JP2023022199A - 酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法 - Google Patents

酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】低レベルの残留有機溶媒の酢酸グラチラマーを含有する微粒子調製方法の提供。【解決手段】（ａ）酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程（ｂ）生分解性または非生分解性のポリマーおよび水不混和性揮発性有機溶媒を含む有機相を調製する工程（ｃ）水および界面活性剤を含む外部水相を調製する工程（ｄ）工程ａで得られた内部水相と工程ｂで得られた有機相とを混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成する工程（ｅ）工程ｄで得られたｗ／ｏエマルションを工程ｃで得られた外部水相と混合して水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを得る工程（ｆ）工程ｅで得られたｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを混合すること、ならびに空気流および少なくとも約３時間真空を適用することにより有機溶媒を除去する工程（ｇ）乾燥して１，０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程を含む、方法。【選択図】なし

Description

本発明は、低レベルの残留有機溶媒、特にジクロロメタン（ＤＣＭ）を有する酢酸グラチラマーを含有する微粒子を調製するための改良された方法に関する。当該微粒子は、皮下または筋肉内の埋め込みまたは注射に適し且つ多発性硬化症を治療するために使用できるデポー剤形態で長時間作用型非経口医薬組成物に組み込まれる。
商品名コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ、登録商標）として市販される酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、再発型多発性硬化症の患者の治療に適応される。酢酸グラチラマーは、ミエリン塩基性タンパク質に見出される４つのアミノ酸で構成されるランダムポリマーである。酢酸グラチラマーは、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－チロシンおよびＬ－リジンを含むポリペプチドの酢酸塩を含む。これらのアミノ酸の平均モル分率は、それぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８であり、共重合体１の平均分子量は５，０００～９，０００ダルトンである。化学的には、酢酸グラチラマーは、Ｌ－アラニン、Ｌ－リジンおよびＬ－チロシン、酢酸（塩）を伴うＬ－グルタミン酸ポリマーを意味する。その構造式は、（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）ｘＣＨ３ＣＯＯＨ，概略比率Ｇｌｕ１４Ａｌａ４３Ｔｙｒ１０Ｌｙｚ３４ｘ（ＣＨ３ＣＯＯＨ）２０である。
コパキソン（登録商標）は皮下注射用の溶液として製造される。コパキソン溶液１ｍＬは、酢酸グラチラマー２０ｍｇまたは４０ｍｇと、マンニトール４０ｍｇを含む。２０ｍｇ／ｍＬの強度が毎日の注射に適応され、一方４０ｍｇ／ｍＬの強度が週に３回の注射に適応される。副作用は一般的に、注射部位でのしこり（注射部位反応）、痛み、発熱、および悪寒を含む。
米国特許第８，３７７，８８５号および同第８，７９６，２２６号は、皮下または筋肉内への埋め込みまたは注射に適したデポー剤形態での、酢酸グラチラマーを含むグラチラマーの薬学的に許容される塩の長時間作用型非経口組成物を記載する。この長時間作用型組成物は、毎日の注射可能なコパキソン（登録商標）製剤と比較して、同等のまたは優れた治療効果を提供し、投与頻度が少ないため、注射部位の刺激などの副作用の発生率および／または重症度が低い。この組成物は「ダブルエマルジョン」法により調製される。酢酸グラチラマーの水溶液を、揮発性の水不混和性有機溶媒中の生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）の溶液中に分散させる。得られた「油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン」を、界面活性剤を含む連続的な外部水相の中に分散させて、「水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョン」液滴を形成する。この二重エマルジョンをドラフトチャンバ中で撹拌することにより、有機溶媒をゆっくり蒸発させる。得られた微粒子を濾過または遠心分離により回収し、水洗し、凍結乾燥する。上記方法で使用する溶媒は、ハロゲン化炭化水素、特にクロロホルムまたはジクロロメタンであり、これらはポリマーの溶媒として作用する。しかしながら、最終生成物中に残留する検出可能なハロゲン化炭化水素溶媒の存在は、それらの一般的な毒性および可能性のある発癌活性のため望ましくない。これに対処するために、規制当局は、ヒトおよび家畜の用途のための医薬組成物中に存在する残留有機溶媒の量に制限を課している。
当技術分野では、残留有機溶媒、特にハロゲン化有機溶媒の量が低い酢酸グラチラマーを含有する微粒子を調製するための、改良された信頼性のある方法が必要とされている。
本発明は、低レベルの残留有機溶媒、特にジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素を有する酢酸グラチラマーを含有する微粒子を調製するための改良された方法を提供する。意外にも、米国特許第８，３７７，８８５号および同第８，７９６，２２６号に記載されたダブルエマルジョンプロセスにおける有機溶媒蒸発工程を変更することによって、有機溶媒レベルを規制上許容されるレベル（例えば、ジクロロメタンについて約６００ｐｐｍ未満）まで下げ得ることが見出された。上記プロセスを変更する際の主な課題は、プロセスの変更にもかかわらず、微粒子の形態、結合率および酢酸グラチラマー活性成分の放出プロファイルを損なわずに維持することであった。水中油中水型二重エマルジョンに真空および／または空気流を適用すると、酢酸グラチラマーの微粒子を無傷で維持しながら、有機溶媒の量が減少した生成物が得られることが今回見出された。特に、混合、空気のバブリングおよび／または真空の強度を注意深く調整することによって、所望の形態学的および治療的特性（例えば、薬物放出プロファイル）を有する微粒子を達成し、同時に有機溶媒のレベルが規制許容レベルに最小化された。例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ、互換的に塩化メチレンとも呼ばれる）などの塩素化有機溶媒については、ＩＣＨ指針による規制限度は６００ｐｐｍである。
従って、本発明は、酢酸グラチラマーを含む微粒子を調製するための方法を提供し、当該方法は、（ａ）酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程と、（ｂ）生分解性または非生分解性のポリマーおよび水不混和性揮発性有機溶媒を含む有機相を調製する工程と、（ｃ）水および界面活性剤を含む外部水相を調製する工程と、（ｄ）工程ａで得られた内部水相と工程ｂで得られた有機相とを混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成する工程と、（ｅ）工程ｄで得られた油中水型（ｗ／ｏ）エマルションと工程ｃで得られた外部水相とを混合して、水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを得る工程と、（ｆ）工程ｅで得られた水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを混合すること、ならびに空気流および／または真空を適用することにより有機溶媒を除去する工程と、（ｇ）乾燥して酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程であって、上記微粒子は約１，０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む工程、を含んでいる。一実施形態において、工程（ｆ）は、有機溶媒のレベルを約１，０００ｐｐｍ未満、好ましくは約６００ｐｐｍ未満に低減するのに十分な条件下で行われる。
本明細書で想定されるように、本発明の方法は、残留有機溶媒の量が低減された製品をもたらし、それによって規制により課される制限に適合する。一実施形態において、上記微粒子は約６００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含み、これはＩＣＨ指針によるＤＣＭなどの塩素化溶媒の規制限度である。別の実施形態において、上記微粒子は約５００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。別の実施形態において、上記微粒子は約２５０ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。更に別の実施形態では、上記微粒子は約１００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。
