CN108472247B - 缓释环孢菌素负载微粒 - Google Patents

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Abstract

提供了一种控释药物制剂，其包含含有聚(D,L‑丙交酯)的生物可吸收聚合物的环孢菌素负载微粒，其中所述微粒的平均直径在20μm至40μm范围内。还提供了所述药物制剂的医疗用途，尤其是在葡萄膜炎治疗中的医疗用途，所述药物制剂的生产方法及可注射剂型，包括配制用于玻璃体内注射的那些剂型。

Description

缓释环孢菌素负载微粒
技术领域
本发明涉及含有封装在生物相容性聚合物微粒内的环孢菌素的控释药物制剂，所述控释药物制剂供医学上使用，包括用于治疗葡萄膜炎。还公开了生产微粒的方法和递送系统。
发明背景
本发明涉及组合物和产品，以及生产和施用此类组合物和产品的方法，包括用于治疗哺乳动物特别是人的眼部疾病。
WO2012/042273和WO2012/042274描述了用于制备封装生物活性剂并且适合用于例如经由积存注射进行缓释的固体珠粒的设备和方法。
EP1484054描述了用于结膜下施用精细颗粒的药物递送系统。
Copland等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.,2008，第49卷，第12号，第5458-5465页描述了使用具有组织学和细胞浸润相关性的局部内窥镜眼底成像(TEFI)的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)的临床时程。
He等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006，第47号，第3983-3988页描述了用于治疗葡萄膜炎的环孢菌素负载微球。
WO2016/011449于2016年1月21日公开并描述了用于结膜下和眼周注射的环孢菌素A悬浮组合物。
WO96/31202描述了控释药物制剂，其包含包埋在生物可降解聚合物中以形成微球或纳米球的环孢菌素，使得环孢菌素基本上处于无定形状态并且生物可降解聚合物包含大于12.5％w/w的聚(丙交酯)。
Li等，int.J.Pharmaceutics，2005，第295卷，第67-76页描述了与PLGA微球相比，基于丙交酯和ε-己内酯共聚物的环孢菌素A负载微球的体外和体内研究。
Sánchez等，Int.J.Pharmaceutics，1993，第99卷，第263-273页，描述了用于环孢菌素A控释的生物可降解微球和纳米球的开发。
US2004/0092435描述了用环孢菌素A治疗眼病的方法。
WO2010/111449描述了用于治疗眼病的眼内缓释药物递送系统和方法。
对于用于治疗葡萄膜炎的药物制剂和递送系统的需求仍未满足，特别是那些降低或最小化玻璃体内注射的频率和/或不适感的药物制剂和递送系统。本发明解决了这些和其它需求。
发明概要
概括地说，本发明涉及用于玻璃体内注射，例如用于治疗葡萄膜炎的环孢菌素的控释或缓释药物制剂。本发明人令人惊讶地发现，与已知的环孢菌素负载微球制剂相比，由聚(丙交酯)封装环孢菌素形成的约20-40μm直径的高度单分散微球制剂表现出优良的玻璃体内可注射性。而且，来自自身免疫性葡萄膜炎的体内鼠模型的数据显示与全身性环孢菌素施用相似的功效，但是具有更多局部限定的作用位点并且因此预计脱靶效应更少。
因此，第一方面本发明提供了一种控释药物制剂，其包含含有聚(D,L-丙交酯)的生物可吸收聚合物的环孢菌素负载微粒，其中所述微粒的平均直径在20μm至40μm范围内，例如25μm至36μm。在一些情况下，所述制剂的至少95％微粒的直径在25μm至40μm范围内。
在一些情况下，生物可吸收聚合物包含聚(D,L-丙交酯)和聚(L-丙交酯)。聚(L-丙交酯)优选至少部分呈结晶形式。据信，与没有结晶聚(L-丙交酯)的纯聚(D,L-丙交酯)的微粒制剂相比，在聚合物基质中除了非结晶聚(D,L-丙交酯)之外还具有一定比例的结晶聚(L-丙交酯)促成体内降解速率更缓慢并由此延长了环孢菌素有效载荷的缓释周期。在一些情况下，聚合物包含1％至15％w/w的聚(L-丙交酯)。
在一些情况下，生物可吸收聚合物包含聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)并且还可以任选地包含聚(L-丙交酯)。最终聚合物混合物中丙交酯与乙交酯共聚单体的比率(“L:G比率”)可影响生物吸收速率并因此影响环孢菌素随时间推移的释放特征。在某些情况下，L:G比率可以在60:40至95:5范围内，例如在70:30至80:20范围内。
在一些情况下，本发明的微粒包含15％至25％w/w的环孢菌素。具体而言，环孢菌素载量可以在17％至21％(w/w)范围内。
在一些情况下，微粒直径的变异系数为0.1或更小(例如，0.05、0.01或0.001或更小)，变异系数是微粒直径的标准偏差除以微粒的平均直径。本发明人已经发现，单分散制剂，即尺寸基本上全部相同或非常相似并且几何形状大体上为球形并因此具有低微粒直径变异系数的微粒，促成通过用于玻璃体内注射施用的窄规格针的可注射性提高。不希望受任何特定理论的约束，目前认为相同尺寸的球体相对松散包装与不规则尺寸或形状的微粒相对紧密包装相比，导致粘度降低和注射期间针头堵塞。
在一些情况下，微粒直径的标准偏差小于3.0μm，例如在1.0μm至3.0μm范围内。
在一些情况下，微粒具有“愈合”表面。在这个上下文中的愈合是指通过在后期生产过程中将形成的微粒加热至刚好低于聚合物的玻璃化温度或“玻璃转变温度”(Tg)的温度而获得的光滑表面。以这种方式加热微粒致使表面暂时呈聚合物流动以便填充的熔融或橡胶样状态，和/光平滑表面变形产生光滑表面。后续冷却后，保持光滑表面。具有愈合表面的微粒表现出更缓慢的药物有效载荷释放，因为致使不规则或微孔表面光滑，与具有相对更多孔和不规则表面的非愈合微粒相比，倾向于保留包埋在微粒内部的有效载荷。
