CN104415403A

CN104415403A - 一种可控降解的镁基金属材料

Info

Publication number: CN104415403A
Application number: CN201310362427.1A
Authority: CN
Inventors: 张文芳
Original assignee: SUZHOU NAJING MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Circle holds biological medicine Wuxi company limited
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2013-08-20
Publication date: 2015-03-18

Abstract

本发明公开了一种可控降解的镁基金属材料，该可控降解的镁基金属材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是纳米生物活性玻璃颗粒通过接枝聚乳酸形成，通过控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的种类及涂覆厚度，可以有效的控制镁基金属材料的降解时间。

Description

一种可控降解的镁基金属材料

技术领域

本发明涉及一种可控降解的镁基金属材料，属于医用生物材料领域，本发明可控降解的镁基金属材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是纳米生物活性玻璃颗粒通过接枝聚乳酸形成，通过控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的重均分子量以及添加的高分子材料的种类及涂覆厚度，可以有效的控制镁基金属材料的降解时间。

背景技术

镁是人体代谢必需的元素，在人体内的含量仅次于钾、钠、钙，骨组织中大约占体内所有镁的一半。研究认为镁是许多酶的辅助因子，具有稳定DNA和RNA结构；在体内镁通过肾脏和肠道保持在0.7和1.05mmo1/L之间；镁可刺激新骨生长，组织相容性好。镁的主要缺点是低耐蚀性，在pH(7.4-7.6)的生理环境中，镁具有很强的还原作用从而在组织充分愈合前丢失力学完整性，并产生机体无法及时吸收的氢气。早期应用于人体中的镁基材料植入体内后产生大量的气体导致镁无法应用于人体，所以制备可控降解的镁基合金，使镁降解过程中产生的氢气被组织液代谢掉具有非常现实的意义。

生理环境下镁快速腐蚀是作为于骨科植入的最大限制，为此，研究者们通过各种方法对镁进行表面改性，以期得到可控降解的镁合金材料；也有的研究者在镁中添加Zn、Ca等金属成分，期望能得到加工和降解性能更好的镁合金材料。

生物活性玻璃(BAG)是一种质硬、固态透明的生物活性材料。它由SiO₂、Na₂O、CaO、和P₂O₅等物质组成。生物活性玻璃的主要成分是硅酸盐，植入体内后其表面可形成一种高反应性的富硅凝胶层。它具有良好的生物相容性和力学性能，其特点是具有迅速的成骨作用，多数生物活性玻璃是A类生物活性材料，既有骨生成性(osteoproductive)，又有骨引导(osteoconductive)，与骨和软组织都有良好的结合性。因此，BAG被认为是可应用在修复领域的良好生物材料。

BAG与生理溶液接触后，其中的Na等离子与溶液中的H⁺迅速交换，导致局部环境pH值升高；SiO₂以si(OH)₄的形式溶于溶液中，在界面处形成si-OH，并在粒子表面形成富含硅溶胶的凝胶层。该层为钙磷的沉积提供了场所。开始钙磷层呈无定形状态，随着厚度和结晶尺寸的增加而转变成为羟基磷灰石(HA)晶体，其表面反应释放的可溶性硅、钙、磷和钠离子，可以增强材料界面细胞的胞内和胞外反应，促进成骨细胞或其前体的增殖和分化，调节成骨基因的表达以及生长因子的产生，因此，BAG具有很强的生物诱导活性，其诱导成骨的能力优于HA。由于BAG表面存在大量的硅羟基，因此可将其作为改性的桥梁，将聚乳酸分子引入到其表面，从而改善其界面相容性。将改性后的B A G与不同分子量和降解性能的聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)或及其共聚物(PLGA)、复合，能够得到可控降解的力学性能优异的复合材料，同时可以很方便的控制镁基金属材料表面的涂层，进而有效控制镁基金属材料的降解。