他の実施形態において、上記微粒子は約０．１％未満の残留有機溶媒を含む。他の実施形態において、上記微粒子は、約０．０５％未満の残留有機溶媒を含む。更に別の実施形態において、上記微粒子は約０．０１％未満の残留有機溶媒を含む。
本発明の方法で使用される有機溶媒は、水不混和性で且つ揮発性である。現在の幾つかの好ましい実施形態において、上記有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素などのハロゲン化有機溶媒である。現在の幾つかの好ましい実施形態において、上記塩素化炭化水素はジクロロメタンまたはクロロホルムであり、各可能性は本発明の別々の実施形態に対応する。
１つの特定の実施形態において、本発明の方法は、有機溶媒としてジクロロメタンを利用する。この実施形態によれば、得られる微粒子は約６００ｐｐｍ未満の、好ましくは約５００ｐｐｍ未満の、約２５０ｐｐｍ未満の、または約１００ｐｐｍ未満の残留ジクロロメタンを含む。
溶媒除去工程（ｆ）は、混合と上記水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルションへの空気流および／または真空の適用の組み合わせを含む。混合、空気流および／または真空の適用は、最終製品の完全性（例えば、その形態、ＧＡ結合百分率または放出プロファイル）には影響を及ぼさない適切な条件下で行われ、一方でなお本明細書に記載の低レベルの有機溶媒を有する製品を生じる。
幾つかの実施形態において、上記ｗ／ｏ／ｗ型のダブルエマルションは、ホモジナイザを使用して、好ましくは少なくとも毎分約２，５００回転（ＲＰＭ）、好ましくは少なくとも約２，７５０ＲＰＭの速度で混合されてよい。幾つかの実施形態において、工程（ｆ）は、真空の適用と組み合わせて、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを混合することを含む。好ましくは、上記真空は少なくとも約３時間、または少なくとも約５時間適用される。他の実施形態において、工程（ｆ）は、約０．１～１バール、好ましくは約０．５バール、またはその間の任意の値の圧力で圧縮空気流をｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに適用することと組み合わせて、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションを混合することを含む。更に他の実施形態において、工程（ｆ）は、上記のように、圧縮空気流と真空の組み合わせを適用することと共に、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを混合することを含む。
溶媒を蒸発させた後、酢酸グラチラマー微粒子を乾燥により単離する（工程（ｇ））。幾つかの実施形態において、この工程は、得られた上記微粒子を、バルクまたは単位用量製剤へと乾燥することを含む。この乾燥は、当該技術分野において知られた任意の方法、例えば凍結乾燥もしくは冷凍乾燥、または任意の他の適切な乾燥方法によって実施できる。他の実施形態において、この方法は更に、工程（ｆ）の生成物を濾過または遠心分離し、乾燥前に、任意に水で洗浄し、それによって酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程を含む。上記有機相中で使用されるポリマーは生分解性であってもよく、非生分解性であってもよい。幾つかの実施形態において、上記生分解性または非生分解性のポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ、乳酸）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアルカン酸無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、およびポリホスファゼンからなる群から選択され、それぞれの可能性が本発明の別々の実施形態を表す。現在の好ましい幾つかの実施形態において、上記ポリマーは、ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡからなる群から選択される生分解性ポリマーである。現在のところ好ましい生分解性ポリマーはＰＬＧＡである。
更なる実施形態において、上記外部水相は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロック共重合体およびセルロースエステルから選択される界面活性剤を含む。各可能性が、本発明の別々の実施形態を表す。現時点での好ましい実施形態において、上記界面活性剤はＰＶＡまたは部分加水分解ＰＶＡである。
更なる実施形態において、上記組成物は等張化剤を更に含む。好ましい等張化剤は、浸透圧バランスを作り出すために１以上の水相に添加される塩化ナトリウムである。他の適切な張度調整剤は、以下の詳細な説明に記載される。
幾つかの実施形態によれば、上記酢酸グラチラマーは、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－リジン、およびＬ－チロシンの酢酸塩を、約０．１４グルタミン酸、約０．４３アラニン、約０．１０チロシンおよび約０．３３リジンのモル比で含む。
他の実施形態によれば、酢酸グラチラマーまたは他の薬学的に許容されるグラチラマーの塩は、約１５～約１００のアミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、上記微粒子は、約２０ｍｇ～約７５０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む。他の実施形態において、上記微粒子は、約４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む。他の実施形態において、上記微粒子は約８０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む。
本明細書で想定されるように、上記酢酸グラチラマー微粒子は、それを必要とする被験体において医学的に許容される場所での皮下または筋肉内の埋め込みに適したデポー剤の形態で調製される。従って、幾つかの実施形態において、本発明は、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長期作用型の非経口医薬組成物に関し、当該組成物は、それを必要とする被験体において医学的に許容される場所での皮下または筋肉内の埋め込みに適した徐放性デポー剤の形態であり、上記組成物は、本発明の方法に従って製造される酢酸グラチラマーの微粒子を含む。
幾つかの実施形態によれば、上記長時間作用型デポーは、週に約１回～６ヶ月に１回の投与スケジュールに適している。特定の実施形態によれば、上記組成物は、２週間に約１回～月に約１回の投与に適している。
他の実施形態によれば、上記長時間作用型デポー剤は、治療的有効量の酢酸グラチラマーを約１週間～約６ヶ月間に亘って放出する。他の実施形態によれば、上記長時間作用型デポー剤は、治療的有効量の酢酸グラチラマーを約２週間～約１ヶ月間に亘って放出する。長時間作用型組成物の具体例は、生分解性または非生分解性ミクロスフェア、任意の適切な幾何学形状のインプラント、埋め込み型ロッド、埋め込み型カプセル、埋め込み型リング、持続放出ゲルおよび侵食性マトリックスを含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
本発明は更に、多発性硬化症を治療する方法であって、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含むデポー剤組成物の非経口投与または埋め込みを含み、上記組成物は本発明の方法に従って調製される、方法を提供する。
有利なことに、当該医薬組成物は、局所的および／または全身的なレベルで副作用の発生率および／または重症度が低減された、市販の毎日注射用剤形と同等のまたは優れた治療効果を提供する。
本発明は、本発明による方法で調製されるデポー剤形態での酢酸グラチラマーを含有する組成物を包含し、デポー剤は多発性硬化症、特に再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療での使用のために、それを必要とする個体に埋め込むのに適している。
本発明は更に、本発明の方法に従って製造される酢酸グラチラマーの埋め込み型デポー剤の使用を包含し、当該デポー剤は、被験体においてグラチラマーの持続放出または持続作用を提供するのに適している。
本発明の更なる実施形態および全適用範囲は、以下に与えられる詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、当業者には本発明の精神および範囲内での様々な変更および修正が当該詳細な説明から明らかになるので、例示としてのみ与えられることを理解されたい。
