 2009/083187A1提供一种化学改良血液凝固因子 IX(凝 血因子 DQ， 其包含第九凝血因子活性肽区 (AP区： )， 其中该 AP区包含一 共价键偶合水溶亲水性聚合物。 在 PCT 申请案的一较佳具体实施例中， 该水溶亲水性聚合物通过第九凝血因子的 Asn- 157及 /或 Asn-167与第九 凝血因子相连接。在另一较佳具体实施例中， 该水溶亲水性聚合物是通过 第九凝血因子的 Ser-158、 Thr- 159、 Thr-163、 Thr-169、 Ser-171、 Thr-172, Ser-174或 Thr- 179， 特别指通过 Ser-158、 Thr-163、 Ser-171或 Ser-174而 与第九凝血因子相连接， 该水溶亲水性聚合物一般是指 PEG。 然而， 这种
化学性的 PEG添加方式将不可逆地改变该多肽的结构， 因而可能导致无 法预期的副作用。 发明内容 本发明的特征在于一种粉末状新颖医药剂型，其包含被亲脂性生物可 分解聚合物或共聚物包覆而形成微小球的人类第九凝血因子， 该包覆可提 供缓释人类第九凝血因子的功效， 且在冷冻干燥后无残留任何有机溶液。
在一态样中， 本发明提供一种粉末状医药剂型， 包含治疗有效量的人 类第九凝血因子 O FIX), 其被亲脂性生物可分解聚合物或共聚物包覆而形 成微小球， 因而使该医药剂型提供缓释 hFIX及延长生物活性的功效， 其 中该亲脂性生物可分解聚合物或共聚物是选自由磷脂质、 卵磷脂、 聚乙醇 酸 (PGA)、 聚 (乳酸乙醇酸 )(PLGA)、 聚（Y -麸胺酸)、 聚乙烯酸 (PVA)、 γ - 聚麸胺酸、 聚己内酯 (polycaprolactone；)、 聚酐 (polyanhydrides；)、 聚胺基酸、 聚二氧六环酮 (polydioxanone)、 聚轻基丁酉旨 (polyhydroxybutyrate)、 聚磷腈 (polyphophazenes) 聚酯型聚胺酯 (polyesterurethane)、 聚羧基苯氧丙垸-共 聚突二酉麦 (polycarbosyphenoxypropane-cosebacic acid)、 聚原酉麦酉旨 (polyorthoester), 及其组合所构成的群组。 在其它态样中，本发明提供用于制造本发明的医药剂型的方法，包含:
(a) 混合水溶液内的治疗有效量人类第九凝血因子 (hFDQ与有机 溶液内的亲脂性生物可分解聚合物或共聚物以获得第一乳剂；
(b) 混合该第一乳剂与界面活性剂溶液以获得第二乳剂； 以及
(c) 挥发该有机溶剂， 接着过滤、清洗及冷冻干燥该第二乳剂而获 得粉末状医药剂型；
因此在该粉末状医药剂型内， hFIX被亲脂性生物可分解聚合物或共 聚物包覆而形成微小球， 其具有缓释 hFIX及延长生物活性的功效。
在下列的描述中详细说明本发明的一或多项具体实施例。从下列图示 和数种具体实施例的详细说明， 以及从请求项附件将可更彰显本发明的其 它特色及优点。
应了解前述的发明内容和下列实施方式仅为例示和说明， 并非为本发 明的限制。 附图说明 参照附图， 将更能了解前述的发明内容以及实施方式。
在图中：
图 1是根据本发明的医药剂型的 hFIX活性，其是通过 aPTT检测法于 不同时间测定第 3批 (PLGA75/25， 4.6IU/毫克)和第 4批 (PLGA85/15， 4.6IU/ 毫克：)剂型的结果。 具体实施方式 本发明详细说明如下。在本发明中， 参考文献的资料将详列于实施例 中。 为更佳了解本发明， 本文中所使用的术语将另加以详细说明。
除非另有说明， 否则此处使用的全部技术和科学名词与熟习本领域的技 术者通常所了解的意义相同。
此处所使用的冠词 「一」 是指该冠词的语法受词的一或多于一个 卩， 至少一个)。
本发明提供一种粉末状医药剂型， 其包含治疗有效量的人类第九凝血 因子 (hFIX), 其被亲脂性生物可分解聚合物或共聚物包覆而形成微小球， 因而使该医药剂型可缓释 hFIX及延长生物活性。该 hFIX可为天然或重组 的人类第九凝血因子。 根据本发明， 该医药剂型被用于治疗 B型血友病。
在本文中 「治疗」一词意指治愈、缓和或改善该生物体的出血性疾病。 在本文中 「微小球」 一词意指直径在微米范围的小球状颗粒。 在本发 明的一具体实施例中， 该微小球具有从 0.1至 100微米的直径。 本发明的 微小球可进一歩被冷冻干燥成粉末状以易于传送、 操作和投药。 在本文中 「生物可分解聚合物或共聚物」 一词意指该聚合物或共聚物 可在体内被酵素、 化学及 /或物理处理而被分解或崩解形成较小的化学物 质。