常见的医用可将解高分子材料有如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)、聚己内酯和聚二氧环已酮等，其中聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)应用更为广泛。其中聚乳酸包括PLLA和PDLA，高分子量的聚乳酸降解缓慢，在体内会长期存留，此外聚乳酸内固定件体内降解后产生的局部酸性环境，易造成骨组织无菌性炎症，且聚乳酸固定件力学强度不足，缺乏骨结合能力。因此，聚乳酸改性以提高其相关性能已成为研究热点，改性的主要目的是为了增强材料的力学强度、控制其降解速率及中和降解产物的酸性，使其有更好的生物相容性。

金属镁和聚乳酸等可降解材料复合制备医用植入材料的研究得到了广泛的报道，我们研究镁基合金表面涂覆不同厚度的聚乳酸材料，实验发现，聚乳酸直接涂覆的厚度与镁丝的降解之间没有出现线性关系，其中有一组材料中涂覆后的反而比涂覆薄的，其中的高纯镁丝降解的更快，可能是聚乳酸涂层越厚，降解过程中形成的酸性环境使包覆在内部的镁降解的速度越快，因此很难制备出可控降解的镁基合金聚乳酸医用材料。

为此，我们经过了反复的研究，将改性生物活性玻璃均匀涂覆在高纯镁的表面，改性生物活性玻璃不但可降低聚乳酸降解形成的酸性环境，而且可以通过控制改性生物活性玻璃接枝聚乳酸的分子量以及涂层的厚度，可以有效的控制镁丝的降解时间；本发明的改性生物活性玻璃，还可以作为一种新型成核剂，在可吸收骨科植入材料加工过程中能提高聚乳酸材料的结晶度，从而提高材料的机械强度。因此本发明的可控降解可吸收骨科植入材料具有很好的临床顺应性，具有非常广泛的实用价值。

本发明将聚乳酸接枝在生物玻璃上，进而涂覆在镁基金属材料表面，可以很好的解决镁基金属材料腐蚀速度快的问题以及聚乳酸内固定件体内降解后产生的局部酸性环境，造成骨组织无菌性炎症的问题，具有很好的临床应用价值。

发明内容

本发明可控降解的镁基金属材料，其中该镁基金属材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，改性生物活性玻璃成分是纳米生物活性玻璃颗粒通过接枝聚乳酸形成，控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的种类及涂层厚度，可以控制镁基金属材料的降解时间，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范围为：2000-500000，在材料中的质量分数为含量范围为1-70％；优选改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范围为：5000-10000，在材料中的质量分数为含量范围为1-50％。

本发明可控降解的镁基金属材料，其中可吸收高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)、聚己内酯和聚二氧环已酮中的一种或两种以上，优选聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)中的一种或两种以上。

本发明可控降解的镁基金属材料，该材料的准备方法如下：

A、采用文献公开的溶胶凝胶技术(具体见实施例)制备富含SiO₂的纳米生物活性玻璃颗粒，其中纳米生物活性玻璃中SiO₂质量百分比范围为35％-60％，其它成分分别为Na₂O、CaO与P₂O₅，优选比例为：SiO₂-45.0％；Na₂O-24.5％；Ca0-24.5％；P₂O₅-6.0％；

B、将干燥的纳米生物玻璃颗粒放入圆底烧瓶中，分散在无水甲苯溶液中，在氮气保护下加入丙交酯和催化剂辛酸亚锡，开环聚合，反应12-48h，反应产物用有机溶剂洗涤多次，得到接枝聚乳酸的生物玻璃；

C、将接枝聚乳酸的生物玻璃与高分子材料如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)、聚己内酯和聚二氧环已酮中的一种用溶剂溶解混合均匀制成复合材料；

D、将镁基金属材料表面打磨清洗后，采用文献公开的溶胶-凝胶法将本发明C步骤制备的复合材料均匀喷涂在镁基金属材料表面，喷涂的厚度根据产品的降解要求决定，挥干溶剂即得本发明权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料；

E、将本发明D步骤得到的可控降解的镁基金属材料，通过加入可吸收高分子材料如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)、聚己内酯和聚二氧环已酮，采用不同的模具成型及加工技术可以制造成腔道支架、骨钉、骨板和骨粒。