本発明は、低レベルの残留有機溶媒、特にジクロロメタンを有する酢酸グラチラマーを含む微粒子を調製するための、改良された方法を提供する。当該微粒子は、非経口投与（例えば、筋肉内または皮下）で投与できるデポー剤の形態であり、毎日のコパキソン（登録商標）注射と比較して同等のまたは優れた治療効果を与え、従って患者のコンプライアンスの向上をもたらす。同様の治療効果および低減された副作用を提供することに加えて、長時間作用型デポー剤組成物は、低レベルのまたは残留する有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を含有し、それによってこのような溶媒の許容される残留量に関する規制要件を満たす。
本発明の微粒子組成物は、水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを含む。ダブルエマルジョンは、酢酸グラチラマーを含む内部水相、生分解性または非生分解性ポリマーおよび水不混和性有機溶媒を含む油相または水不混和性有機相、ならびに界面活性剤および任意に張性変更剤を含む外部水相を含む。用語「油相」および「水不混和性有機相」は、本明細書では互換的に使用され得る。
＜微粒子の調整＞
本発明の組成物は、「二重乳化」法として知られる方法により注射用微粒子の形態で調製でき、これは米国特許第８，３７７，８８５号および米国特許第８，７９６，２２６号に記載された方法の改良を表す。本発明の原理によれば、酢酸グラチラマーの溶液が、水不混和性揮発性有機溶媒中の生分解性または非生分解性ポリマーの溶液中に分散される。こうして得られた「油中水型（ｗ／ｏ）エマルション」を、次に界面活性剤を含む連続的な外部水相に分散させて「水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルション」液滴を形成する。有機溶媒を次いで、水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルションを混合することおよび医薬品用途に許容されるレベル（例えばＩＣＨガイドラインの準拠など）に有機溶媒の量を低減するのに十分な条件下で、空気流および／または真空を適用することによって、除去する（すなわち蒸発させる）。米国特許第８，３７７，８８５号明細書および米国特許第８，７９６，２２６号明細書に記載された方法は、溶媒蒸発工程の最中に空気流または真空を適用することを想定していない。幾つかの実施形態において、上記残留有機溶媒のレベルは、規制当局により許可された最大残留溶媒未満に低減される。一般に、残留有機溶媒の量は約１，０００ｐｐｍ未満に低減される。ハロゲン化有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）が使用される場合、そのレベルは好ましくは約６００ｐｐｍ未満に低減され、これは最大の規制許容レベルである。有機溶媒を蒸発させた後、上記微粒子は固化し、濾過または遠心分離によって収集される。収集された微粒子（ＭＰ）を精製水で洗浄して界面活性剤および非結合ペプチドの大部分を除去し、そして再び遠心分離する。洗浄したＭＰを収集し、添加剤なしで、またはその後のそれらの再構成を容易にする抗凍結剤（例えば、マンニトール）を添加して凍結乾燥する。驚くべきことに、本発明の方法を利用することにより、形態、結合百分率（「効力」）および放出プロファイルなどの当該微粒子の所望の特性を保持しながら、更に低レベルの有機溶媒を達成する酢酸グラチラマー微粒子が得られる。
本発明によれば、酢酸グラチラマーを含む微粒子は、（ａ）酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程と、（ｂ）生分解性または非生分解性のポリマーおよび水不混和性揮発性有機溶媒を含む有機相を調製する工程と、（ｃ）水および界面活性剤を含む外部水相を調製する工程と、（ｄ）工程ａで得られた内部水相と工程ｂで得られた有機相とを混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成する工程と、（ｅ）工程ｄで得られた油中水型（ｗ／ｏ）エマルションを工程ｃで得られた外部水相と混合して水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを得る工程と、（ｆ）工程ｅで得られた水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを混合すること、および空気流および／または真空を適用することにより有機溶媒を除去する工程と、（ｇ）乾燥して酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程であって、上記微粒子は約１，０００ｐｐｍ未満、好ましくは６００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む工程、を含む方法により調製される。一実施形態において、工程（ｆ）は、有機溶媒のレベルを約１，０００ｐｐｍ未満、好ましくは約６００ｐｐｍ未満に低減するのに十分な条件下で行われる。
＜内部水相＞
内部水（水性）相は酢酸グラチラマーおよび水を含み、この水は好ましくは注射用滅菌水（ＷＦＩ）である。内部水相中の酢酸グラチラマーの適切な濃度範囲は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の量である。例えば、内部水相中の酢酸グラチラマー濃度は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０～１１０ｍｇ／ｍＬなどであり得る。
内部水相の調製のために、滅菌ＷＦＩおよび酢酸グラチラマーを含有する溶液を調製し、任意に濾過する。
＜有機相（水不混和性相）＞
上記有機相は、生分解性または非生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む。この有機溶媒は水不混和性で揮発性である。現在の好ましい幾つかの実施形態において、上記有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。幾つかの実施形態において、このハロゲン化溶媒は塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムである。ジクロロメタンはまた、互換的にジクロロメタンまたはＤＣＭとも呼ばれる。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
１つの特定の実施形態において、本発明の方法は、有機溶媒としてジクロロメタンを利用する。医薬組成物中のこの溶媒の規制許容量は約６００ｐｐｍである。上記溶媒の医薬組成物中での規制許容量は約６００ｐｐｍである。従って、本発明の方法から生じる微粒子は好ましくは、約６００ｐｐｍ未満のジクロロメタンを含む。好ましい実施形態において、得られる微粒子は約５００ｐｐｍ未満、例えば約２５０ｐｐｍ未満または約１００ｐｐｍ未満の残留ジクロロメタンを含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
上記ポリマーは生分解性または非生分解性ポリマーであってよく、生分解性ポリマーが好ましい。本明細書で使用される用語「生分解性」は、少なくとも部分的に、周囲の組織液中に見出される物質との接触により、または細胞作用により、その表面で経時的に侵食または分解される成分を指す。特に、生分解性成分は、ポリラクチドなどの乳酸系ポリマー例えばポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）即ちＰＬＡ；ポリグリコリド（ＰＧＡ）などのグリコール酸ベースのポリマー例えばデューレクト（Ｄｕｒｅｃｔ）社からのラクテル（Ｌａｃｔｅｌ、登録商標）；ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）即ちＰＬＧＡ（ベーリンガー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）社からのレゾマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ、登録商標）ＲＧ－５０４、レゾマー（登録商標）ＲＧ－５０２、レゾマー（登録商標）ＲＧ－５０４Ｈ、レゾマー（登録商標）ＲＧ－５０２Ｈ、レゾマー（登録商標）ＲＧ－５０４Ｓ、レゾマー（登録商標）ＲＧ－５０２Ｓ、デューレクト社からのラクテル（登録商標））；ポリ（ε－カプロラクトン）などのポリカプロラクトン即ちＰＣＬ（デューレクト社からのラクテル（登録商標））；ポリ無水物；ポリ（セバシン酸）、ＳＡ；ポリ（リセノール酸）、ＲＡ；ポリ（フマル酸）、ＦＡ；ポリ（脂肪酸ダイマー）、ＦＡＤ；ポリ（テレフタル酸）、ＴＡ；ポリ（イソフタル酸）、ＩＰＡ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝メタン）、ＣＰＭ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）、ＣＰＰ；ポリ（ｐ－｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン） ＣＰＨ；ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル｛ＣＨＤＭ：シス／トランス－シクロヘキシルジメタノール、ＨＤ：１，６－ヘキサンジオール、ＤＥＴＯＵ：（３，９－ジエチリデン－２，４，８，１０－テトラオキサスピロウンデカン）｝；ポリジオキサノン；ポリヒドロキシブチラート；ポリアルキレンオキサレート；ポリアミド；ポリエステルアミド；ポリウレタン；ポリアセタール；ポリケタール；ポリカーボネート；ポリオルトカーボネート；ポリシロキサン；ポリホスファゼン：コハク酸；ヒアルロン酸；ポリ（リンゴ酸）；ポリ（アミノ酸）；ポリヒドロキシバレレート；ポリアルキレンサクシネート；ポリビニルピロリドン；ポリスチレン；合成セルロースエステル；ポリアクリル酸；ポリ酪酸；トリブロック共重合体（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）、トリブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）；ポリ吉草酸；ポリエチレングリコール；ポリヒドロキシアルキルセルロース；キチン；キトサン；ポリオルトエステルおよび共重合体、ターポリマー；コレステロール、レシチンなどの脂質；ポリ（グルタミン酸－ｃｏ－グルタミン酸エチル）など、またはそれらの混合物、などのポリマーであるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
