CN107929718A - Glp‑1类似物及gc‑c受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及GLP‑1类似物及GC‑C受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法。缓释微球制剂包含GLP‑1类似物、GC‑C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。所述GLP‑1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。所述GC‑C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。该组合物能有效地在治疗糖尿病的同时预防和缓解糖尿病便秘,对减轻患者痛苦,提高其生活质量具有现实意义。
Description
发明领域
本发明涉及药物组合物的领域。更具体地说,本发明涉及含有GLP-1类似物及GC-C受体激动剂两种不同药物活性肽的药物组合物。
发明背景
随着人们生活水平的提高,世界范围内糖尿病的发病率呈明显增加的趋势,从2000年的2.8%,估计到2025年增长到4.3%,糖尿病患者人数也将从2000年的1.71亿增加到2025年的3.8亿。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中,II型糖尿病(type2diabetes)是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为特征的慢性疾病。作为糖尿病发病的主要类型,II型糖尿病患者占糖尿病总人群的90%以上,预计到2025年全球II型糖尿病发病人群将会达到3亿,成为继癌症之后的又一严重危害人类健康的疾病。
GLP-1类似物是21世纪出现的新型治疗糖尿病的药物,因该类药物具有良好的降糖效果、能够减少低血糖的风险,同时具有适当的减重作用等优势,一直是糖尿病治疗药物研究的热点。天然GLP-1会被二肽激酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min),不具有临床使用价值,GLP-1类似物是对天然的GLP-1进行结构修饰之后的产物。目前主要的GLP-1类似物降糖药物包括利拉鲁肽(Liraglutide)、索马鲁肽(Semaglutide)艾塞那肽(Exenatide)、度拉鲁肽(Dulaglutide)、阿必鲁肽(Albiglutide)等,该类药物主要经皮下注射给药。
糖尿病作为一种慢性疾病,在发生发展的进程中会产生较多的并发症,便秘是糖尿病患者中非常常见的一种并发症,而且患者数量在逐年增长。便秘是糖尿病患者自主神经病变所致胃肠功能紊乱的表现之一,其发病率约占糖尿病患者的25%。顽固性便秘不仅可引起患者腹痛、腹胀、腹部不适,还可以导致血压升高、心律失常、痔疮、肛裂,增加肛周感染的机会,从而增加患者的痛苦和经济负担。研究显示,糖尿病便秘的主要原因是由于长期高血糖使胃肠植物神经功能受损,导致胃动力减退、胃排空延迟所致。便秘不但使病人痛苦,还会给病人造成心理负担,影响病人情绪,使胰岛素的对抗激素(如肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等)分泌增加,成为血糖升高的诱因,如此,形成一种恶性循环,严重降低患者的生存质量。糖尿病便秘在不利于血糖控制的同时,对有心、脑、肾并发症的患者可能加重病情或促使其发病,危害较大,必须给予足够重视。此外,GLP-1类似物会显著增加胃肠道不良反应如恶心、呕吐、腹泻、便秘的发生风险。
鸟苷酸环化酶C(GC-C)是受体鸟苷酸环化酶成员之一,在肠黏膜细胞、原发性和转移性大肠癌细胞中特异性表达,受大肠杆菌热稳定肠毒素(STa)、鸟苷酸和尿鸟苷素激活,可调节肠道水、电解质的动态平衡,促进液体流动至肠管,使粪便在下消化道传输加快,从而促进排便。血浆浓度检测不到的GC-C受体激动剂与肠道GC-C结合后,导致细胞内和细胞外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌,加快胃肠道移行,从而增加排便频率。细胞外cGMP浓度升高可以降低痛觉神经的灵敏度,而根据动物模型研究显示,这可减低肠道疼痛。已经研究发现的GC-C受体激动剂包括利那洛肽(Llinaclotide)和普卡那肽(Plecanatide),利那洛肽于2012年12月获FDA批准用于便秘型肠易激综合症(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)的治疗,普卡那肽于2017年3月获FDA批准用于和CIC的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种GLP-1类似物及GC-C受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法,该组合物能有效地在治疗糖尿病的同时预防和缓解糖尿病便秘,对减轻患者痛苦,提高其生活质量具有现实意义。
本发明提供的技术方案是:
一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,包括缓释微球,所述缓释微球包括GLP-1类似物、GC-C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。
在其中一个实施例中,所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。
在其中一个实施例中,所述GC-C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。
在其中一个实施例中,所述药学上可接受的高分子材料选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯—乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯—羟基戊酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸、聚乳酸—聚乙二醇及聚羟乙酸—聚乙二醇其中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述药学上可接受的高分子材料的分子量为5000~20000。
在其中一个实施例中,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量比为1:1~20:1。
在其中一个实施例中,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂还包括乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油。
在其中一个实施例中,所述乳化稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠,所述赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一种。
在其中一个实施例中,按质量百分比计,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量之和占0.2%~30%,所述药学上可接受的高分子材料占60%~90%,所述乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油的质量之和占0.1%~10%。