本发明制备涂层的方法选择了溶胶-凝胶法，该方法是将涂层配料制成溶胶，使之均匀覆盖于基体的表面，由于溶剂迅速挥发，配料发生缩聚反应而胶化，再经干燥和热处理，即可获得涂层。与等离子喷涂技术相比，用溶胶-凝胶法制备生物陶瓷薄膜具有以下优点：(1)制备温度低，从而避免了高温分解和热应力过大；(2)虽然溶胶凝胶法的产物可以是无定形，也可以是结晶态，但由于反应在原子、分子水平上进行，因此可在最大程度上提高其化学各向同性；(3)材料制备过程易于控制，产物纯度高；(4)可以在形态复杂的种植体表面形成均匀的涂层；(5)涂层厚度薄且可以控制，可以形成数微米厚的涂层，几乎不改变原种植体表面形态，为保证改性生物玻璃不发生分解，本发明采用该方法完成喷涂。

本发明可控降解的镁基金属材料，包括纯镁及镁基合金，其中镁基合金为纯镁中添加铁、钙、锌、铜和钴中的一种或多种，纯镁中镁的含量大于99％，镁基合金中镁的纯度大于95.0％。

本发明可控降解的镁基金属材料，其形状可以是带状、丝状或粉末状，根据实际需要其镁丝直径或镁带的厚度范围为0.1-2.0mm，镁粉粒度范围为80-1000目。

本发明可控降解的镁基金属材料，可以制造成腔道支架、骨钉、骨板和骨粒，应用于腔道支撑、骨创伤外科、骨缺损修复材料、整形美容。

本发明提到的有机溶剂选自常见可溶解塑料(PVC、PC、PE、ABS、PET、PP)的溶剂，包括：苯、甲苯、对二甲苯、三氯苯、丙酮、乙醚、癸烷、十氢化萘、低级醇、乙酸异戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙醇、己烷、苯、四氧化碳、甲醇、苯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、二硫化碳、低级醇、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯、间甲酚、邻氯酚、硝基苯等，优选低毒溶剂，比如：甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，更优选甲苯和三氯甲烷。

附图说明

图1是本发明一较佳实施例骨板横截面；

图2是本发明一较佳实施例骨钉横截面；

图3是本发明一较佳实施例骨钉纵截面。

具体实施例一：

制备富含SiO₂的纳米生物活性玻璃颗粒

取正硅酸乙酯10g、磷酸三乙酯0.85g、碳酸氢钙0.8g、四水硝酸该8.0g，柠檬酸0.8克分散于圆底烧瓶中的无水乙醇中，室温搅拌3h后置于60度密封陈化24h，取出后转移至干锅内37度干燥24h，再放于马夫炉中600度煅烧2h，取出后用球磨机研磨成40-100nm，即得纳米生物活性玻璃5.8g。

具体实施例二：

纳米生物活性玻璃颗粒接枝聚乳酸，聚乳酸的重均分子量为15000。

取实施例一中的到的纳米生物玻璃颗粒5g，干燥，放入圆底烧瓶中，分散在无水甲苯溶液中，在氮气保护下加入2gL-丙交酯和催化剂辛酸亚锡0.01g，140度开环聚合，反应12h，反应产物用有机溶剂洗涤多次，得到接枝聚乳酸纳米生物活性玻璃颗粒5.5g。

具体实施例三：

纳米生物活性玻璃颗粒接枝聚乳酸，聚乳酸重均分子量为50000。

按照实施例一中的方法制得纳米生物玻璃颗粒5g，干燥，放入圆底烧瓶中，分散在无水甲苯溶液中，在氮气保护下加入3gL-丙交酯和催化剂辛酸亚锡0.01g，140度开环聚合，反应48h，反应产物用有机溶剂洗涤多次，得到接枝聚乳酸纳米生物活性玻璃颗粒6.3g。

具体实施例四：

将本发明实施例三中的到的接枝聚乳酸的生物玻璃，按以下组分进行配伍，将配伍后的材料制成0.2mm厚的薄膜，剪成宽1cm的条，放置于PH为7.4的模拟体液中，观察并记录开始降解时间，具体见表2：