幾つかの実施形態において、上記微粒子は、限定されるものではないがＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアルカン酸無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、ポリホスファゼンなどから選択される生分解性ポリマーを含有する。他の実施形態において、上記微粒子は、限定されるものではないが、ＰＬＧＡ、ＰＬＡおよびＰＧＡから選択される生分解性ポリマーを含有する。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
現時点での好ましい生分解性ポリマーは、乳酸ベースのポリマー、より好ましくはポリラクチド、またはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）即ちＰＬＧＡである。好ましくは、生分解性ポリマーは当該組成物の約１０％～約９８％ｗ／ｗの量で存在する。上記乳酸系ポリマーは、乳酸対グリコール酸のモノマー比が１００：０～約０：１００、好ましくは約１００：０～約１０：９０の範囲であり、また約１，０００～約２００，０００ダルトンの平均分子量を有する。しかしながら、生分解性ポリマーの量は使用期間などのパラメータによって決定されることが理解される。
ＰＬＧＡポリマーは、複数の供給業者；アルケルメス（Ａｌｋｅｒｍｅｓ）社［メディソーブポリマー（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ・ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、アブソーブアブル・ポリマーズ・インターナショナル（Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ・Ｐｏｌｙｍｅｒｓ・Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社（以前のバーミンガムポリマー（デューレクト社の一部門））、ピューラクト（Ｐｕｒａｃ）社、およびベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ・Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）社から市販されている。
内部水相を調製するために、有機溶媒およびポリマーが混合され、任意に濾過される。
＜外部水相＞
外部水相は、水および界面活性剤を含む。水は、滅菌ＷＦＩが好ましい。外部水相は更に、浸透圧バランスを維持するために等張化剤を含んでもよい。好ましい等張化剤は、外部水相に添加される塩化ナトリウムである。他の適切な等張化剤としては、マンニトールおよびグルコースが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
外部水相中の界面活性剤は、好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。しかしながら、他の界面活性剤、例えばポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロック共重合体もしくはセルロースエステル、または以下に記載する任意の共界面活性剤を使用できる。
外部水相の調製（工程（ｃ））のために、界面活性剤および任意の等張化剤を水中で、好ましくは滅菌ＷＦＩ中で混合し、任意に濾過する。或いは、水中の界面活性剤の溶液は、等張化剤を含む水の溶液中に分散または溶解されてよい。本発明の一実施形態では、外部水相を、滅菌ＷＦＩ中で部分的に加水分解されたＰＶＡ溶液を調製すること、および膜を通して濾過することにより調製した。別途、ＮａＣｌ溶液を滅菌ＷＦＩで調製し、膜を通して濾過した。このＮａＣｌ溶液を上記ＰＶＡ溶液に添加して、それにより外部水相を形成した。
＜油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンの調製＞
水相および有機相のそれぞれを調製した後に、ｗ／ｏエマルションが形成される。そのために、上記内部水相と有機相を、任意にホモジナイザまたは他の高剪断混合方法を用いて、ｗ／ｏエマルションを形成するのに十分な条件下で、混合する。一実施形態では、内部水相を有機相に添加し、ローター・ステータ分散装置を備えたホモジナイザを使用して、毎分２，５００～１０，０００回転（ＲＰＭ）で１～３０分に亘る時間処理した。１つの特定の実施形態において、上記ｗ／ｏエマルションは７，２００ＲＰＭで１０分間ホモジナイズ（高剪断混合）することにより調製された。
＜水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョン製剤＞
次に、上記ｗ／ｏエマルションを上記外部水相と混合して、水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルションを形成する。混合は、ホモジナイザまたは他の高剪断混合方法を使用して行うことができ、かつ１つのバッチまたは複数のバッチで実施できる。例えば、ｗ／ｏエマルションを外部水相の一部に添加し、続いて混合し、その後に外部水相の残りを添加できる。混合は、ｗ／ｏエマルションについて上述したようにして行う。一実施形態において、ｗ／ｏ／ｗエマルションは、エマルションの連続混合の間に、上記ｗ／ｏエマルションを上記外部水相の半分に添加することによって調製された。ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、ローター・ステータ分散装置を備えたホモジナイザを用いて、毎分２，５００～１０，０００回転（ＲＰＭ）で１～３０分に亘る時間処理した。１つの特定の実施形態において、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンは、上記有機相と共に半分の外部水相を含む混合物を、３分間に亘って２，９００ＲＰＭでホモジナイズし、続いて残りの外部水相を加える（急冷）ことによって調製された。
＜溶媒の除去／蒸発＞
次に、有機溶媒を除去させる。溶媒除去工程は、混合と上記水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルションへの空気流および／または真空の適用の組み合わせを含む。上記混合、空気流および／または真空の適用は、最終製品の完全性に影響を及ぼさないであろう適切な条件下で行われ、本明細書中に記載の低レベルの有機溶媒を有する製品を生じるであろう。
幾つかの実施形態において、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションは、ホモジナイザまたは他の高剪断混合方法を使用して、好ましくは少なくとも約２，５００ＲＰＭ、好ましくは少なくとも約２，７５０ＲＰＭの速度で混合されてよい。所望であれば、より高い混合速度またはより遅い混合速度を使用してよい。
幾つかの実施形態において、溶媒除去工程は、真空の適用と組み合わせてｗ／ｏ／ｗダブルエマルションを混合することを含む。所望の結果、即ち溶媒の除去を達成するために、所望の時間真空を適用できる。例えば、真空を少なくとも１時間、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも約３時間、少なくとも約５時間等適用してよい。真空をより長い時間、例えば、１２～２４時間または一晩適用してもよい。
他の実施形態において、上記溶媒除去工程は、上記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに圧縮空気流を適用することと組み合わせて、上記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションを混合することを含む。空気流を、約０．１～約１バール、好ましくは約０．５バールの圧力で適用してよい。空気流を、所望の結果に応じて、より高い圧力またはより低い圧力で適用してよい。空気圧を、所望の時間、例えば、１～２４時間、５～２４時間、１０～２０時間、１０～１２時間等適用してよい。