在本文中「亲脂性」一词意指生物可分解聚合物或共聚物可溶解于脂、 油、 脂肪及有机溶剂。 本发明中， 亲脂性生物可分解聚合物或共聚物是选 自由磷脂质、 卵磷脂、 聚乙醇酸 (PGA)、 聚 (乳酸乙醇酸: )(PLGA)、 聚（Y - 麸胺酸)、 聚乙烯酸 (PVA)、 Y -聚麸胺酸、 聚己内酯 (polycaprolactone：)、 聚 ffF(polyanhydrides) 聚胺基酸、 聚二氧六环酮 (polydioxanone)、 聚轻基丁 酯（polyhydroxybutyrate)、 聚磷腈（polyphophazenes)、 聚酯型聚胺酯 (polyesterurethane) 、 聚 幾 基 苯 氧 丙 院 - 共 聚 突 二 酸 (polycarbosyphenoxypropane-cosebacic acid)、 聚原酉麵旨 (polyorthoester), 及 其组合所构成的群组。在本发明的一实例中， 该亲脂性生物可分解聚合物 或共聚物是为 PLGA, 浓度为例如约 1毫克 /毫升至 1000毫克 /毫升， 较佳 为 90毫克 /毫升。 视乳酸交酯与乙醇酸交酯用于聚合反应的比例可获得不同型的 PLGA:其通常以使用的单体比例来表示 (例如 PLGA 75: 25表示该共聚物 的组成物为 75%的乳酸及 25%的乙醇酸：)。 根据本发明， 该单体的比例为 PLGA 10/90至 PLGA 90/10。 在一具体实施例中， PLGA 75/25或 PLGA 85/15是用于制造本发明的医药剂型。
通常， 微小球内 hFIX的装载率或包埋率为至少 80%总质量比。 装载 剂量密度视用于不同目的而不同， 以及视通常根据病人个别药物动力学的 给药法而定。 熟习本领域的技术者可根据标准技术调整该包埋率。
在本文中 「有效量」 一词意指可使被投药生物体产生治疗效果的所需 药量。 如所属技术领域的技术人员所了解， 有效量可视投药途径、 所使用 赋形剂及共同使用其它药物的可能性而不同。 该医药剂型较佳为经由静 脉、 肌肉内或皮下投药。
该医药剂型可进一歩包含一或多种可被溶解于水溶液的医药上可接受 载剂。 此类载剂包括， 但不局限于： 食盐水、 缓冲溶液、 右旋糖、 水、 甘 油、 乙醇， 及其组合。
本发明亦提供一种用于制造本发明的医药剂型的方法， 包含：
(a) 混合水溶液内的治疗有效量人类第九凝血因子 (hFDQ与有机
溶液内的亲脂性生物可分解聚合物或共聚物以获得第一乳剂；
(b) 混合该第一乳化剂与界面活性剂溶液以获得第二乳剂； 以及
(c) 挥发该有机溶剂， 接着过滤、清洗及冷冻干燥该第二乳剂而获 得粉末状医药剂型；
因此在该粉末状医药剂型内， hFIX被亲脂性生物可分解聚合物或共 聚物包覆而形成微小球， 其具有缓释 hFIX以及延长生物活性的功效。
根据本发明， 该微小球被制成水包油包水 0V/O/W)乳剂的形式。 该 hFIX以 0.001%至 90%第一水溶液质量比的浓度被溶解于第一水溶液内。 在本发明的一具体实施例中， 该 hFIX的重量为 20毫克。 接着将该含有 hFIX的第一水溶液以 1 : 1至 1 : 100(体积： 体积:)的比例混合含有至少一 亲脂性生物可分解聚合物或共聚物的有机溶液， 以获得第一乳剂。在本发 明的一具体实施例中， 该水溶液和该有机溶液的比例为 1 : 10。
根据本发明， 形成该有机溶液的有机溶剂是选自由二氯甲垸、 氯仿、 醋酸乙酯、 1,4-二氧六环、 二甲基甲酰胺 (DMF：)、 二甲亚砜 (DMSO：)、 甲苯 和四氢呋喃 CTHF)所构成的群组。 在本发明的一具体实施例中， 该有机溶 剂是二氯甲垸。
用于制造该第一乳剂的溶液可视需要进一歩含有至少一种适于制造 该主乳剂的界面活性剂。在一具体实施例中， 该一或多种界面活性剂是选 自由脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酯、脂肪酸丙二醇酯、 单及双脂肪酸甘油二乙酰酒石酸酯、 碱式磷酸铝钠、 polysorbate 20、 polysorbate 60、 polysorbate 65、 polysorbate 80、 轻丙基纤维素、 轻丙基甲 基纤维素、 柠檬酸单及双甘油酯、 酒石酸单及双甘油酯、 乳酸单及双甘油 酯、 乙氧基单及双甘油酯、 磷酸单钠盐衍生物单及双甘油酯、 琥珀酸单酸 甘油酯、 脂肪酸聚甘油酯、 交酯化蓖麻酸聚甘油酯、 乳酸硬脂酸钠、 乳酸 硬脂酸钠、脂肪酸盐类、聚氧乙烯 (20)山梨醇酐单棕榈酸酯、 polysorbate 40、 聚氧乙烯 (20)单硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (20)山梨醇酐三硬脂酸酯、 Triton x-100、 Tween 40, 聚乙二醇 200〜800、 月桂基硫酸钠、 醇乙氧基化合物、 垸基酚乙氧基醇、 垸基多聚糖苷， 及其组合所构成的群组。
