JP7232752B2 - 酢酸グラチラマーを含有する微小粒子を調製する方法 - Google Patents
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Description
本発明の組成物は、「二重乳化」法として知られる方法により注射用微粒子の形態で調製でき、これは米国特許第8,377,885号および米国特許第8,796,226号に記載された方法の改良を表す。本発明の原理によれば、酢酸グラチラマーの溶液が、水不混和性揮発性有機溶媒中の生分解性または非生分解性ポリマーの溶液中に分散される。こうして得られた「油中水型(w/o)エマルション」を、次に界面活性剤を含む連続的な外部水相に分散させて「水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルション」液滴を形成する。有機溶媒を次いで、水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルションを混合することおよび医薬品用途に許容されるレベル(例えばICHガイドラインの準拠など)に有機溶媒の量を低減するのに十分な条件下で、空気流および/または真空を適用することによって、除去する(すなわち蒸発させる)。米国特許第8,377,885号明細書および米国特許第8,796,226号明細書に記載された方法は、溶媒蒸発工程の最中に空気流または真空を適用することを想定していない。幾つかの実施形態において、上記残留有機溶媒のレベルは、規制当局により許可された最大残留溶媒未満に低減される。一般に、残留有機溶媒の量は約1,000ppm未満に低減される。ハロゲン化有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)が使用される場合、そのレベルは好ましくは約600ppm未満に低減され、これは最大の規制許容レベルである。有機溶媒を蒸発させた後、上記微粒子は固化し、濾過または遠心分離によって収集される。収集された微粒子(MP)を精製水で洗浄して界面活性剤および非結合ペプチドの大部分を除去し、そして再び遠心分離する。洗浄したMPを収集し、添加剤なしで、またはその後のそれらの再構成を容易にする抗凍結剤(例えば、マンニトール)を添加して凍結乾燥する。驚くべきことに、本発明の方法を利用することにより、形態、結合百分率(「効力」)および放出プロファイルなどの当該微粒子の所望の特性を保持しながら、更に低レベルの有機溶媒を達成する酢酸グラチラマー微粒子が得られる。
内部水(水性)相は酢酸グラチラマーおよび水を含み、この水は好ましくは注射用滅菌水(WFI)である。内部水相中の酢酸グラチラマーの適切な濃度範囲は、約10mg/mL~約150mg/mL、またはその間の任意の量である。例えば、内部水相中の酢酸グラチラマー濃度は、80~120mg/mL、90~110mg/mLなどであり得る。
上記有機相は、生分解性または非生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む。この有機溶媒は水不混和性で揮発性である。現在の好ましい幾つかの実施形態において、上記有機溶媒はハロゲン化炭化水素である。幾つかの実施形態において、このハロゲン化溶媒は塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムである。ジクロロメタンはまた、互換的にジクロロメタンまたはDCMとも呼ばれる。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
外部水相は、水および界面活性剤を含む。水は、滅菌WFIが好ましい。外部水相は更に、浸透圧バランスを維持するために等張化剤を含んでもよい。好ましい等張化剤は、外部水相に添加される塩化ナトリウムである。他の適切な等張化剤としては、マンニトールおよびグルコースが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
水相および有機相のそれぞれを調製した後に、w/oエマルションが形成される。そのために、上記内部水相と有機相を、任意にホモジナイザまたは他の高剪断混合方法を用いて、w/oエマルションを形成するのに十分な条件下で、混合する。一実施形態では、内部水相を有機相に添加し、ローター・ステータ分散装置を備えたホモジナイザを使用して、毎分2,500~10,000回転(RPM)で1~30分に亘る時間処理した。1つの特定の実施形態において、上記w/oエマルションは7,200RPMで10分間ホモジナイズ(高剪断混合)することにより調製された。