在一些情况下，所述制剂还包含药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物、缓冲剂、防结块剂和/或粘度调节剂。在一些情况下，所述制剂包含悬浮于液体媒介物中的所述微粒，所述液体媒介物在17℃下测量的或在20℃下测量的粘度介于30至45mPas之间。粘度测量可以如同根据制造商的说明，使用A&D SV-1a振动式粘度计(A&D Instruments Ltd,Abingdon,UK)测定。如本文实施例5中所述，发现粘度在该范围内的液体媒介物有助于保持微粒悬浮持续适于注射的一段时间，同时避免可注射性方面的重大困难。在某些情况下，微粒可以悬浮在表现出剪切稀化和/或触变行为的液体注射媒介物中。换言之，在剪切应力下流体的粘度比不存在剪切应力时低。如本文详细描述的，剪切稀化行为有利地保持微粒悬浮持续一段时间(例如几分钟)，但在通过窄玻璃体内针头注射的剪切应力下的粘度下降有利于注射，例如通过减少所需的机械推顶力。在某些情况下，本发明的制剂包含触变剂。在一些情况下，触变剂选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、亲水性改性的羟乙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶和鲸蜡醇。
具体而言，药学上可接受的载体、稀释剂或媒介物可以包含以下的一种或多种：盐、表面活性剂、糖和无菌水。在某些情况下，本发明的制剂还可包含以下的一种或多种(例如2、3、4、5、6、7、8种或更多种)：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、磷酸盐缓冲盐水、蔗糖、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、亲水性改性的羟乙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、鲸蜡醇和甘露醇。
在一些情况下，所述制剂还包含：磷酸盐缓冲盐水、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素，以及任选甘露醇。
在一些情况下，制剂组分的浓度在如下各自的浓度范围内：
(i)磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL，例如6.5mg/mL；
(ii)聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL，例如1.0mg/mL；
(iii)羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL，例如2.0mg/mL；
(iv)羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL，例如4.0mg/mL；
(v)甘露醇，当存在时：4.8至5.2mg/mL，例如5.0mg/mL；和/或
(vi)所述环孢菌素负载微粒：100至200mg/mL，例如125mg/mL或150mg/mL。
本发明的制剂可以呈可注射形式或适于在使用前复水为可注射形式。优选地，所述制剂用于玻璃体内积存注射。所述制剂可以呈单次可注射剂量的形式提供，其中注射体积与玻璃体内注射相容。
在一些情况下，所述制剂可通过可通过30号规格、0.5英寸长的皮下注射针(内径0.159±0.019mm；长度25.4mm)注射，回收百分比为至少80％、至少85％或至少90％。如本文表1所示，对于本发明制剂的某些实施方案已经证明了高于90％的注射回收百分比。
第二方面，本发明提供了本发明第一方面的供医学上使用的控释药物制剂。
第三方面，本发明提供了本发明第一方面的用于治疗哺乳动物受试者(例如人或马)的葡萄膜炎的控释药物制剂。
在某些情况下，哺乳动物受试者已被诊断患有或疑似患有葡萄膜炎。在某些情况下，葡萄膜炎是非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，或为马葡萄膜炎，例如马复发性葡萄膜炎。治疗可旨在减少或预防经历甾类葡萄膜炎治疗的受试者的葡萄膜炎复发。在某些情况下葡萄膜炎可能是威胁视力的结核性葡萄膜炎(即继发于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染的葡萄膜炎)。具体而言，所述治疗可与用于治疗潜在结核感染的抗生素疗法组合。例如，结核的抗生素治疗可能涉及用异烟肼(isoniazid)和/或利福平(rifampicin)治疗。
根据本发明的第一、第二或第三方面，所述制剂可以用于通过玻璃体内注射施用。所述制剂可以例如用于通过每周注射、每两周注射、每三周、每四周注射、每月注射、每六周注射、每八周注射、每两个月注射、每12周注射、每三月注射、每16周注射或每四个月注射一次来施用。
第四方面，本发明提供了治疗哺乳动物受试者(例如人或马)的葡萄膜炎的方法，其包括向需要治疗的受试者施用本发明第一方面的控释药物制剂。在某些情况下，葡萄膜炎可为非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。在某些情况下，葡萄膜炎可为马葡萄膜炎，例如马复发性葡萄膜炎(也称为月盲症)。在某些情况下，所述治疗方法可以或可以旨在减少或预防经历甾类葡萄膜炎治疗的受试者的葡萄膜炎复发。在一些情况下，方法可用于治疗威胁视力的结核性葡萄膜炎。所述方法还可包括向所述受试者施用抗生素疗法以治疗结核感染。在一些情况下，控释药物制剂经由玻璃体内注射向受试者施用。
第五方面，本发明提供了本发明第一方面的控释药物制剂在制备用于本发明第四方面的方法中的药剂中的用途。
在第六方面，本发明提供了一种制品，其包含：
本发明第一方面的控释药物制剂；
用于容纳所述制剂的容器；和
