CN107929718A - Glp‑1类似物及gc‑c受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及GLP‑1类似物及GC‑C受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法。缓释微球制剂包含GLP‑1类似物、GC‑C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。所述GLP‑1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。所述GC‑C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。该组合物能有效地在治疗糖尿病的同时预防和缓解糖尿病便秘，对减轻患者痛苦，提高其生活质量具有现实意义。
Description
发明领域
本发明涉及药物组合物的领域。更具体地说，本发明涉及含有GLP-1类似物及GC-C受体激动剂两种不同药物活性肽的药物组合物。
发明背景
随着人们生活水平的提高，世界范围内糖尿病的发病率呈明显增加的趋势，从2000年的2.8%，估计到2025年增长到4.3%，糖尿病患者人数也将从2000年的1.71亿增加到2025年的3.8亿。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病(type2diabetes)是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为特征的慢性疾病。作为糖尿病发病的主要类型，II型糖尿病患者占糖尿病总人群的90%以上，预计到2025年全球II型糖尿病发病人群将会达到3亿，成为继癌症之后的又一严重危害人类健康的疾病。
GLP-1类似物是21世纪出现的新型治疗糖尿病的药物，因该类药物具有良好的降糖效果、能够减少低血糖的风险，同时具有适当的减重作用等优势，一直是糖尿病治疗药物研究的热点。天然GLP-1会被二肽激酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床使用价值，GLP-1类似物是对天然的GLP-1进行结构修饰之后的产物。目前主要的GLP-1类似物降糖药物包括利拉鲁肽（Liraglutide）、索马鲁肽（Semaglutide）艾塞那肽（Exenatide）、度拉鲁肽（Dulaglutide）、阿必鲁肽（Albiglutide）等，该类药物主要经皮下注射给药。
糖尿病作为一种慢性疾病，在发生发展的进程中会产生较多的并发症，便秘是糖尿病患者中非常常见的一种并发症，而且患者数量在逐年增长。便秘是糖尿病患者自主神经病变所致胃肠功能紊乱的表现之一，其发病率约占糖尿病患者的25%。顽固性便秘不仅可引起患者腹痛、腹胀、腹部不适，还可以导致血压升高、心律失常、痔疮、肛裂，增加肛周感染的机会，从而增加患者的痛苦和经济负担。研究显示，糖尿病便秘的主要原因是由于长期高血糖使胃肠植物神经功能受损，导致胃动力减退、胃排空延迟所致。便秘不但使病人痛苦，还会给病人造成心理负担，影响病人情绪，使胰岛素的对抗激素(如肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等)分泌增加，成为血糖升高的诱因，如此，形成一种恶性循环，严重降低患者的生存质量。糖尿病便秘在不利于血糖控制的同时，对有心、脑、肾并发症的患者可能加重病情或促使其发病，危害较大，必须给予足够重视。此外，GLP-1类似物会显著增加胃肠道不良反应如恶心、呕吐、腹泻、便秘的发生风险。
鸟苷酸环化酶C（GC-C）是受体鸟苷酸环化酶成员之一，在肠黏膜细胞、原发性和转移性大肠癌细胞中特异性表达，受大肠杆菌热稳定肠毒素(STa)、鸟苷酸和尿鸟苷素激活，可调节肠道水、电解质的动态平衡，促进液体流动至肠管，使粪便在下消化道传输加快，从而促进排便。血浆浓度检测不到的GC-C受体激动剂与肠道GC-C结合后，导致细胞内和细胞外环鸟苷酸（cGMP）浓度升高。细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌，加快胃肠道移行，从而增加排便频率。细胞外cGMP浓度升高可以降低痛觉神经的灵敏度，而根据动物模型研究显示，这可减低肠道疼痛。已经研究发现的GC-C受体激动剂包括利那洛肽（Llinaclotide）和普卡那肽（Plecanatide），利那洛肽于2012年12月获FDA批准用于便秘型肠易激综合症（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）的治疗，普卡那肽于2017年3月获FDA批准用于和CIC的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种GLP-1类似物及GC-C受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法,该组合物能有效地在治疗糖尿病的同时预防和缓解糖尿病便秘，对减轻患者痛苦，提高其生活质量具有现实意义。
本发明提供的技术方案是：
一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，包括缓释微球，所述缓释微球包括GLP-1类似物、GC-C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。
在其中一个实施例中，所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。
在其中一个实施例中，所述GC-C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。
在其中一个实施例中，所述药学上可接受的高分子材料选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯—乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯—羟基戊酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸、聚乳酸—聚乙二醇及聚羟乙酸—聚乙二醇其中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述药学上可接受的高分子材料的分子量为5000~20000。
在其中一个实施例中，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量比为1:1~20:1。
在其中一个实施例中，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂还包括乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油。
在其中一个实施例中，所述乳化稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠，所述赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一种。
在其中一个实施例中，按质量百分比计，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量之和占0.2%~30%，所述药学上可接受的高分子材料占60%~90%，所述乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油的质量之和占0.1%~10%。