根据本发明， 该第一乳剂与界面活性剂溶液混合而获得第二乳剂。在 本发明的一具体实施例中，该界面活性剂可为，但不局限于脂肪酸甘油酯、 脂肪酸蔗糖酯、 脂肪酸山梨糖醇酯、 脂肪酸丙二醇酯、 单及双脂肪酸甘油 二乙酉先、酒石酸酉旨、碱式磷酸 H内、 olysorbate 20、 polysorbate 60、 polysorbate 65、 polysorbate 80、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 柠檬酸单及双甘 油酯、 酒石酸单及双甘油酯、 乳酸单及双甘油酯、 乙氧基单及双甘油酯、 磷酸单钠盐衍生物单及双甘油酯、 琥珀酸单酸甘油酯、 脂肪酸聚甘油酯、 交酯化蓖麻酸聚甘油酯、 乳酸硬脂酸钠、 乳酸硬脂酸钠、 脂肪酸盐类、 聚 氧乙錄 (20)山梨醇酐单棕榈酸酯、 polysorbate 40、聚氧乙烯 (20)单硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (20)山梨醇酐三硬脂酸酯、 Triton x-100、 Tween 40、 聚乙二醇 200〜800、 月桂基硫酸钠、 醇乙氧基化合物、 垸基酚乙氧基醇、 垸基多聚 糖苷， 或其组合。 在本发明的一具体实施例中， 该界面活性剂是为 PVA, 于第二水溶液内的浓度约， 例如 0.1%至 1.0%， 较佳为 0.5%。
根据本发明， 该界面活性剂溶液与该第一乳剂是以 1 : 1 至 1000: 1 的比例以获得第二乳剂。 在本发明的一实例中， 该比例为 30: 1。 该第二 乳剂在挥发有机溶剂的后， 接着通过本技术领域中的公知方法过滤、 清洗 及冷冻干燥而获得粉末状医药剂型。该挥发时间可被设定为 0.1至 24小时。 在本发明的一具体实施例中， 该挥发时间较佳为 3至 4小时。
为分散二或多种不可混合液体， 例如将油乳化入水， 可通过任何已知 或常用方法或技术进行超音波处理。 根据本发明， 可利用 10至 500瓦功 率的超音波处理 0.01至 30分钟。 在本发明的一较佳具体实施例中， 可利 用 75瓦功率的超音波处理 2〜3分钟。 任何公知本领域的技术者可根据不 同装载剂量或不同材料进行重复实验以选择适当的条件。本发明通过下列 实例作进一歩描述， 其被提供作为说明而非限制的目的。
实例 1: 制备经包覆的人类重组第九凝血因子的缓释微小球
重组人类第九凝血因子 (rhFDQ是来自于提供自台湾动物科技研究所 (ΑΉΤ)的基因转殖猪乳。 收集该猪乳后， 于 4°C的下以 3,000 X g离心 20 分钟以移除脂肪。 脱脂乳以磷酸盐缓冲液沉淀及于 4°C的下以 22860 X g
离心 10分钟以获得含 rhFIX的区份。 利用筛孔大小 30 kD的聚砜高分子 薄膜 CTAMI)的超滤法进一歩浓縮乳清部分。 接着通过 Q琼脂糖凝胶快速 流动层析 (Amersham制药科技)和肝素琼脂糖凝胶柱 (Amersham制药科技) 捕捉及纯化 rhFIX。 使用纳米过滤作为病毒移除歩骤。
以 1： 10 (体积 /体积：)比例混合溶解于蒸馏水的 rhFIX及 90毫克 /毫升 溶解于二氯甲垸的聚乳酸聚乙醇酸 (PLGA), 然后以 75瓦超音波将该混合 物振荡 2〜3分钟而获得第一乳剂。进一歩将该第一乳剂与 0.5% PVA以 1 : 3( 体积 /体积)比例混合， 然后以 75瓦超音波振荡 2〜3分钟而获得第二乳 剂。 将该第二乳剂中的有机溶剂挥发 3〜4小时的后， 进行过滤、 清洗及冷 冻干燥而获得包覆有 rhFIX的 PLGA微小球。于处理过程中收集过滤溶液 和清洁液， 并将两者混合成 「组合溶液」 以用于测定包埋率和药物剂量。 实例 2: 通过体外模拟生理试验测定 rhFIX的释药动能和活性
通过将制造自实施例 1 的缓释微小球加入维持在 37°C的生理缓冲液 (0.5% Tween 20, PBS, pH 7.4)内以进行该模拟生理试验。 每天收集少许 等量缓冲液以测定从微小球释出的 rhFIX活性。通过活化部分凝血活酶时 间 (Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT)试验测定该 rhFIX活性， 同 时利用 FIX缺乏血浆作为对照。
该 aPTT试验是用于测定样本内 FIX活性的一种凝血时间试验。 简言 的， 将固定量 (25微升)的血浆混合 50微升 aPTT试剂及在 37°C反应 1分 钟。 然后将 50微升的 0.025摩尔浓度 01^ ( 12加入该样本内， 通过自动 血块凝结分析仪 (TECO Coatron M4)于 37°C在波长 660纳米的下进行 4分 钟的分析， 其原理是测量该样本在凝结时光散射的变化。 体外测定的结果 示于第 1图。
如第 1图所示， 发现在体外测定中释出自本发明剂型的 rhFIX仍保留 其活性， 且逐渐从该 PLGA85/15(第 4批)和 PLGA75/25(第 3批)的剂型被 释出达四天。
实例 3: 从微小球释出 rhFIX的生物活性的体内试验
使用 B型血友病小鼠模式以测定根据本发明剂型及未包覆的 rhFIX的
缓释比较。 将 50IU/公斤 rhFIX 投予至每组六只的 B 型血友病小鼠 (R333Q-hFIX小鼠是获赠于 Darrel W. Stafford博士， 生物是， 美国北卡罗 来纳大学， Chapel Hill)以进行测定。 分别经由尾静脉的静脉注射及背部的 皮下投予未包覆的 rhFIX及本发明的剂型。投药的后于不同时间点从各小 鼠采集血液以及离心而获得血浆样本。 通过上述的 aPTT检测法测定其活 性。 凝血时间超过 120秒时被视为弱或无活性的 rhFIX。 详细数据整理于 表 1， 以平均士标准偏差表示， 并以独立 t检定法 (SPSS 12.0版， Claritas 公司：)进行统计评估。 p<0.05的值被视为具有统计学上的显著意义。