插页或标签。所述插页和/或标签提供了关于使用所述制剂治疗哺乳动物受试者的葡萄膜炎的说明书、剂量和/或施用信息。
第七方面，本发明提供了一种生产本发明第一方面的控释药物制剂的方法，其包括：
提供包含溶质、溶剂和环孢菌素或其盐、溶液或悬浮液的第一液体，所述溶质包含含聚(D,L-丙交酯)的聚合物，所述第一液体中聚合物的浓度为至少10％w/v，‘w’是所述聚合物的重量，且‘v’是所述溶剂的体积；
提供包括可操作以产生液滴的压电组件的液滴发生器，使所述液滴发生器形成所述第一液体的液滴；
使所述液滴穿过气体，
使所述液滴与第二液体接触以使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体微粒；
所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每100ml第二液体至少5g溶剂，所述溶剂基本上与所述第二液体混溶，
其中所述第二液体作为流体提供并且所述方法包括使所述液滴与所述第二液体流接触。
在一些情况下，所述方法可以如在2016年12月16日提交的共同未决申请PCT/EP2016/081436和/或2015年12月18日提交的GB1522423.1中描述，其全部内容均通过引用明确并入本文。
在一些情况下，溶剂可以包含二甲亚砜(DMSO)。
在一些情况下，第二液体包含水。具体而言，第二液体可包含溶于水的醇，例如溶于水的叔丁醇。
在一些情况下，邻近液滴发生器的第一液体的温度在10℃至25℃范围内。
在一些情况下，第二液体的温度在1℃至10℃范围内。
在一些情况下，第一液体中聚合物的浓度至少为30％w/v。
在根据本发明该方面的某些情况下，所述方法还包括通过将所述固体微粒与所述第二液体分离来收集所述固体微粒。
在一些情况下，所述方法还包括收集所述固体微粒并将所述微粒配制或包装成药物组合物或递送形式。具体而言，可将固体微粒配制成液体以通过玻璃体内注射递送。
在某些情况下，本发明第七方面的方法还包括冷冻干燥微粒以形成冻干微粒群体。具体而言，微粒可以用一种或多种赋形剂冷冻干燥，例如所述一种或多种赋形剂可以包括甘露醇。在一些情况下，所述方法还可包括复水步骤，其中将干微粒(例如冻干微粒)与液体注射媒介物混合以形成适于注射的悬浮液。液体注射媒介物可以如关于本发明第一方面所定义的那样。
第八方面，本发明提供了一种生产含活性成分(例如负载环孢菌素)的微粒的可注射制剂的方法，其包括：
提供含活性成分(例如负载环孢菌素)的干燥微粒群体；
使所述微粒接触注射媒介物溶液，所述注射媒介物溶液包含：磷酸盐缓冲盐水、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素，以及任选甘露醇。
在一些情况下，注射媒介物的组分浓度在如下各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL，例如6.5mg/mL；
聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL，例如1.0mg/mL；
羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL，例如2.0mg/mL；
羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL，例如4.0mg/mL；和
甘露醇，当存在时：4.8至5.2mg/mL，例如5.0mg/mL。
在一些情况下，环孢菌素负载微粒可以与注射媒介物组合以得到100至200mg/mL，例如125mg/mL或150mg/mL的悬浮液浓度(w/v)。在某些情况下，注射媒介物在20℃下测量的粘度介于30和45mPas之间。在一些情况下，注射媒介物显示出触变和/或剪切稀化行为。
在一些情况下，环孢菌素负载微粒如关于本发明第一方面所定义的那样。
根据本发明，特别是其第二至第五方面，受试者可以是人、伴侣动物(例如狗或猫)、实验动物(例如小鼠、大鼠、兔、猪或非人类灵长动物)、家畜或农场动物(例如猪、牛、马或绵羊)。优选地，受试者为人。已知葡萄膜炎会侵袭马。马复发性葡萄膜炎是马中最常见的失明形式。特别考虑用本发明的组合物治疗马受试者。
本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非此类组合明显是不允许的或者规定要明确避免。下面更详细地参照所附实施例和附图描述了本发明的这些和其它方面及实施方案。
附图简述
图1显示了在一系列注射媒介物中悬浮后的微球沉降。绘制了四种制剂中的每一种的沉降速率(悬浮微球百分比相对于时间)：于WFI中的吐温20(Tween20)(0.4mg/ml)(蓝色)；于PBS中的吐温20(0.4mg/ml)(红色)；于PBS和CMC(5mg/ml)中的吐温20(0.4mg/ml)(绿色)；及于含蔗糖(5％)的WFI中的吐温20(0.4mg/ml)(紫色)。
图2显示了未处理(菱形)、通过玻璃体内注射经媒介物处理(正方形)、用4.5μg呈本发明CsA负载微粒形式的环孢菌素(CsA)处理(十字)和用6.7mg/kg/天的口服CsA处理(圆圈)的鼠葡萄膜炎模型，在数天内随时间推移通过局部内窥镜眼底成像(TEFI)评分的葡萄膜炎疾病严重程度的图。两个CsA处理组均显示出比未治疗或媒介物低的TEFI评分(即疾病不太严重)。
图3显示了如使用Instron装置所测量的“当前”注射媒介物的力(N)相对于压缩延伸(mm)的可注射性图。
图4显示了如使用Instron装置所测量的“开发”注射媒介物的力(N)相对于压缩延伸(mm)的可注射性图。注意，y轴刻度与图3不同。
图5显示了对于CsA负载微球于各自注射媒介物中的17.5mg/ml悬浮液，通过420nm下吸光度相对于时间(分钟)的变化所测量的“当前”(三角形)和“开发”(正方形)注射媒介物的沉积速率图。
图6显示了“开发”注射媒介物的温度(℃)相对于粘度(mPas)的图。发明详述