表1人类血浆与模拟体液中离子浓度

表2不同配比的复合材料降解时间

具体实施例五：

纯镁丝表面喷涂本发明实施例四中的复合材料

镁基金属材料表面打磨清洗后，取实施例四任意一组复合材料溶解于无水吡啶中成流动的凝胶溶液，采用真空镀膜设备在镁基金属材料表面均匀涂覆，涂覆的厚度根据产品的降解要求决定，挥干溶剂即得本发明所述的可控降解的镁基金属材料。

取本发明实施例四中编号3的样品，镁丝直径为0.3mm，采用真空镀膜设备均匀喷涂的厚度与降解时间实验如下表：

编号	涂层厚度(mm)	开始降解时间	完全降解时间
				1	0.2mm	5个月	8个月
2	0.3mm	6个月	10个月
				3	0.4mm	6.6个月	11个月

实验结果显示：由于纳米生物玻璃的加入，涂层厚度和降解时间呈现了比较好的线性关系，没有出现涂层越厚降解速度越快的情况，镁基合金的降解速度得到了很好的控制。

具体实施例六：

本发明实施例五中的复合材料模具成型，加工成腔道支架(如血管支架、胆道支架、尿道支架以及输尿管支架管等)、骨钉、骨板和骨粒。

1、加工成血管支架

将本发明实施例五中的1号，按照血管支架的要求进行编织，卷曲后放入模具中加热处理即得。

2、加工成骨钉

将本发明实施例五中的3号，放入模具成型腔体中，加热注入熔融PLLA(重均分子量15万)，120度模压保温30分钟后自然冷却即得。

3、加工成骨板

将本发明实施例五中的2号，放入模具成型腔体中，加热注入熔融PLLA(分子量15万)，120度模压保温30分钟后自然冷却即得。

4、加工成骨粒

将本发明实施例五中的镁丝改成镁粒，真空镀膜后通过模具滚压即得。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种可控降解的镁基金属材料，其特征在于该镁基金属材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是纳米生物活性玻璃颗粒通过接枝聚乳酸形成，控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的种类及涂层厚度，可以控制镁基金属材料的降解时间，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范围为：2000-500000，在材料中的质量分数范围为1-70％。

2.根据权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料表面的改性生物活性玻璃成分，其特征在于改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范围为：5000-100000，在材料中的质量分数范围为1-50％。

3.根据权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料，其特征在于可吸收高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)、聚己内酯和聚二氧环已酮中的一种。

4.根据权利要求1-3所述的可控降解的镁基金属材料中的可吸收高分子材料，其特征在于可吸收高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、及其共聚物(PLGA)中的一种。

5.根据权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料，其特征在于该材料的制备方法如下：

A、采用溶胶凝胶技术制备富含SiO₂的纳米生物活性玻璃颗粒，其中纳米生物活性玻璃中SiO₂重量百分比范围为35％-60％，其它成分分别为Na₂O、CaO与P₂O₅；

B、将干燥的纳米生物玻璃颗粒放入圆底烧瓶中，分散在无水甲苯溶液中，在氮气保护下加入丙交酯和催化剂辛酸亚锡，开环聚合，反应24-48h，反应产物用有机溶剂洗涤多次，得到接枝聚乳酸的生物玻璃；

D、将镁基金属材料表面打磨清洗后，采用溶胶-凝胶法将本发明C步骤制备的复合材料均匀喷涂在镁基金属材料表面，喷涂的厚度取决于产品的降解要求，挥干溶剂即得本发明权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料；

6.根据权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料，其特征在于包括纯镁及镁基合金，其中镁基合金为高纯镁中添加铁、钙、锌、铜和钴中的一种或多种，纯镁中镁的含量大于99％，镁基合金中镁的纯度大于95.0％。

7.根据权利要求1所述的可控降解的镁基金属材料，其特征在于形状可以是带状、丝状或粉末状，镁丝直径或镁带的厚度范围为0.1-2.0mm，镁粉粒度范围为80-1000目。

8.根据权利要求5中所述的有机溶剂，其特征在于选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种。

9.根据权利1-5所述的可控降解的镁基金属材料，其特征在于可以制成腔道支架、骨钉、骨板和骨粒，应用于腔道支撑、骨创伤外科、骨缺损修复材料、整形美容。