如表 1所示， 被投予未包覆的 rhFIX处理组， 其经由所投入 rhFIX活 性使凝血时间縮短的效果约可维持 48小时 (2天: )， 但在 72小时 (3天：)的后 变得不显著。 反的， 经投予本发明剂型后的处理组， 其 rhFIX的生物活性 可延长至至少 120小时 (5天)， 并 168小时 (7天：)后才变得不显著。
如上所述， 其结论为本发明的医药剂型可缓释 rhFIX及于体内维持 rhFIX至少 5天以上的生物活性。 因此， 其注射频率可被降低至每 5或 7 天一次， 将可明显地减少 B型血友病患者的负担。此外， 该粉末状剂型通 常可提供较佳的化学稳定性以及可被储存一段较长的时间。
本发明虽然已根据目前认为最可行及较佳具体实施例进行说明，但是 必需了解本发明非仅局限于该揭示的具体实施例。 反的， 其拟包括请求项 的精神和范围内的各种改良和类似配置，而根据广义解释其涵盖全部此类 的改良和类似构造。
Claims (11)
- 权 利 要 求 书1. 一种粉末状医药剂型， 其特征为包含治疗有效量的人类第九凝血 因子 (hFIX), 其被亲脂性生物可分解聚合物或共聚物包覆而形成微小球， 该医药剂型因此提供缓释 hFIX及延长生物活性的功效， 其中该亲脂性生 物可分解聚合物或共聚物是选自由磷脂质、卵磷脂、聚乙醇酸 (PGA)、聚 (乳 酸乙醇酸 )(PLGA)、 聚 -麸胺酸)、 聚乙烯酸 (PVA)、 Y -聚麸胺酸、 聚己 内酯 (polycaprolactone)、 聚酐 (polyanhydrides)、 聚胺基酸、 聚二氧六环酮 (polydioxanone) 、 聚 轻 基 丁 ！^ (polyhydroxybutyrate) 、 聚 磷 腈 (polyphophazenes), 聚酯型聚胺酯 (polyestemrethane)、 聚羧基苯氧丙垸-共 聚突二酸 (polycarbosyphenoxypropane-cosebacic acid) 、 聚原酸酉 (polyorthoester), 及其组合所构成的群组。
- 2. 如权利要求 1所述的的医药剂型， 其特征为被用于治疗 B型血友
- 3. 如权利要求 1所述的的医药剂型，其特征为该亲脂性生物可分解聚 合物或共聚物是聚 (乳酸乙醇酸 )(PLGA)。
- 4. 如权利要求 1所述的的医药剂型， 其特征为该微小球具有从 0.1至 100微米的直径。
- 5. 如权利要求 1 所述的的医药剂型， 其特征为该 hFIX 的含量为 0.0005 IU/毫克至 25 IU/毫克。
- 6. 一种制造如权利要求 1所述的的医药剂型的方法， 其特征为包含：(a) 混合水溶液内的治疗有效量人类第九凝血因子 (hFIX)与有机 溶液内的亲脂性生物可分解聚合物或共聚物以获得第一乳剂；(b) 混合该第一乳剂与界面活性剂溶液以获得第二乳剂； 以及(c) 挥发该有机溶剂， 接着过滤、清洗及冷冻干燥该第二乳剂而获 得粉末状医药剂型；因此在粉末状医药剂型内， hFIX被亲脂性生物可分解聚合物 或共聚物包覆而形成微小球，其具有缓释 hFIX以及延长生物活性的功效。
- 7. 如权利要求 6所述的的方法， 其特征为该步骤 (a)的溶液可进一步 含有界面活性剂。
- 8. 如权利要求 6所述的的方法，其特征为该亲脂性生物可分解聚合物 或共聚物是选自由磷脂质、 卵磷脂、 聚乙醇酸 (PGA)、 聚（乳酸乙醇 酸) (PLGA)、 聚（Y -麸胺酸)、 聚乙烯酸 (PVA)、 Y -聚麸胺酸、 聚己内酯 (polycaprolactone)、 聚酐 (polyanhydrides)、 聚胺基酸、 聚二氧六环酮 (polydioxanone) 、 聚 轻 基 丁 ！^ (polyhydroxybutyrate) 、 聚 磷 腈 (polyphophazenes), 聚酯型聚胺酯 (polyestemrethane)、 聚羧基苯氧丙垸共 聚突二酸 (polycarbosyphenoxypropane-cosebacic acid) 、 聚原酸酉 (polyorthoester), 及其组合所构成的群组。
- 9. 如权利要求 6所述的的方法，其特征为该亲脂性生物可分解聚合物 或共聚物是聚 (乳酸乙醇酸) (PLGA)。