在描述本发明时，将采用以下术语并且旨在如下所示进行定义。
微粒
根据本发明的微粒可以呈固体珠粒的形式。如本文关于微粒或珠粒所使用的，固体旨在涵盖凝胶。如本文所用的微粒具体包括微米级(通常直径达到999μm)的任何聚合物颗粒或珠粒。本文考虑的微粒有利地包括可通过WO 2012/042274中描述的方法获得的单分散聚合物珠粒(其全部内容通过引用明确并入本文-参见，例如其权利要求1至44)。
环孢菌素(“CsA”)
环孢霉素(国际非专利名称；INN)，也称为环孢菌素、环胞多肽、环孢霉素A、环孢菌素A、环胞多肽A或“CsA”，是具有免疫抑制活性的11个氨基酸的环状非核糖体肽。CsA具有IUPAC名称(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-乙基-33-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基]-6,9,18,24-四异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三三十烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一烷。CsA在水中溶解度差，并且已经以悬浮液、乳液和明胶胶囊制剂销售。
将环孢菌素封装在微粒内的方法
在某些情况下，微粒可以通过WO2012/042274中描述的方法生产(其全部内容通过引用明确地并入本文)。在一些情况下，微粒可以通过在2016年12月16日提交的共同未决申请PCT/EP2016/081436和/或2015年12月18日提交的GB1522423.1中描述的方法生产，其全部内容均通过引用明确并入本文。具体而言，环孢菌素可以作为“目标材料”添加到第一液体中，第一液体是包含溶解在溶剂(例如DMSO)中的聚(D,L-丙交酯)的聚合物。第二液体可以是水和醇(例如叔丁醇)的混合物并且呈射流形式提供。第一液体从多个液滴发生器(例如具有一排100-1500个出口的喷墨打印头)排出以形成穿过气体并进入第二液体射流中的液滴。然后当溶剂进入第二液体时溶剂离开液滴，导致形成其中封装了环孢菌素的固体聚合物微粒。已经发现这种生产方法产生具有优异尺寸均一性(例如变异系数为0.1或更小)的小尺寸(20-40μm直径)的环孢菌素封装微粒。已经发现与较大尺寸和/或较小单分散特征的环孢菌素负载微粒相比，小尺寸和尺寸均一性的组合会提高微粒通过玻璃体内注射所必需的窄规格针(例如27G)的可注射性。具体而言，先前描述的生产方法，例如基于乳液的或溶剂蒸发技术，通常产生具有较大尺寸可变性的较大微粒(参见，例如He等的表1，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006，第47卷，第3983-3988页)。
施用和治疗
本发明的微粒和药物制剂可以通过许多不同途径施用给患者。然而，本文特别考虑的是，通过玻璃体内积存注射施用。
本发明的CsA负载微粒可以用于治疗葡萄膜炎。具体而言，葡萄膜炎的治疗可能是以下一项或多项：
1.在需要长期高剂量类固醇(全身或局部给药)的常规疗法的患者中，预防非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎复发。
本发明人认为使用本发明的CsA负载微粒可以降低复发次数和/或严重程度，避免使用大剂量的全身类固醇或全身性免疫抑制药剂(例如口服CsA)。
2.治疗非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
本发明人认为使用本发明的CsA负载微粒作为一线治疗将以减少副作用(非全身性递送)和减少给药频率的形式提供益处，从而改善患者体验和依从性。
3.治疗威胁视力的结核性(TB)葡萄膜炎。
本发明人认为使用本发明的CsA负载微粒治疗TB的眼部表现并预防慢性葡萄膜炎的眼部后遗症。有利的是，用本发明的CsA负载微粒进行治疗可以结合用于治疗潜在TB感染的抗生素疗法来进行。
下面以举例的方式呈现并且不应被解释为对权利要求范围的限制。
实施例
实施例1-环孢菌素(CsA)封装在聚合物微球内
以下制剂用于合成CsA封装微球：
对于1mL
·150mg Resomer R202H(聚(D,L-丙交酯)酸封端，分子量18000-24000)
·150mg Resomer RG752H(聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)酸封端，丙交酯:乙交酯75:25，分子量4000-15000)
·75mg环孢霉素A
·适量添加DMSO
使用如WO2012/042273和/或如在2016年12月16日提交的共同未决申请PCT/EP2016/081436和/或2015年12月18日提交的GB1522423.1中所述的压电液滴发生器装置进行合成，其全部内容均通过引用明确并入本文。简言之，第一液体由溶解在DMSO中的Resomer R202H、Resomer RG752H和环孢霉素A的上述组合构成。第二液体是水和醇(例如，叔丁醇)的混合物，其呈通道中的流体形式或呈射流形式提供。第一液体从多个液体液滴发生器排出以形成穿过气体(例如空气)并进入第二液体(分别在通道内或进入喷嘴内)的液流中的液滴。然后当溶剂进入第二液体时溶剂离开液滴，导致形成其中封装了环孢菌素的固体聚合物微粒。
产生总质量为1.5g的微球，这些微球的载药量为20.2％。然后如下以分批法对微球进行后处理：
·洗涤培养基＝5mg/mL甘露醇
·洗涤温度＝37℃
·洗涤持续时间＝1小时
最终产品中的载药量为20.1％，表明后处理期间药物损失最小。所有微球都储存在2-8℃下。
分批分析结果
Figure BDA0001697331270000141
注射媒介物成分如下：
·5mg/mL羧甲基纤维素钠
·0.4mg/mL聚山梨醇酯-20
·磷酸盐缓冲溶液，pH 7
分批分析结果