更に他の実施形態において、上記溶媒除去工程は、ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションの混合および圧縮空気流と真空の組み合わせを適用することを含む。
幾つかの特定の実施形態では、上記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンを、ホモジナイザを使用して異なる速度で１５～１７時間混合した。圧縮空気を、上記エマルジョンを通して０．５Ｐａにて１０～１２時間バブリングした。真空を、工程の一部、例えば約３時間または約５時間適用した。
「水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルション」の粒径は、この工程で適用される力の量、混合の速度、界面活性剤の種類および濃度などを含むが、これらに限定されない種々のパラメータにより決定できる。適切な粒径は、約１～約１００μｍの範囲である。
＜分離および洗浄＞
溶媒を蒸発させた後、酢酸グラチラマー微粒子を反応混合物から分離する。幾つかの実施形態において、この工程は、溶媒蒸発工程から得られた懸濁液を濾過または遠心分離することを含む。遠心分離は、エマルジョンからの微粒子の分離を達成する任意の速度および時間で行われてよい。例えば、非限定的な例において、遠心分離を、例えば５～３０分の時間に亘って２，５００～１０，０００ＲＰＭの速度で実施してよい。得られたペレットを任意に、水で１回または複数回洗浄してもよい。特定の一実施形態では、懸濁液を５，３００ＲＰＭで１０分間遠心分離する。上清を捨て、ペレット（沈降した微粒子）をＷＦＩ中に再懸濁し、マグネチックスターラを用いて混合する。再懸濁させた微粒子を再度２，９００ＲＰＭで１０分間遠心分離して、酢酸グラチラマー微粒子を得る。
＜乾燥＞
上記洗浄された微粒子を次いで、例えば凍結乾燥／冷凍乾燥または当技術分野で既知の他の乾燥方法により乾燥して、バルクまたは単位用量製剤中の酢酸グラチラマーの微粒子を得る。乾燥は、溶媒を除去して乾燥微粒子を得るために十分な時間および温度で行われる。例えば、凍結乾燥は、－２０℃以下で１２～４８時間に亘って生じ得る。
本明細書で想定するように、本発明の方法は、残留有機溶媒の量が低減された製品をもたらし、それによって規制による制限に適合する。一実施形態において、上記微粒子は、約６００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。一実施形態において、上記微粒子は約５００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。別の実施形態において、上記微粒子は約２５０ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。更に別の実施形態において、上記微粒子は約１００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む。好ましい態様において、上記有機溶媒はハロゲン化有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどの塩素化有機溶媒である。この場合、上記微粒子は、最大許容量である６００ｐｐｍ以下の残留溶媒を有するはずである。
＜有効成分＞
本明細書で使用する用語「酢酸グラチラマー」は、商品名Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）として販売される以前はコポリマー１として知られた化合物を指し、４つの天然アミノ酸：即ち、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アラニン、Ｌ－チロシン、およびＬ－リジンをそれぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５、および０．３３８の平均モル分率で含む、合成ポリペプチドの酢酸塩からなる。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）中の酢酸グラチラマーの平均分子量は５，０００～９，０００ダルトン（ＦＤＡ・Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）ラベル）であり、またアミノ酸の数は約１５～約１００アミノ酸の範囲である。この用語はまた、当該化合物の化学誘導体および類似体をも指称する。
酢酸グラチラマーは、米国特許第８，３７７，８８５号、同第８，７９６，２２６号、同第７，１９９，０９８号、同第６，６２０，８４７号、同第６，３６２，１６１号、同第６，３４２，４７６号、同第６，０５４，４３０号、同第６、０４８，８９８号および同第５，９８１，５８９号の何れかに詳述されているようにして、調製および特徴付けでき、これらの各参考文献の内容の全体を本明細書の一部として援用する。
＜デポー剤組成物＞
本発明の方法によって調製される微粒子は、好ましくは治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型の非経口医薬組成物の形態、特にそれを必要とする被検者において医学的に許容される場所での皮下または筋肉内の埋め込みに適したデポー剤の形態である。
本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＤ）、腹腔内（ＩＰ）などから選択される経路を指す。
本明細書で使用する用語「治療的有効量」は、多発性硬化症の症状の軽減という目的を達成する酢酸グラチラマー共重合体の量を限定することを意図している。適切な投与量としては、各投与形態について２０～７５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、投与される酢酸グラチラマー共重合体の量は、選択された投与経路、年齢、体重、および患者の症状の重症度を含む様々なパラメータに従って、医師により決定されるであろうことが理解される。例えば、酢酸グラチラマーの治療的有効量は、約２０～１００ｍｇの範囲であり得る。幾つかの実施形態において、デポー剤中の酢酸グラチラマーの治療的有効量は４０ｍｇである。幾つかの実施形態では、デポー剤中の酢酸グラチラマーの治療的有効量は８０ｍｇである。
本明細書で使用される用語「長時間作用型」は、被験体の全体の全身循環へのまたは被験体における局所作用部位への酢酸グラチラマーの長期の、持続するまたは延長された放出を提供する組成物を指す。この用語は更に、被験体におけるグラチラマー塩の作用（薬物動態）の長い、持続するまたは延長された期間をもたらす組成物を指称し得る。特に、長時間作用型医薬組成物は、毎週１回～６ヶ月に１回の範囲の投与計画を提供する。現在の好ましい実施形態によれば、投与計画は、週に１回、月に２回（ほぼ２週間に１回）～月に１回の範囲である。必要とされる作用の持続時間に応じて、各デポー剤または埋め込み型デバイスは典型的には、約１週間～約６ヶ月の期間、例えば約２週間～約１ヶ月に亘って放出されるように設計された、約２０～７５０ｍｇの、例えば４０ｍｇまたは８０ｍｇの有効成分を含むであろう。
本発明は更に、それを必要とする被験体への治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型医薬組成物の非経口投与により多発性硬化症を治療する方法を提供し、ここで医薬組成物は本発明の方法に従って調製され、また本明細書に記載されるような低レベルの有機溶媒を含む。本明細書で使用される用語「治療すること」は、多発性硬化症の発症後の症状の抑制または軽減を指す。多発性硬化症の発症後の一般的な症状は、視力の低下または喪失、つまずきおよび歩行のむら、会話の鈍化、ならびに頻尿および失禁を含むが、これらに限定されない。加えて、多発性硬化症は、気分の変化および鬱、筋肉の痙攣および重度の麻痺を引き起こし得る。薬物が投与される「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、これに限定されない。本明細書で使用される用語「多発性硬化症」は、上記症状の１以上を伴う中枢神経系の自己免疫疾患を指す。
本発明は更に、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型医薬組成物を患者に投与することを含む、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患した患者におけるＲＲＭＳの少なくとも１つの症状を軽減する方法を提供し、ここで上記医薬組成物は本発明の方法に従って調製され、かつ本明細書に記載される低減されたレベルの有機溶媒を含む。
本発明は更に、別の態様において、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型医薬組成物を患者に投与することを含む、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患したヒト患者におけるＧＡ治療の忍容性を増加させる方法を提供し、ここで上記医薬組成物は本発明の方法に従って調製され、かつ本明細書に記載される低減されたレベルの有機溶媒を含む。