一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂溶于水中,得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中,得到油相;
将所述水相和油相混合均匀,形成油包水型乳液,将所述油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳;
将所述水包油包水型复乳进行蒸发,除去有机溶剂,离心,收集沉淀,将所述沉淀进行洗涤、离心,取沉淀,加入赋形剂,冷冻干燥,得到所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂。
在其中一个实施例中,所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂在糖尿病及其便秘中的应用。
本发明创造性地将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂进行联合应用,本发明组合物缓释制剂能够发挥GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的协同作用,经实验证明,该GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂具有缓释效果,且对治疗糖尿病具有较好的疗效,同时起到预防和缓解便秘的作用,其对糖尿病的治疗效果远高于单独使用GLP-1类似物的治疗效果,对提高患者的生活质量具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1~8的缓释制剂的体外释放结果;
图2 各实验组结肠传输时间结果;
图3 各实验组血糖测定结果。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将利拉鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到利拉鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为50mg/L的水相;向水相中加入PVP,得到混合物;将分子量为5000的聚丙交酯—乙交酯溶于二氯甲烷中,得到质量浓度为2400mg/L的油相;其中,利拉鲁肽和利那洛肽的质量比为1:1,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:3;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入山梨醇,然后将沉淀和山梨醇的混合物冷冻干燥,得到利拉鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该利拉鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为15微米,其中,利拉鲁肽和利那洛肽的质量之和占30%,聚丙交酯—乙交酯的质量之和占60%,PVP、山梨醇、明胶和甘油的质量之和占10%,PVP、山梨醇、明胶和甘油的质量比为4:5:2:2。
实施例2
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将醋酸利拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为70mg/L的水相;向水相中加入PVA,得到混合物;将分子量为20000的聚丙交酯和分子量为20000的聚丙交酯—乙交酯溶于乙醚中,得到质量浓度为540mg/L的油相;其中,醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量比为20:1,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为3:2;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入甘露醇,然后将沉淀和甘露醇的混合物冷冻干燥,得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为20微米,醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占15%,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占80%,PVA、甘露醇、明胶和甘油的之和占5%,PVA、甘露醇、明胶和甘油的质量比为4:4:6:5。
实施例3
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将艾塞那肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到艾塞那肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入聚甲基丙烯酸钠,得到混合物;2、将分子量为15000的聚丙交酯和分子量为20000的聚丙交酯—乙交酯溶于丙酮中,得到质量浓度为320mg/L的油相;其中,艾塞那肽和利那洛肽的质量比为5:1,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:1;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入乳糖,然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥,得到艾塞那肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该艾塞那肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为50微米,艾塞那肽和利那洛肽的质量之和占8%,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占90%,聚甲基丙烯酸钠、乳糖、明胶和甘油的质量之和占2%,聚甲基丙烯酸钠、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:5:4:4。
实施例4
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将索马鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到索马鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入聚乙烯醇,得到混合物;2、将分子量为8000的聚丙交酯和分子量为8000的聚丙交酯—乙交酯溶于丙酮中,得到质量浓度为200mg/L的油相;其中,索马鲁肽和利那洛肽的质量比为12:1,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量比为1:1.3;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入乳糖,然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥,得到索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为50微米,索马鲁肽和利那洛肽的质量之和占5%,聚丙交酯和聚丙交酯—乙交酯的质量之和占89%,聚乙烯醇、乳糖、明胶和甘油的质量之和占6%,聚乙烯醇、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:5:3:4.5。