- 10. 如权利要求 6所述的的方法， 其特征为该界面活性剂是选自由脂 肪酸甘油酯、 脂肪酸蔗糖酯、 脂肪酸山梨糖醇酯、 脂肪酸丙二醇酯、 单及 双脂肪酸甘油二乙酰酒石酸酯、碱式磷酸铝钠、 polysorbate 20、 polysorbate 60、 polysorbate 65、 polysorbate 80、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 柠檬酸单及双甘油酯、 酒石酸单及双甘油酯、 乳酸单及双甘油酯、 乙氧基 单及双甘油酯、 磷酸单钠盐衍生物单及双甘油酯、 琥珀酸单酸甘油酯、 脂 肪酸聚甘油酯、 交酯化蓖麻酸聚甘油酯、 乳酸硬脂酸钠、 乳酸硬脂酸钠、 脂肪酸盐类、 聚氧乙烯 (20)山梨醇酐单棕榈酸酯、 polysorbate 40、 聚氧乙 烯 (20)单硬脂酸酯、聚氧乙烯 (20)山梨醇酐三硬脂酸酯、 Triton x-100、 Tween 40、 聚乙二醇 200~800、 月桂基硫酸钠、 醇乙氧基化合物、 垸基酚乙氧基 醇、 垸基多聚糖苷， 及其组合所构成的群组。
- 11. 如权利要求 6所述的的方法， 其特征为该有机溶剂是选自二氯甲 垸、 氯仿、 醋酸乙酯、 1,4-二氧六环、 二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲亚砜 (DMSO)、 甲苯、 四氢呋喃 (THF), 及其组合所构成的群组。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10151282.0A EP2353588B1 (en) | 2010-01-21 | 2010-01-21 | A sustained release preparation of factor IX |
| EP10151282.0 | 2010-01-21 | ||
| PCT/CN2011/000102 WO2011088751A1 (zh) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | 第九凝血因子缓释剂型 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102724969A true CN102724969A (zh) | 2012-10-10 |
Family
ID=42134542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800067114A Pending CN102724969A (zh) | 2010-01-21 | 2011-01-21 | 第九凝血因子缓释剂型 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130034611A1 (zh) |
| EP (1) | EP2353588B1 (zh) |
| JP (1) | JP2013517305A (zh) |
| KR (1) | KR20130008011A (zh) |
| CN (1) | CN102724969A (zh) |
| AU (1) | AU2011207043A1 (zh) |
| BR (1) | BR112012018135A2 (zh) |
| SG (1) | SG182642A1 (zh) |
| WO (1) | WO2011088751A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX356527B (es) | 2010-07-09 | 2018-06-01 | Bioverativ Therapeutics Inc | Polipeptidos de factor ix y metodos para usarlos. |
| WO2014052490A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of using fix polypeptides |
| SG10201707600XA (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Biogen Ma Inc | Factor ix polypeptide formulations |
| CN104502799B (zh) * | 2014-12-16 | 2017-06-09 | 河南理工大学 | 基于量子通信的矿井高压电网短路故障位置自动识别方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0145240A2 (en) * | 1983-11-04 | 1985-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing Microcapsule |
| WO1994028878A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers |
| CN1438877A (zh) * | 2000-05-23 | 2003-08-27 | 迈内实验室 | 用于注射给药的延时释放微球及其制备方法 |
| CN1662260A (zh) * | 2002-06-25 | 2005-08-31 | 武田药品工业株式会社 | 缓释组合物的制备方法 |