一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂溶于水中，得到水相；将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相；
将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳；
将所述水包油包水型复乳进行蒸发，除去有机溶剂，离心，收集沉淀，将所述沉淀进行洗涤、离心，取沉淀，加入赋形剂，冷冻干燥，得到所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂。
在其中一个实施例中，所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂在糖尿病及其便秘中的应用。
本发明创造性地将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂进行联合应用，本发明组合物缓释制剂能够发挥GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的协同作用，经实验证明，该GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂具有缓释效果，且对治疗糖尿病具有较好的疗效，同时起到预防和缓解便秘的作用，其对糖尿病的治疗效果远高于单独使用GLP-1类似物的治疗效果，对提高患者的生活质量具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1~8的缓释制剂的体外释放结果；
图2 各实验组结肠传输时间结果；
图3 各实验组血糖测定结果。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将利拉鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到利拉鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为50mg/L的水相；向水相中加入PVP，得到混合物；将分子量为5000的聚丙交酯—乙交酯溶于二氯甲烷中，得到质量浓度为2400mg/L的油相；其中，利拉鲁肽和利那洛肽的质量比为1:1，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:3；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入山梨醇，然后将沉淀和山梨醇的混合物冷冻干燥，得到利拉鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该利拉鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为15微米，其中，利拉鲁肽和利那洛肽的质量之和占30%，聚丙交酯—乙交酯的质量之和占60%，PVP、山梨醇、明胶和甘油的质量之和占10%，PVP、山梨醇、明胶和甘油的质量比为4:5:2:2。
实施例2
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将醋酸利拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为70mg/L的水相；向水相中加入PVA，得到混合物；将分子量为20000的聚丙交酯和分子量为20000的聚丙交酯—乙交酯溶于乙醚中，得到质量浓度为540mg/L的油相；其中，醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量比为20:1，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为3:2；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入甘露醇，然后将沉淀和甘露醇的混合物冷冻干燥，得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为20微米，醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占15%，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占80%，PVA、甘露醇、明胶和甘油的之和占5%，PVA、甘露醇、明胶和甘油的质量比为4:4:6:5。
实施例3
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将艾塞那肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到艾塞那肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入聚甲基丙烯酸钠，得到混合物；2、将分子量为15000的聚丙交酯和分子量为20000的聚丙交酯—乙交酯溶于丙酮中，得到质量浓度为320mg/L的油相；其中，艾塞那肽和利那洛肽的质量比为5:1，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:1；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入乳糖，然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥，得到艾塞那肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该艾塞那肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为50微米，艾塞那肽和利那洛肽的质量之和占8%，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占90%，聚甲基丙烯酸钠、乳糖、明胶和甘油的质量之和占2%，聚甲基丙烯酸钠、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:5:4:4。
实施例4
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将索马鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到索马鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入聚乙烯醇，得到混合物；2、将分子量为8000的聚丙交酯和分子量为8000的聚丙交酯—乙交酯溶于丙酮中，得到质量浓度为200mg/L的油相；其中，索马鲁肽和利那洛肽的质量比为12:1，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:1.3；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入乳糖，然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥，得到索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为50微米，索马鲁肽和利那洛肽的质量之和占5%，聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占89%，聚乙烯醇、乳糖、明胶和甘油的质量之和占6%，聚乙烯醇、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:5:3:4.5。