次に、上記w/oエマルションを上記外部水相と混合して、水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルションを形成する。混合は、ホモジナイザまたは他の高剪断混合方法を使用して行うことができ、かつ1つのバッチまたは複数のバッチで実施できる。例えば、w/oエマルションを外部水相の一部に添加し、続いて混合し、その後に外部水相の残りを添加できる。混合は、w/oエマルションについて上述したようにして行う。一実施形態において、w/o/wエマルションは、エマルションの連続混合の間に、上記w/oエマルションを上記外部水相の半分に添加することによって調製された。w/o/wダブルエマルジョンを、ローター・ステータ分散装置を備えたホモジナイザを用いて、毎分2,500~10,000回転(RPM)で1~30分に亘る時間処理した。1つの特定の実施形態において、w/o/wダブルエマルジョンは、上記有機相と共に半分の外部水相を含む混合物を、3分間に亘って2,900RPMでホモジナイズし、続いて残りの外部水相を加える(急冷)ことによって調製された。
次に、有機溶媒を除去させる。溶媒除去工程は、混合と上記水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルションへの空気流および/または真空の適用の組み合わせを含む。上記混合、空気流および/または真空の適用は、最終製品の完全性に影響を及ぼさないであろう適切な条件下で行われ、本明細書中に記載の低レベルの有機溶媒を有する製品を生じるであろう。
溶媒を蒸発させた後、酢酸グラチラマー微粒子を反応混合物から分離する。幾つかの実施形態において、この工程は、溶媒蒸発工程から得られた懸濁液を濾過または遠心分離することを含む。遠心分離は、エマルジョンからの微粒子の分離を達成する任意の速度および時間で行われてよい。例えば、非限定的な例において、遠心分離を、例えば5~30分の時間に亘って2,500~10,000RPMの速度で実施してよい。得られたペレットを任意に、水で1回または複数回洗浄してもよい。特定の一実施形態では、懸濁液を5,300RPMで10分間遠心分離する。上清を捨て、ペレット(沈降した微粒子)をWFI中に再懸濁し、マグネチックスターラを用いて混合する。再懸濁させた微粒子を再度2,900RPMで10分間遠心分離して、酢酸グラチラマー微粒子を得る。
上記洗浄された微粒子を次いで、例えば凍結乾燥/冷凍乾燥または当技術分野で既知の他の乾燥方法により乾燥して、バルクまたは単位用量製剤中の酢酸グラチラマーの微粒子を得る。乾燥は、溶媒を除去して乾燥微粒子を得るために十分な時間および温度で行われる。例えば、凍結乾燥は、-20℃以下で12~48時間に亘って生じ得る。
本明細書で使用する用語「酢酸グラチラマー」は、商品名Copaxone(登録商標)として販売される以前はコポリマー1として知られた化合物を指し、4つの天然アミノ酸:即ち、L-グルタミン酸、L-アラニン、L-チロシン、およびL-リジンをそれぞれ0.141、0.427、0.095、および0.338の平均モル分率で含む、合成ポリペプチドの酢酸塩からなる。Copaxone(登録商標)中の酢酸グラチラマーの平均分子量は5,000~9,000ダルトン(FDA・Copaxone(登録商標)ラベル)であり、またアミノ酸の数は約15~約100アミノ酸の範囲である。この用語はまた、当該化合物の化学誘導体および類似体をも指称する。
本発明の方法によって調製される微粒子は、好ましくは治療的有効量の酢酸グラチラマーを含む長時間作用型の非経口医薬組成物の形態、特にそれを必要とする被検者において医学的に許容される場所での皮下または筋肉内の埋め込みに適したデポー剤の形態である。
(1)外部水相の調製:滅菌WFI中の濃度2%w/wの部分加水分解ポリビニルアルコール(PVA)溶液を反応器中で調製し、0.22μmの膜を通して濾過した。滅菌WFI中のNaCl溶液を調製し、PVAを含む上記反応器中に0.22μmの膜を通して濾過した。
DCM残留量:表4は、調製された8つのバッチの蒸発速度、真空適用の期間、およびDCM残留含有量を詳述する。結果は、GAデポー最終製剤中のDCM残留量が、蒸発速度および真空時間を増加させることによって減少することを示す。残留DCMは、プラセボバッチで実施したように2,750RPMの速度および5時間の真空で限界値に適合した(6)。2つの追加のバッチ、(7、(プラセボ))および(8、(酢酸グラチラマー))を、再現性を保証するために同じ蒸発条件下で調製した。
インビトロ系は、以下に要約するように、米国特許第8,377,885号および米国特許第8,796,226号に記載される通りである。
装置
20mLバイアル
多点磁気スターラ
インキュベータ
ピペッター
紫外可視分光光度計島津1601
試薬およびプラスチック/ガラス製品
温度:37℃