| CN101461786A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法 |
| CN101461785A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 水包油－油包油－油包水制备微球的方法 |
| CN101528206A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-09-09 | 株式会社Peptron | 制备用于缓释的、具有改善的可分散性和可注射性的微球的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2709960A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Baxter International Inc. | Chemically modified factor ix |
-
2010
- 2010-01-21 EP EP10151282.0A patent/EP2353588B1/en not_active Not-in-force
-
2011
- 2011-01-21 JP JP2012549242A patent/JP2013517305A/ja active Pending
- 2011-01-21 KR KR1020127021709A patent/KR20130008011A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-21 BR BR112012018135A patent/BR112012018135A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-21 SG SG2012053880A patent/SG182642A1/en unknown
- 2011-01-21 WO PCT/CN2011/000102 patent/WO2011088751A1/zh active Application Filing
- 2011-01-21 AU AU2011207043A patent/AU2011207043A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-21 CN CN2011800067114A patent/CN102724969A/zh active Pending
-
2012
- 2012-07-20 US US13/554,274 patent/US20130034611A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0145240A2 (en) * | 1983-11-04 | 1985-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing Microcapsule |
| WO1994028878A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers |
| CN1438877A (zh) * | 2000-05-23 | 2003-08-27 | 迈内实验室 | 用于注射给药的延时释放微球及其制备方法 |
| CN1662260A (zh) * | 2002-06-25 | 2005-08-31 | 武田药品工业株式会社 | 缓释组合物的制备方法 |
| CN101528206A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-09-09 | 株式会社Peptron | 制备用于缓释的、具有改善的可分散性和可注射性的微球的方法 |
| US20090269414A1 (en) * | 2006-05-11 | 2009-10-29 | Peptron Co., Ltd. | Process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability |
| CN101461786A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法 |
| CN101461785A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 水包油－油包油－油包水制备微球的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2011207043A1 (en) | 2012-09-06 |
| US20130034611A1 (en) | 2013-02-07 |
| KR20130008011A (ko) | 2013-01-21 |