实施例5
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将度拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到度拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入聚丙烯酸钠，得到混合物；将分子量为15000的聚乙交酯溶于乙酸乙酯中，得到质量浓度为150mg/L的油相；其中，度拉鲁肽和普卡那肽的质量比为20:1；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入蔗糖，然后将沉淀和蔗糖的混合物冷冻干燥，得到度拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该度拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为80微米，度拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占20%，聚乙交酯的质量占70%，聚丙烯酸钠、蔗糖、明胶和甘油的质量之和占10%，聚丙烯酸钠、蔗糖、明胶和甘油的质量比为4:5:5.5:5。
实施例6
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将阿必鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到阿必鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入PVP，得到混合物；将分子量为12000的聚癸酸溶于乳酸乙酯中，得到质量浓度为480mg/L的油相；其中，阿必鲁肽和普卡那肽的质量比为7:1；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入乳糖，然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥，得到阿必鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该阿必鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为40微米，其中，阿必鲁肽和普卡那肽的质量之和占5%，聚癸酸的质量占86.5%，PVP、乳糖、明胶和甘油的质量之和占8.5%，PVP、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:4:5:5。
实施例7
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将醋酸利拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入PVA，得到混合物；将分子量为18000的聚羟丁酸溶于甲基乙基酮中，得到质量浓度为160mg/L的油相；其中，醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量比为3.5:1；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入甘氨酸，然后将沉淀和甘氨酸的混合物冷冻干燥，得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为25微米，醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占25%，聚羟丁酸的质量占74.9%，PVA、甘氨酸、明胶和甘油的质量之和占0.1%，PVA、甘氨酸、明胶和甘油的质量比为4:4:3:2。
实施例8
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中，配制含有明胶和甘油的水溶液，其中，明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L，将索马鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中，得到索马鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相；向水相中加入聚乙烯醇，得到混合物；将分子量为18000的聚乳酸—聚乙二醇溶于二氯甲烷中，得到质量浓度为200mg/L的油相；其中，索马鲁肽和利那洛肽的质量比为1:20；
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内，以12000r/min的速度进行乳匀，形成油包水型乳液，将油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳，其中，油包水型乳液与水的体积比为1:100；
3、将水包油包水型复乳进行蒸发，去除有机溶剂，离心，收集沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀3次，再次进行离心，取沉淀，向沉淀中加入山梨醇，然后将沉淀和山梨醇的混合物冷冻干燥，得到索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制的平均粒径为18微米，索马鲁肽和利那洛肽的质量之和占4%，聚乳酸—聚乙二醇的质量占87.2%，聚乙烯醇、山梨醇、明胶和甘油的质量之和占8.8%，聚乙烯醇、山梨醇、明胶和甘油的质量比为4:5:3:3。
实施例9 体外释放度的测定：
精密称取微球50mg，混悬在10ml具塞刻度试管中，加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质，于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验，转速为100rpm，依法操作，在1、7、14、21、30、35、40天取出试管，2500r/min离心5min，吸去上清液，再加入上述溶液洗涤一次，用10ml乙腈-水（9：1）转移至50ml量瓶中，用HPLC法测定。实施例1~8的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的累计释放度的结果见图1。由图可以看到，本发明所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂体外释放度持续恒定，无药物浓度峰谷现象，药效可长达45天左右。
实施例10
实验动物
雄性SD大鼠180只，体重约250~300g，随机选取10只大鼠作为正常组(NOR),其余大鼠腹腔注射60mg/kg链脲佐菌素用来制作糖尿病模型，正常组大鼠腹腔注射同等剂量的柠檬酸柠檬酸钠缓冲液。糖尿病造模成功的标准为腹腔注射1周后査血随机血糖大于16.7mmol/L。