MeOH中の2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS、ピクリルスルホン酸、170.5mM)5%
機器:UV検出器を備えた適切なHPLCシステム
カラム:スーパーロース(Superose)12HR10/30カラム
検出:208nmの紫外線
流速:0.5mL/分
注入量:10μL
カラム温度:周囲温度
移動相:0.2Mリン酸緩衝液pH1.5
本明細書で実証されるように、蒸発速度を増加させること、続いて真空を適用することにより、DCM蒸発を最適化し要求される仕様の範囲内に入る結果を得ることができたと結論づけることができる。結果は、最適蒸発条件が、約2,750RPMのホモジナイズ速度および約5時間の真空であることを示す。驚くべきことに、DCMレベルの最小化が本発明の方法を利用して達成可能であった一方、所望の生成物特性を依然として維持できた(GA結合百分率、粒子形態および酢酸グラチラマー活性成分の放出特性は、プロセス変更にもかかわらず損なわれないままであった)。
更に、これらのバッチを細菌性エンドトキシンおよび無菌性について試験し、これらもまたそれらの許容基準に適合していた。
GAデポー剤を、国際公開第2011/080733号(米国特許第8,377,885号および米国特許第8,796,226号に対応)の実施例3に記載された方法に従って調製した。溶媒(DCM)除去のために、ダブルエマルジョンを含む開放ビーカーを磁気プレートスターラ上に置き、全ての溶媒が蒸発し微粒子が固化するまでドラフト中で室温にて3~4時間撹拌した。空気流および/または真空は適用しなかった。
Claims (8)
- 酢酸グラチラマーを含む微粒子を調製するための方法であって、
(a)酢酸グラチラマーおよび水を含む内部水相を調製する工程と、
(b)ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)、およびジクロロメタン(DCM)を含む有機相を調製する工程と、
(c)水、およびポリビニルアルコール(PVA)を含む外部水相を調製する工程と、
(d)工程aで得られた内部水相と工程bで得られた有機相とを混合して油中水型(w/o)エマルションを形成する工程と、
(e)工程dで得られた油中水型(w/o)エマルションを工程cで得られた外部水相と混合して水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルションを得る工程と、
(f)工程eで得られた水中油中水型(w/o/w)ダブルエマルションをホモジナイザ内で少なくとも2,500回転/分(RPM)の速度で混合すること、ならびに0.1~1バールの圧力で空気流を適用すること、および真空を少なくとも3時間適用することにより有機溶媒を除去する工程と、
(g)乾燥して酢酸グラチラマーの微粒子を得る工程であって、前記微粒子は1,000ppm未満の残留ジクロロメタン(DCM)を含む、工程を含む、方法。 - 前記微粒子は600ppm未満の残留ジクロロメタン(DCM)を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程(f)は前記w/o/wダブルエマルションに対し少なくとも5時間に亘って真空を適用することを含み、および/または工程(f)は10~12時間に亘って前記空気流を適用することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(f)は、前記w/o/wダブルエマルションをホモジナイザ内で少なくとも2,750RPMの速度で混合し、0.5バールの圧力で圧縮空気流を適用し、真空を少なくとも5時間適用することを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥工程(g)の前に工程(f)の生成物を濾過するまたは遠心分離する工程および任意に水で洗浄する工程を更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乾燥工程(g)は凍結乾燥または冷凍乾燥を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酢酸グラチラマー微粒子はそれを必要とする被験体における医学的に許容される場所での皮下または筋肉内埋め込みに適した徐放性デポー剤形態での長時間作用型非経口医薬組成物の形態である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子は40mgの酢酸グラチラマーを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
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