本発明は更に、別の態様において、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型医薬組成物を患者に投与することを含む、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患したヒト患者における再発頻度を減少させる方法を提供し、ここで上記医薬組成物は本発明の方法に従って調製され、かつ本明細書に記載される低減されたレベルの有機溶媒を含む。
本発明は更に、別の態様において、治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型医薬組成物を患者に投与することを含む、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患したヒト患者におけるＲＲＭＳの進行を防ぐまたは遅延させる方法を提供し、ここで上記医薬組成物は本発明の方法に従って調製され、かつ本明細書に記載される低減されたレベルの有機溶媒を含む。
上記デポー組成物は更に、共界面活性剤、溶媒／共溶媒、水不混和性溶媒、水、水混和性溶媒、油性成分、親水性溶媒、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、浸透剤、チャネル形成剤、浸透圧調整剤、または当技術分野で既知の他の任意の賦形剤から選択されるが、これらに限定されない１以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。適切な共界面活性剤としては、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、モノラウリン酸デカグリセリル、およびモノミリスチン酸デカグリセリルなどの脂肪酸ポリグリセリンエステル、モノステアリン酸ソルビタンなどの脂肪酸ソルビタンエステル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ）などの脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル、モノステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油などの硬化ひまし油、およびこれらの類似体または混合物が挙げられる。適切な溶媒／共溶媒としては、アルコール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミドなど、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な消泡剤としては、シリコンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の成分の劣化を防止または低減するための適切な安定剤としては、グリシン、α－トコフェロールまたはアスコルベートなどの酸化防止剤、ＢＨＡ、ＢＨＴなど、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な浸透圧調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、およびグルコースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、適切なカチオンを有する酢酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
デポー系は、当業者に既知の任意の形態を包含する。適切な形態としては、生分解性または非生分解性ミクロスフェア、埋め込み型ロッド、埋め込み型カプセル、および埋め込み型リングが挙げられるが、これらに限定されない。更に、持続放出ゲル型デポー剤および侵食性マトリックスが想定される。適切な埋め込み型システムは、例えば、米国特許出願公開第２００８／００６３６８７号明細書に記載されており、その内容全体を本明細書の一部として援用する。埋め込み型ロッドは、適切なマイクロ押出機を使用して、当技術分野で知られているようにして調製できる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の長時間作用型医薬組成物は、局所および／または全身レベルで低下された副作用の発生率および低下された副作用の重症度を有して、市販の連日の注射剤形と同等のまたは優れた治療効果をもたらす。幾つかの実施形態において、当該組成物は、酢酸グラチラマーの即時放出型製剤の実質的に同じ用量と比較して、被験体におけるグラチラマーの持続される放出または持続される作用を提供する。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をより十分に説明するために提示される。しかしながら、それらは如何なる意味においても本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された原理の多くの変形および修飾を容易に考案できる。
＜実施例＞
実施例１：低レベルのジクロロメタンを含む酢酸グラチラマーのＰＬＧＡ系デポー剤微粒子の調製

Figure 2023022199000001
調製プロセス
（１）外部水相の調製：滅菌ＷＦＩ中の濃度２％ｗ／ｗの部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液を反応器中で調製し、０．２２μｍの膜を通して濾過した。滅菌ＷＦＩ中のＮａＣｌ溶液を調製し、ＰＶＡを含む上記反応器中に０．２２μｍの膜を通して濾過した。
（３）有機相の調製：ジクロロメタンおよびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）で構成された有機相を反応器中で調製し、０．２２μｍの膜を通して濾過した。
（４）内部水相の調製：滅菌ＷＦＩおよび酢酸グラチラマーを含有する溶液を調製し、０．２２μｍの膜を通して濾過した。
（５）油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンの調製：上記内部水相を上記有機相に添加し、ローター・ステータ分散装置を備えたＩＫＡ・Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ・Ｔ５０ホモジナイザを使用して７，２００ＲＰＭで１０分間処理した（高剪断混合）。
（６）水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションの調製：工程５で調製した油中水型エマルション（ｗ／ｏ）を、ｗ／ｏエマルションの混合を続けながら、上記外部水相の半分に添加した。このｗ／ｏ／ｗダブルエマルションを、ローター・ステータヘッド付きのＩＫＡ・Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ・ＵＴＳ８０ホモジナイザを使用して、外部水相中へのｗ／ｏ移送の終了から３分間、２，９００ＲＰＭで処理した。続いて、更に３０リットルの外部水相をエマルジョンに添加した（急冷）。
（７）溶媒除去／蒸発：工程（６）で形成されたｗ／ｏ／ｗダブルエマルションを、ＩＫＡ・ＵＴＳ８０ホモジナイザを用い、異なる速度で１５～１７時間混合した。このエマルジョンを通して、圧縮空気を０．５Ｐａで１０～１２時間バブリングした。工程の一部に真空を適用した。
（８）分離洗浄：懸濁液を５，３００ＲＰＭで１０分間遠心した。上清を捨て、ペレット（沈降した微粒子）を５５０ｇのＷＦＩに再懸濁し、マグネチックスターラを用いて３分間混合する。再懸濁した微粒子を２９００ＲＰＭで１０分間遠心分離する。
（９）凍結乾燥による乾燥：洗浄した微粒子を約７５０ｇの滅菌ＷＦＩに再懸濁し、凍結乾燥まで－２０℃に保った。凍結乾燥を、滅菌リオガードトレイを使用して以下のように実施した：－４０℃で２４時間凍結。０．２ｈＰａ、－５℃で４８時間の一次乾燥。 ０．２ｈＰａ、１０℃で４８時間の二次乾燥。
乾燥ＧＡデポー組成物を表２に示す。
Figure 2023022199000002
１００Ｌの反応器システムを用いるＧＡデポー５５ｇの調製に含まれる手順、設備および材料の概要を表３に示す。

Figure 2023022199000003
＜結果および考察＞
ＤＣＭ残留量：表４は、調製された８つのバッチの蒸発速度、真空適用の期間、およびＤＣＭ残留含有量を詳述する。結果は、ＧＡデポー最終製剤中のＤＣＭ残留量が、蒸発速度および真空時間を増加させることによって減少することを示す。残留ＤＣＭは、プラセボバッチで実施したように２，７５０ＲＰＭの速度および５時間の真空で限界値に適合した（６）。２つの追加のバッチ、（７、（プラセボ））および（８、（酢酸グラチラマー））を、再現性を保証するために同じ蒸発条件下で調製した。
Figure 2023022199000004
無菌性および細菌性エンドトキシン：最初の４つのプラセボバッチは無菌的に調製されなかったため、無菌性および細菌性エンドトキシンのデータは関係ない。その後のバッチは、下記の表５に見られるように、無菌であり細菌性エンドトキシンの制限内にあることが証明された。

Figure 2023022199000005
インビトロ放出プロファイル：