Figure BDA0001697331270000142
Figure BDA0001697331270000151
实施例2-注射媒介物的开发及可注射性评估
由于CsA负载微球的玻璃体内途径和性质，进行了注射媒介物优化以便提供简单且可重复的注射。本发明人已经进行了大量研究，研究了安慰剂微球的复水时间、沉降速率和可注射性-为了这些目的，安慰剂微球具有与CsA负载微球高度相似的特性。初步调查研究了缓冲体系、表面活性剂含量、多元醇含量和粘度调节剂。这些实验已经使本发明人能够建立优选的再悬浮和注射方案。均匀悬浮液可在≤2分钟内形成，并已被优化以提供令人满意的沉降速率，图1和迄今获得的数据表明这些可通过1/2”30G针注射，表1。
表1.在从30G1/2”皮下注射针中排出后回收封装的环孢菌素(“OpsiSporin”)。
样品编号 针号 回收率％
1 30G/0.5" 92.9
2 30G/0.5" 90.4
3 30G/0.5" 98.0
实施例3-研究五个不同环孢菌素负载微球批次通过一系列皮下注射针的可注射性。
方法
表2中描述了该研究中使用的五个微球批次及其特性。
表2-1-5批微球的特性：
Figure BDA0001697331270000161
OpsiSporin注射媒介物的制备
注射媒介物由磷酸盐缓冲盐水(pH7)与0.8μg/mL吐温20和5mg/mL羧甲基纤维素钠组成。
可注射性
在18、36、54、72和140mg/mL的浓度下检查微球批次的可注射性。具体而言，向2mLEppendorf管中称取特定质量的微球，添加1mL注射媒介物(如上所述)并将Eppendorf管置于超声波仪中1分钟。这产生均匀的悬浮液，将其中100μL吸入安装有21G、25G、27G或30G皮下注射针的1mL注射器中。然后悬浮液通过相同的皮下注射针排出。
要被视为通过，必须将恰当体积的悬浮液抽吸到注射器中并从注射器中排出。在抽吸能力方面，针头阻塞或剂量递送不恰当视为失败。
结果
结果显示在表3至7中，使用是(√)或否
Figure BDA0001697331270000163
来标识每种浓度下的抽吸和注射是否可能。连续三次失败(用
Figure BDA0001697331270000164
表示)确认悬浮液不可注射。
表3：100μL浓度为18mg微球/mL的微球悬浮液的可注射性
Figure BDA0001697331270000162
Figure BDA0001697331270000171
表4：100μL浓度为36mg微球/mL的微球悬浮液的可注射性
Figure BDA0001697331270000172
表5：100μL浓度为54mg微球/mL的微球悬浮液的可注射性
Figure BDA0001697331270000173
表6：100μL浓度为72mg微球/mL的微球悬浮液的可注射性
Figure BDA0001697331270000181
表7：100μL浓度为140mg微球/mL的微球悬浮液的可注射性
Figure BDA0001697331270000182
结论
该实验的结果显示直径为35μm且CV<10％的CsA微球体可以通过27G和30G皮下注射针在高于和/或低于单分散微球群体的悬浮液浓度下抽吸和排出。这样确认微球的直径和尺寸分布对微球悬浮液通过最小皮下注射针是至关重要的。
实施例4-自身免疫性葡萄膜炎鼠模型的体内治疗
实验模型的背景
使用已建立的自身免疫性葡萄膜炎体内模型评价本发明的环孢菌素负载微粒的效力。Copland等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.,2008，第49卷，第12号，第5458-5465页(通过引用并入本文)描述了使用具有组织学和细胞浸润相关性的局部内窥镜眼底成像(TEFI)的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)的临床时程。Copland论文采用B10小鼠品系，而本研究采用C57小鼠品系。已经发现，B10小鼠品系表现出更急性的疾病，疾病持续时间短且严重，而C57小鼠品系表现出严重程度较低的更持久的疾病。本发明人选择C57小鼠品系用于本研究的实验性自身免疫性葡萄膜炎鼠模型，因为其更长的持续时间更适于评价缓释、长效治疗产品。
实验概况
到达后，将小鼠随机分配为各10只的组，并使其适应一周。在研究开始前检查所有动物的健康状况。
为了在第0天诱导实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)，给动物皮下注射光感受器间类视黄醇结合蛋白肽1-20(IRBPp 1-20，GPTHLFQPSLVLDMAKVLLD(SEQ ID NO:1)；SevernBiotech.)，用补充2.5mg/ml结核分枝杆菌H37Ra(Difco)的完全弗氏佐剂(CFA；Sigma)(1:1体积/体积)乳化的抗原。小鼠在免疫时还通过腹膜内注射接受1.5μg百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)毒素(Calbiochem)。
根据下表(表8)施用治疗以便比较缓释与口服施用的环孢菌素A和仅媒介物对照组的功效。
由于环孢菌素负载微粒产品(“OpsiSporin”)的缓释特性，仅在疾病诱导后第0天单次施用玻璃体内治疗。也在第0天为仅接受媒介物的对照组注射。另外，各10只动物的两个组口服接受于CMC中的CsA，每天一次，作为阳性对照治疗。
从第7天开始，每周两次直到第28天终止，通过局部内窥镜眼底成像(TEFI)监测临床疾病的体征。还监测动物的不良健康体征，每周两次并称重，记录任何异常情况。
表8：治疗组和剂量
所有组n＝10
Figure BDA0001697331270000201
n/a-不适用；s.i.d.-每天一次剂量；s.c.-皮下；i.p.-腹膜内；IRBPp-光感受器间类视黄醇结合蛋白肽1-20；CFA-完全弗氏佐剂；CsA-环孢菌素A