| EP2353588B1 (en) | 2015-04-15 |
| SG182642A1 (en) | 2012-08-30 |
| WO2011088751A1 (zh) | 2011-07-28 |
| EP2353588A1 (en) | 2011-08-10 |
| JP2013517305A (ja) | 2013-05-16 |
| BR112012018135A2 (pt) | 2016-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11517628B2 (en) | Particles for spatiotemporal release of agents | |
| US6274175B1 (en) | Prolonged release of GM-CSF | |
| Angkawinitwong et al. | A novel transdermal protein delivery strategy via electrohydrodynamic coating of PLGA microparticles onto microneedles | |
| Jay et al. | Engineering of multifunctional gels integrating highly efficient growth factor delivery with endothelial cell transplantation | |
| JP2006519252A (ja) | 薬物送達系および細胞療法 | |
| Hu et al. | An overview of preparation and evaluation sustained-release injectable microspheres | |
| CN103330680A (zh) | 纳米药物透皮制剂及其制备方法 | |
| CN102724969A (zh) | 第九凝血因子缓释剂型 | |
| CN108434118A (zh) | 胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球及其制备方法 | |
| ZA200502452B (en) | Remedy | |
| CN102188756A (zh) | 一种含药缓释降解骨支架的制备方法 | |
| CN103585113B (zh) | 一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法 | |
| CN107126425A (zh) | 一种丹参酮iiapeg‑plga‑peg纳米粒及其制备方法 | |
| CN102525940A (zh) | 一种无机、有机复合蛋白、多肽类药物缓释微球及其制备方法 | |
| Bae et al. | Optimization of recombinant human platelet-derived growth factor-BB encapsulated in Poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres for applications in wound healing | |
| CN112137961A (zh) | 一种雷帕霉素组合物及其制备方法 | |
| CN109568601B (zh) | 一种蛋白多肽类药物双重微球及其制备方法和胰岛素双重微球 | |
| CN115919804A (zh) | 诱导Treg细胞分化的纳米载体系统及其在RA治疗中的应用 | |
| WO2005041873A2 (en) | Formulation of exendin-4 | |
| CN105311631B (zh) | CaP-PLA/PLGA纳微球及其制备方法与应用 | |
| CN114762675A (zh) | 一种控释型狂犬疫苗可溶性微针 | |
| CN101428142B (zh) | 重组人血管内皮抑制素组合物缓释微球的制备方法 | |
| Liu et al. | Preparation of Polylactic Acid/Glycolic Acid Copolymer Nanoparticles and Its Effect in the Treatment of Diabetes | |
| TWI516275B (zh) | 第九凝血因子緩釋劑型 | |
| CN117899054B (zh) | 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1170687 Country of ref document: HK |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121010 |