インビトロ系は、以下に要約するように、米国特許第８，３７７，８８５号および米国特許第８，７９６，２２６号に記載される通りである。
材料および方法
装置
２０ｍＬバイアル
多点磁気スターラ
インキュベータ
ピペッター
紫外可視分光光度計島津１６０１
試薬およびプラスチック／ガラス製品
試験物品：本発明の方法により製造された酢酸グラチラマーを含有する乾燥凍結乾燥微粒子（バッチ９）、または米国特許第８，３７７，８８５号および米国特許第８，７９６，２２６号のプロセスに従って製造された酢酸グラチラマーを含有する乾燥凍結乾燥微粒子（バッチ１０）。
温度：３７℃
ＭｅＯＨ中の２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、ピクリルスルホン酸、１７０．５ｍＭ）５％
工程の説明：２０ｍＬのＰＢＳ（０．０１Ｍリン酸塩、０．０５％ＮａＮ３）ｐＨ７．４を各バイアルに添加した。バイアルを３７℃に置き、小さな磁石で攪拌した。６００μＬのサンプルを１０，０００ｇで５分間遠心分離した。５００μＬの上清を１．５ｍＬのマイクロチューブに移し、続いて５００μＬの０．１Ｍホウ酸緩衝液（２倍希釈）および５０μＬのＴＮＢＳを加えた。得られた組成物を混合し、作業台に３０分間置いた。分析を、ＴＮＢＳ法（後述）を用いて行った。
残留する沈殿粒子を、５００μＬの新しいＰＢＳ（ＮａＮ３を含む）を用いて再懸濁し、バイアルに戻した。酢酸グラチラマーの放出量についての正確な計算を、各時点について２．５％の更なる放出プロセスにおいて行った。
組み込まれた酢酸グラチラマーの放出を、多点磁気スターラを備えた３７℃のインキュベータを用いて、密閉された２０ｍＬのガラスバイアル中で行った。ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を放出媒体として使用した。
酢酸グラチラマーの放出を、１～３０日の期間に亘って試験した。放出されたＧＡの量を、ＧＰＣ法によって決定する。
機器：ＵＶ検出器を備えた適切なＨＰＬＣシステム
カラム：スーパーロース（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ）１２ＨＲ１０／３０カラム
検出：２０８ｎｍの紫外線
流速：０．５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
カラム温度：周囲温度
移動相：０．２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ１．５
本発明の方法によって製造されたＧＡデポー剤の２つの代表的なサンプルの、代表的な放出プロファイルを表６に提供する。
Figure 2023022199000006
＜結論＞
本明細書で実証されるように、蒸発速度を増加させること、続いて真空を適用することにより、ＤＣＭ蒸発を最適化し要求される仕様の範囲内に入る結果を得ることができたと結論づけることができる。結果は、最適蒸発条件が、約２，７５０ＲＰＭのホモジナイズ速度および約５時間の真空であることを示す。驚くべきことに、ＤＣＭレベルの最小化が本発明の方法を利用して達成可能であった一方、所望の生成物特性を依然として維持できた（ＧＡ結合百分率、粒子形態および酢酸グラチラマー活性成分の放出特性は、プロセス変更にもかかわらず損なわれないままであった）。
更に、これらのバッチを細菌性エンドトキシンおよび無菌性について試験し、これらもまたそれらの許容基準に適合していた。
実施例２：比較実験
ＧＡデポー剤を、国際公開第２０１１／０８０７３３号（米国特許第８，３７７，８８５号および米国特許第８，７９６，２２６号に対応）の実施例３に記載された方法に従って調製した。溶媒（ＤＣＭ）除去のために、ダブルエマルジョンを含む開放ビーカーを磁気プレートスターラ上に置き、全ての溶媒が蒸発し微粒子が固化するまでドラフト中で室温にて３～４時間撹拌した。空気流および／または真空は適用しなかった。
凍結乾燥された試料を、ヘッドスペースＧＣを用いてＤＣＭレベルについて試験した。 サンプル中に検出されたＤＣＭの平均量は１９，４５３ｐｐｍであった。
本発明を具体的に説明してきたが、当業者は多くの変形および修正が可能であることを理解するであろう。従って、本発明は、具体的説明された実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、本発明の範囲および概念は、添付の特許請求の範囲を参照することによって更に容易に理解されるであろう。
本発明の好ましい態様を以下に示す。
［１］酢酸グラチラマーを含む微粒子を調製するための方法であって、
（ａ）酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程と、
（ｂ）生分解性または非生分解性のポリマーおよび水不混和性揮発性有機溶媒を含む有機相を調製する工程と、
（ｃ）水および界面活性剤を含む外部水相を調製する工程と、
（ｄ）工程ａで得られた内部水相と工程ｂで得られた有機相とを混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成する工程と、
（ｅ）工程ｄで得られた油中水型（ｗ／ｏ）エマルションを工程ｃで得られた外部水相と混合して水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを得る工程と、
（ｆ）工程ｅで得られた水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを混合すること、ならびに空気流および／または真空を適用することにより有機溶媒を除去する工程と、
（ｇ）乾燥して酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程であって、前記微粒子は約１，０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む、工程
を含む、方法。
［２］［１］に記載の方法であって、前記微粒子は約６００ｐｐｍ未満、好ましくは約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満または約１００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む、方法。
［３］［１］に記載の方法であって、前記水不混和性揮発性有機溶媒はハロゲン化有機溶媒である、方法。
［４］［１］に記載の方法であって、前記ハロゲン化有機溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）およびクロロホルムからなる群から選択される塩素化炭化水素である、方法。
［５］［４］に記載の方法であって、前記塩素化有機溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）である、方法。
［６］［５］に記載の方法であって、前記微粒子は約６００ｐｐｍ未満、好ましくは約２５０ｐｐｍ未満、より好ましくは約１００ｐｐｍ未満の残留ジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、方法。
［７］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンをホモジナイザ中で少なくとも約２，５００回転／分（ＲＰＭ）、好ましくは少なくとも約２，７５０ＲＰＭの速度で混合することを含む、方法。
［８］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに対し少なくとも約３時間、好ましくは少なくとも約５時間に亘って真空を適用することを含む、方法。
［９］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに対し約０．１～１バール、好ましくは約０．５バールの圧力で圧縮空気流を適用することを含む、方法。
［１０］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに対し圧縮空気流と真空の組み合わせを適用することを含む、方法。
［１１］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、乾燥工程（ｇ）の前に工程（ｆ）の生成物を濾過するまたは遠心分離する工程および任意に水で洗浄する工程を更に含む、方法。
［１２］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記乾燥工程（ｇ）は凍結乾燥または冷凍乾燥を含む、方法。
［１３］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記生分解性または非生分解性ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ，乳酸）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアルカン無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、およびポリホスファゼンからなる群から選択される、方法。