玻璃体内注射体积固定为4μL，因此为了达到适当剂量，如表9所示制备OpsiSporin悬浮液。
表9：微粒悬浮液
Figure BDA0001697331270000202
读数
临床观察
在研究开始时(第0天)对动物称重，然后每周两次直到第28天终止。还观察了所有动物的不良健康体征，每周两次并记录任何异常情况。
使用局部内窥镜眼底成像(TEFI)进行视网膜成像
在用1％托品酰胺，接着用盐酸去氧肾上腺素2.5％进行瞳孔放大后，从第7天开始每周两次对小鼠视网膜进行评分，直到第28天终止。已经使用局部内窥镜眼底成像(TEFI)捕获了视网膜图像，并根据下面的标准化评分系统进行评分，得到最高评分20(表10)。
表10：TEFI评分
Figure BDA0001697331270000211
结果
图2显示了上述葡萄膜炎鼠模型在数天内随时间推移，通过局部内窥镜眼底成像(TEFI)评分的葡萄膜炎疾病严重程度。未处理(菱形)，通过玻璃体内注射经媒介物处理(正方形)、用4.5μg呈本发明CsA负载微粒形式的环孢菌素(CsA)处理(十字)和用6.7mg/kg/天的口服CsA处理(圆圈)。两个CsA处理组均显示出比未治疗或媒介物低的TEFI评分(即疾病不太严重)。
实施例5-各种注射媒介物制剂的可注射性比较
本研究目的是鉴定具有改善的润湿性，改善的悬浮稳定性(即在微粒沉降之前留在悬浮液中更长时间)和/或改善的可注射性的注射媒介物制剂。
制备以下注射媒介物制剂：
表11：注射媒介物制剂
Figure BDA0001697331270000221
Figure BDA0001697331270000231
根据制造商的说明，使用A&D SV-1a振动式粘度计(A&D Instruments Ltd,Abingdon,UK)测量粘度。A&D振动式粘度计说明
Figure BDA0001697331270000233
Figure BDA0001697331270000232
2008可从A&D网站获得。
使用前用20℃的水样进行校准。使用35-45mL的样品体积来测定粘度。上面的表11和下面的表12和13中显示了粘度读数。除非另有说明，否则所有读数均在20℃下取得。
对微粒(50mg微粒于400μl(对于125mg/mL而言)或333.3μl(对于150mg/mL而言)注射媒介物中)的复水时间、可湿性和可注射性进行评估。发现注射媒介物A、B、C和E由于微粒倾向于快速沉降的事实而表现出次优复水和可注射性，这转而致使只有或主要是注射媒介物(无微粒)被吸入注射器内。发现注射媒介物F和G太粘稠，导致难以通过27G和29G胰岛素注射器抽吸纯的注射媒介物。如通过100μl注射体积，使用固定的27G或29G胰岛素注射器评估的，注射媒介物D、H和I显示微粒最佳复水为均匀溶液，并且显示出最佳的可注射性。基于复水时间、可湿性、可注射性和悬浮液质量，决定将注射媒介物D、H和I与赋形剂组合并改变浓度以便产生另外的注射媒介物制剂“J”(参见下表12)。除了注射媒介物J之外，还制备了重复注射媒介物制剂“K”，其因添加了甘露醇而与注射媒介物J不同。这样做是为了测试冻干后可能存在的任何差异；对于在复水之前冻干的微粒制剂通常会添加甘露醇。
表12：另外的注射媒介物制剂
Figure BDA0001697331270000241
评价注射媒介物J和K的复水和可湿性。将各333.3μl注射媒介物添加到50mg微粒中以得到150mg/mL。通过涡旋大约3分钟并超声处理大约3分钟来促进复水。发现所得悬浮液高度均匀。使用具有100μl注射体积和固定的27G胰岛素注射器的Instron装置确认注射媒介物J和K的可注射性。注射媒介物J和K均表现出相似结果(3次尝试中有2次实现可注射性)，表明甘露醇存在或不存在不会显著改变注射媒介物的可注射性。
注射媒介物制剂的进一步优化产生了注射媒介物L(参见上面的表12)，将其用于进一步开发。在下面的表13中示出了早期注射媒介物制剂(“当前”)和注射媒介物L(“开发”)的特性。
表13：注射媒介物制剂特性
Figure BDA0001697331270000251
使用Instron装置测试表13所示的注射媒介物制剂的可注射性。两种制剂中CsA负载微粒的浓度均为150mg/ml。针为27G且注射体积为100μl。
图3显示了当前注射媒介物的力(N)相对于压缩延伸(mm)的图。图4显示了开发注射媒介物的力(N)相对于压缩延伸(mm)的图。注意图3和4的y轴刻度的差异，显然开发注射媒介物制剂以低10倍左右的力达到相似的压缩延伸水平。该结果令人惊讶，因为如表13所示，开发注射媒介物制剂实际上具有比当前注射媒介物制剂更高的粘度。
分别对CsA负载微球于当前和开发制剂中的17.5mg/ml悬浮液，通过测量420nm下吸光度随时间的变化来评价当前和开发注射媒介物的沉积速率。结果在图5中示出。正如从图5显而易见的，当前注射媒介物制剂表现出的沉积比开发制剂快速得多(当前制剂在1分钟内显示出大量沉积相对于开发制剂在10-30分钟左右显示出大量沉积)。
不希望受任何特定理论约束，本发明人认为与当前制剂相比，开发注射媒介物制剂的粘度越高，并且相应地沉降时间越长，意味着开发制剂使微粒在注射过程中更好地保持悬浮。人们认为注射期间微粒的沉积可引起微粒聚集，这转而导致“栓塞”形成，局部堵塞玻璃体内注射所需的窄针。这将解释上述与直觉相反的发现，即更粘稠的开发制剂需要较小的力就能达到指定压缩延伸水平。