结肠传输的评估
评估大鼠结肠传输的具体方法如下：大鼠在异氟醚轻微麻醉后，直径约3mm的彩色塑料小珠被光滑的塑料棒推入大鼠远端结肠内（距肛门约3cm。然后将插入塑料小珠的大鼠独立放回有白纸垫底的笼中，便于随时观察小珠的排出。记录从放入到排出小珠的时间，重复3次。结肠传输时间超过+2SEM的被认为是糖尿病便秘型大鼠。
经过筛查评估后糖尿病便秘型大鼠为160只。同样的方法用来记录正常组大鼠的结肠排珠时间。随机将糖尿病便秘型大鼠分为对照组（MOD）10只，实施例1~8组每组10只，利拉鲁肽组10只，索马鲁肽组10只，艾塞那肽组10只，度拉鲁肽组10只，阿必鲁肽10只，利那洛肽组10只，普卡那肽组10只。
实施例1~8组大鼠分别一次性皮下注射实施例1~8的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，利拉鲁肽组每天皮下注射市售利拉鲁肽制剂，索马鲁肽组每周皮下注射一次索马鲁肽，艾塞那肽组每天2次皮下注射市售利拉鲁
肽制剂，度拉鲁肽组每周皮下注射一次度拉鲁肽，阿必鲁肽组每周皮下注射一次阿必鲁肽，利那洛肽组每天灌胃一次，普卡那肽组每天灌胃一次。
45天后，按照结肠传输的评估办法再次评估。
腹主动脉取血4mL注入以肝素钠处理的采血管，2000r/min离心15min，并迅速分离血清，以半自动生化分析仪检测血糖。
禁食后，均给予Indian墨水灌胃（10ml/kg）,后将大鼠颈推脱臼处死，剖腹取出全部胃肠道，测量并计算无张力下胃肠推进率（墨水前端至幽门括约肌距离/幽门括约肌至肛门距离×100%）。
结果
各实验组结肠传输时间结果如图2所示。与正常组比较，对照组大鼠结肠传输时间显著延长，说明糖尿病便秘模型造模成功。与对照组相比，实施例1~8组结肠传输时间缩短，有极显著性差异（P＜0.01），对改善糖尿病大鼠的便秘具有显著效果。与对照组相比，GLP-1类似物组结肠传输时间延长，无显著性差异（P＞0.05）。与对照组相比，GC-C受体激动剂组结肠传输时间缩短，无显著性差异（P＞0.05）。
各实验组的血糖测定结果如图3所示。对照组大鼠血糖较正常组极显著升高，说明糖尿病模型造模成功。与对照组相比，实施例1~8组血糖降低，有极显著性差异（P＜0.01），能明显降低糖尿病大鼠的血糖值。与对照组相比，GLP-1类似物组变化明显，有显著性差异（P＜0.05）。与对照组相比，GC-C受体激动剂组无显著变化。
各实验组胃肠推荐率如表1所示。与正常组相比，对照组大鼠胃肠推进率极显著降低（P＜0.01）。与对照组相比，实施例1~8组大鼠胃肠推进率极显著升高（P＜0.01），能明显改善糖尿病大鼠的胃肠推进功能，从而达到治疗大鼠糖尿病便秘的效果。与对照组相比，GLP-1组变化无显著变化。与对照组相比，GC-C受体激动剂组无显著变化。
表1 大鼠胃肠推进率（%）
| 组别 | 胃肠推进率（%） | 组别 | 胃肠推进率（%） | |
| 正常组 | 86.6±8.2 | 实施例8 | 82.7±3.7d | |
| 对照组 | 72.5±7.0b | 利拉鲁肽 | 71.5±4.5c | |
| 实施例1 | 84.3±3.5d | 索马鲁肽 | 71.8±4.6c | |
| 实施例2 | 84.5±3.6d | 艾塞那肽 | 71.9±3.9c | |
| 实施例3 | 82.6±2.9d | 度拉鲁肽 | 72.9±3.4c | |
| 实施例4 | 83.6±3.8d | 阿必鲁肽 | 71.0±3.5c | |
| 实施例5 | 82.6±4.5d | 利那洛肽 | 75.2±3.4c | |
| 实施例6 | 82.9±3.5d | 普卡那肽 | 75.2±3.1c | |
| 实施例7 | 83.6±3.8d |
b P＜0.01vs正常组；c P＞0.05，d P＜0.01 vs对照组。
Claims (11)
1.一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，包括缓释微球，所述缓释微球包括GLP-1类似物、GC-C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。
2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述GC-C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述药学上可接受的高分子材料选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯—乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯—羟基戊酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸、聚乳酸—聚乙二醇及聚羟乙酸—聚乙二醇其中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述药学上可接受的高分子材料的分子量为5000~20000。
6.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量比为1:1~20:1。
7.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂还包括乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油。
8.根据权利要求7所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，所述乳化稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠，所述赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂，其特征在于，按质量百分比计，所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量之和占0.2%~30%，所述药学上可接受的高分子材料占60%~90%，所述乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油的质量之和占0.1%~10%。
10.一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂溶于水中，得到水相；将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相；
将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型乳液加入水中，混合均匀，得到水包油包水型复乳；
将所述水包油包水型复乳进行蒸发，除去有机溶剂，离心，收集沉淀，将所述沉淀进行洗涤、离心，取沉淀，加入赋形剂，冷冻干燥，得到所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂。
11.权利要求1-9任一项的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂在糖尿病便秘中的应用。
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