［１４］［１３］に記載の方法であって、前記ポリマーはＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡからなる群から選択される生分解性ポリマーであり、好ましくは、前記ポリマーはＰＬＧＡである、方法。
［１５］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）で得られる外部水相中の界面活性剤はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロック共重合体およびセルロースエステルからなる群から選択され、好ましくは、前記界面活性剤は部分的に加水分解されたＰＶＡである、方法。
［１６］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記内部水相および／または前記外部水相は等張化剤を更に含む、方法。
［１７］［１６］に記載の方法であって、前記等張化剤はＮａＣｌである、方法。
［１８］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーはＬ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－リジン、およびＬ－チロシンを約０．１４のグルタミン酸、約０．４３のアラニン、約０．１０のチロシンおよび約０．３３のリジンのモル比で含む、方法。
［１９］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーは約１５～約１００個のアミノ酸を含む、方法。
［２０］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマー微粒子はそれを必要とする被験体における医学的に許容される場所での皮下または筋肉内埋め込みに適した徐放性デポー剤形態での長時間作用型非経口医薬組成物の形態である、方法。
［２１］先行する請求項の何れか１項に記載の方法であって、前記微粒子は約２０ｍｇ～約７５０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む、方法。
［２２］［２１］に記載の方法であって、前記微粒子は約４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む、方法。
［２３］［２１］に記載の方法であって、前記微粒子は約８０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む、方法。
［２４］治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長期作用型の非経口医薬組成物であって、前記組成物はそれを必要とする被験体の医学的に許容される場所での皮下または筋肉内埋め込みに適した徐放性デポー剤の形態であり、前記組成物は先行する何れか1項に記載の方法に従って製造される酢酸グラチラマーの微粒子を含む、非経口医薬組成物。
［２５］［２４］に記載の医薬組成物であって、前記デポー剤組成物は約１週間～約６ヶ月間に亘って治療敵有効量の酢酸グラチラマーを放出する、医薬組成物。
［２６］［２４］に記載の医薬組成物であって、前記デポー剤組成物は約２週間～約１ヶ月間に亘って治療的有効量の酢酸グラチラマーを放出する、医薬組成物。
［２７］［２４］に記載の医薬組成物であって、前記デポー剤組成物は生分解性ミクロスフェア、非生分解性ミクロスフェア、任意の適切な幾何学的形状のインプラント、埋め込み型ロッド、埋め込み型カプセル、埋め込み型リング、または持続放出性ゲルもしくは侵食性マトリックスからなる群から選択される形態である、医薬組成物。
［２８］［２４］に記載の医薬組成物であって、多発性硬化症の治療における使用のための、医薬組成物。
［２９］［１］～［２３］の何れか１項に記載の方法に従って調製された酢酸グラチラマー微粒子、または［２４］～［２７］の何れか１項に記載のこのような微粒子を含むデポー剤形態の医薬組成物の非経口投与による多発性硬化症の治療方法。
［３０］前記多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である、［２７］に記載の使用のための医薬組成物、または［２８］に記載の方法。

Claims (14)

  1. 酢酸グラチラマーを含む微粒子を調製するための方法であって、
    （ａ）酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程と、
    （ｂ）生分解性または非生分解性のポリマーおよび水不混和性揮発性有機溶媒を含む有機相を調製する工程と、
    （ｃ）水および界面活性剤を含む外部水相を調製する工程と、
    （ｄ）工程ａで得られた内部水相と工程ｂで得られた有機相とを混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンを形成する工程と、
    （ｅ）工程ｄで得られた油中水型（ｗ／ｏ）エマルションを工程ｃで得られた外部水相と混合して水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを得る工程と、
    （ｆ）工程ｅで得られた水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）ダブルエマルジョンを混合すること、ならびに空気流および真空を適用することにより有機溶媒を除去する工程であって、前記真空を少なくとも約３時間適用する工程と、
    （ｇ）乾燥して酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程であって、前記微粒子は１，０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む、工程
    を含む、方法。
  2. 前記微粒子は６００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記水不混和性揮発性有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびクロロホルムからなる群から選択されるハロゲン化有機溶媒である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ハロゲン化有機溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）であり、前記微粒子は６００ｐｐｍ未満の残留ジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルジョンをホモジナイザ中で少なくとも２，５００回転／分（ＲＰＭ）の速度で混合することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに対し少なくとも５時間に亘って真空を適用することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションに対し０．１～１バールの圧力で圧縮空気流を適用することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程（ｆ）は前記ｗ／ｏ／ｗダブルエマルションをホモジナイザ内で少なくとも２，７５０ＲＰＭの速度で混合し、０．５バールの圧力で圧縮空気流を適用し、真空を少なくとも５時間適用することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 乾燥工程（ｇ）の前に工程（ｆ）の生成物を濾過するかまたは遠心分離する工程、および任意に水で洗浄する工程を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記乾燥工程（ｇ）は凍結乾燥または冷凍乾燥を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記生分解性または非生分解性ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ，乳酸）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアルカン無水物、ゼラチン、コラーゲン、酸化セルロース、およびポリホスファゼンからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 工程（ｃ）で得られる外部水相中の界面活性剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドブロック共重合体、およびセルロースエステルからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記酢酸グラチラマー微粒子はそれを必要とする被験体における医学的に許容される場所での皮下または筋肉内埋め込みに適した徐放性デポー剤形態での長時間作用型非経口医薬組成物の形態である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記微粒子は４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
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