通过用于玻璃体内注射的窄针(例如27G或30G)达到指定注射体积的较低水平的力是非常理想的。因此，预计开发注射媒介物制剂会提供改善的CsA负载微粒可注射性用于玻璃体内注射。同样，不希望受任何特定理论约束，本发明人认为添加触变剂羟丙甲纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素、“HPMC”或E464)促成了开发注射媒介物制剂的有利特性。注射媒介物中触变剂的存在产生了表现出剪切稀化的流体。在流变学上，剪切稀化是在剪切应变下粘度降低的流体的非牛顿行为。不希望受任何特定理论约束，本发明人认为表现出剪切稀化的注射媒介物在本发明方面特别有利。不存在剪切应力时相对较高的粘度有助于保持微粒悬浮。通过窄针(例如用于玻璃体内注射)注射引起导致剪切稀化流体的粘度降低的剪切应力，这有利于注射。因此，本文特别考虑到注射媒介物可包含一种或多种触变剂。用于注射媒介物中的触变剂的实例包括：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、亲水性改性的羟乙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶和鲸蜡醇。
本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文并用于所有目的，其程度如同具体单独地指出每个单独的出版物或专利或专利申请通过引用整体并入一样。
本文描述的具体实施方案以举例的方式，而不是以限制的方式提供。将本文所有的副标题包括在内仅仅是为了方便，而不应解释为以任何方式限制本公开。

Claims (41)

1.一种控释药物制剂，其包含含有聚(D,L-丙交酯)的生物可吸收聚合物的环孢菌素负载微粒，其中所述微粒的平均直径在20μm至40μm范围内，并且其中所述制剂包含悬浮在液体媒介物中的所述微粒，所述液体媒介物在20℃使用A&D SV-1a振动粘度计测量的粘度介于30和45mPas之间，并且其中所述制剂包含选自由以下组成的组的触变剂：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、亲水性改性的羟乙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶和鲸蜡醇，并且其中呈液体形式的所述制剂表现出剪切稀化和/或触变行为，使得所述粘度在剪切应变下降低，并且其中所述微粒直径的变异系数为0.1或更小，所述变异系数是所述微粒直径的标准偏差除以所述微粒的平均直径。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述聚合物还包含聚(L-丙交酯)和/或聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述聚合物包含1％至15％w/w的聚(L-丙交酯)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述微粒包含15％至25％w/w环孢菌素。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述制剂的至少95％微粒的直径在25μm至40μm范围内。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物、缓冲剂、防结块剂和/或粘度调节剂。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述药学上可接受的载体、稀释剂或媒介物包含以下的一种或多种：盐、表面活性剂、糖和无菌水。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述触变剂包括羟丙甲纤维素。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述制剂包含：磷酸盐缓冲盐水、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂进一步包含甘露醇。
11.根据权利要求9所述的制剂，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL；
聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL；
羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL；
羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：100至200mg/mL。
12.根据权利要求9所述的制剂，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：6.5mg/mL；
聚山梨醇酯80：1.0mg/mL；
羟乙基纤维素：2.0mg/mL；
羟丙甲纤维素：4.0mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：150mg/mL。
13.根据权利要求10所述的制剂，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL；
聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL；
羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL；
羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL；
甘露醇：4.8至5.2mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：100至200mg/mL。
14.根据权利要求10所述的制剂，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：6.5mg/mL；
聚山梨醇酯80：1.0mg/mL；
羟乙基纤维素：2.0mg/mL；
羟丙甲纤维素：4.0mg/mL；
甘露醇：5.0mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：150mg/mL。
15.根据权利要求6所述的制剂，其中所述制剂呈可注射形式或适于在使用前复水为可注射形式。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述制剂用于玻璃体内积存注射。
17.根据权利要求6所述的制剂，其中所述制剂是通过30G、0.5英寸长的皮下注射针可注射的，回收百分比为至少80％。
18.一种权利要求1-3中任一项定义的控释药物制剂，其供医学上使用。
19.一种权利要求1至3中任一项定义的控释药物制剂，其用于治疗哺乳动物受试者的葡萄膜炎。
20.根据权利要求19所述的制剂，其中所述哺乳动物受试者为人或马。
21.根据权利要求19所述的制剂，其中所述葡萄膜炎是非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，或其中所述葡萄膜炎是马复发性葡萄膜炎。
22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述治疗是减少或预防经历甾类葡萄膜炎治疗的受试者的葡萄膜炎复发。
23.根据权利要求19所述的制剂，其中所述葡萄膜炎是威胁视力的结核性葡萄膜炎。
24.根据权利要求23所述的制剂，其中所述治疗与用于治疗潜在结核感染的抗生素疗法组合。
25.根据权利要求18所述的制剂，其中所述制剂用于经由玻璃体内注射来施用。
26.根据权利要求19所述的制剂，其中所述制剂用于经由玻璃体内注射来施用。
27.根据权利要求1至17中任一项所定义的控释药物制剂在制备用于治疗哺乳动物受试者的葡萄膜炎的药物中的用途，所述治疗包括向需要治疗的所述受试者施用所述控释药物制剂。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述哺乳动物受试者为人或马。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述葡萄膜炎是非感染性病原学的威胁视力的中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，或其中所述葡萄膜炎是马复发性葡萄膜炎。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述治疗是减少或预防经历甾类葡萄膜炎治疗的受试者的葡萄膜炎复发。
31.根据权利要求27所述的用途，其中所述葡萄膜炎是威胁视力的结核性葡萄膜炎。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述治疗还包括向所述受试者施用抗生素疗法以治疗结核感染。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的用途，其中所述控释药物制剂经由玻璃体内注射向所述受试者施用。
34.一种制品，其包含：
权利要求1至17中任一项定义的控释药物制剂；
用于容纳所述制剂的容器；和
插页或标签。
35.根据权利要求34所述的制品，其中所述插页和/或标签提供了关于使用所述制剂治疗哺乳动物受试者的葡萄膜炎的说明书、剂量和/或施用信息。
36.一种生产环孢菌素负载微粒的可注射制剂的方法，其包括：
提供权利要求1至5任一项所定义的所述环孢菌素负载微粒的干燥群体；
使所述微粒接触注射媒介物溶液，所述注射媒介物溶液包含：磷酸盐缓冲盐水、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素和羟丙甲纤维素，
其中所述注射媒介物在20℃使用A&D SV-1a振动粘度计测量的粘度介于30和45mPas之间，并且其中液体制剂表现出剪切稀化行为，使得所述粘度在剪切应变下降低。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述注射媒介物溶液进一步包含甘露醇。
38.根据权利要求36所述的方法，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内组合：
磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL；
聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL；
羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL；
羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：100至200mg/mL。
39.根据权利要求36所述的方法，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：6.5mg/mL；
聚山梨醇酯80：1.0mg/mL；
羟乙基纤维素：2.0mg/mL；
羟丙甲纤维素：4.0mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：150mg/mL。
40.根据权利要求37所述的方法，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：5.0至8.0mg/mL；
聚山梨醇酯80：0.8至1.2mg/mL；
羟乙基纤维素：1.8至2.2mg/mL；
羟丙甲纤维素：3.8至4.2mg/mL；
甘露醇：4.8至5.2mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：100至200mg/mL。
41.根据权利要求37所述的方法，其中以下组分的浓度在下列各自的浓度范围内：
磷酸盐缓冲盐水：6.5mg/mL；
聚山梨醇酯80：1.0mg/mL；
羟乙基纤维素：2.0mg/mL；
羟丙甲纤维素：4.0mg/mL；及
所述环孢菌素负载微粒：150mg/mL。
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