实施例5
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将度拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到度拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入聚丙烯酸钠,得到混合物;将分子量为15000的聚乙交酯溶于乙酸乙酯中,得到质量浓度为150mg/L的油相;其中,度拉鲁肽和普卡那肽的质量比为20:1;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入蔗糖,然后将沉淀和蔗糖的混合物冷冻干燥,得到度拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该度拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为80微米,度拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占20%,聚乙交酯的质量占70%,聚丙烯酸钠、蔗糖、明胶和甘油的质量之和占10%,聚丙烯酸钠、蔗糖、明胶和甘油的质量比为4:5:5.5:5。
实施例6
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将阿必鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到阿必鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入PVP,得到混合物;将分子量为12000的聚癸酸溶于乳酸乙酯中,得到质量浓度为480mg/L的油相;其中,阿必鲁肽和普卡那肽的质量比为7:1;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入乳糖,然后将沉淀和乳糖的混合物冷冻干燥,得到阿必鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该阿必鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为40微米,其中,阿必鲁肽和普卡那肽的质量之和占5%,聚癸酸的质量占86.5%,PVP、乳糖、明胶和甘油的质量之和占8.5%,PVP、乳糖、明胶和甘油的质量比为4:4:5:5。
实施例7
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将醋酸利拉鲁肽和普卡那肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入PVA,得到混合物;将分子量为18000的聚羟丁酸溶于甲基乙基酮中,得到质量浓度为160mg/L的油相;其中,醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量比为3.5:1;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入甘氨酸,然后将沉淀和甘氨酸的混合物冷冻干燥,得到醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂。
该醋酸利拉鲁肽和普卡那肽组合物缓释微球制剂的平均粒径为25微米,醋酸利拉鲁肽和普卡那肽的质量之和占25%,聚羟丁酸的质量占74.9%,PVA、甘氨酸、明胶和甘油的质量之和占0.1%,PVA、甘氨酸、明胶和甘油的质量比为4:4:3:2。
实施例8
1、将等质量的明胶和甘油溶于无菌水中,配制含有明胶和甘油的水溶液,其中,明胶和甘油的质量浓度均为5mg/L,将索马鲁肽和利那洛肽溶于含有明胶和甘油的水溶液中,得到索马鲁肽和利那洛肽的总质量浓度为60mg/L的水相;向水相中加入聚乙烯醇,得到混合物;将分子量为18000的聚乳酸—聚乙二醇溶于二氯甲烷中,得到质量浓度为200mg/L的油相;其中,索马鲁肽和利那洛肽的质量比为1:20;
2、将上述混合物和油相置于搅拌器内,以12000r/min的速度进行乳匀,形成油包水型乳液,将油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳,其中,油包水型乳液与水的体积比为1:100;
3、将水包油包水型复乳进行蒸发,去除有机溶剂,离心,收集沉淀,用蒸馏水洗涤沉淀3次,再次进行离心,取沉淀,向沉淀中加入山梨醇,然后将沉淀和山梨醇的混合物冷冻干燥,得到索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制剂。
该索马鲁肽和利那洛肽组合物缓释微球制的平均粒径为18微米,索马鲁肽和利那洛肽的质量之和占4%,聚乳酸—聚乙二醇的质量占87.2%,聚乙烯醇、山梨醇、明胶和甘油的质量之和占8.8%,聚乙烯醇、山梨醇、明胶和甘油的质量比为4:5:3:3。
实施例9 体外释放度的测定:
精密称取微球50mg,混悬在10ml具塞刻度试管中,加入0.15mol/L醋酸钠缓冲液10ml作为释放介质,于37℃±0.2℃的恒温摇床上进行释放试验,转速为100rpm,依法操作,在1、7、14、21、30、35、40天取出试管,2500r/min离心5min,吸去上清液,再加入上述溶液洗涤一次,用10ml乙腈-水(9:1)转移至50ml量瓶中,用HPLC法测定。实施例1~8的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的累计释放度的结果见图1。由图可以看到,本发明所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂体外释放度持续恒定,无药物浓度峰谷现象,药效可长达45天左右。
实施例10
实验动物
雄性SD大鼠180只,体重约250~300g,随机选取10只大鼠作为正常组(NOR),其余大鼠腹腔注射60mg/kg链脲佐菌素用来制作糖尿病模型,正常组大鼠腹腔注射同等剂量的柠檬酸柠檬酸钠缓冲液。糖尿病造模成功的标准为腹腔注射1周后査血随机血糖大于16.7mmol/L。
结肠传输的评估
评估大鼠结肠传输的具体方法如下:大鼠在异氟醚轻微麻醉后,直径约3mm的彩色塑料小珠被光滑的塑料棒推入大鼠远端结肠内(距肛门约3cm。然后将插入塑料小珠的大鼠独立放回有白纸垫底的笼中,便于随时观察小珠的排出。记录从放入到排出小珠的时间,重复3次。结肠传输时间超过+2SEM的被认为是糖尿病便秘型大鼠。
经过筛查评估后糖尿病便秘型大鼠为160只。同样的方法用来记录正常组大鼠的结肠排珠时间。随机将糖尿病便秘型大鼠分为对照组(MOD)10只,实施例1~8组每组10只,利拉鲁肽组10只,索马鲁肽组10只,艾塞那肽组10只,度拉鲁肽组10只,阿必鲁肽10只,利那洛肽组10只,普卡那肽组10只。
实施例1~8组大鼠分别一次性皮下注射实施例1~8的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,利拉鲁肽组每天皮下注射市售利拉鲁肽制剂,索马鲁肽组每周皮下注射一次索马鲁肽,艾塞那肽组每天2次皮下注射市售利拉鲁
肽制剂,度拉鲁肽组每周皮下注射一次度拉鲁肽,阿必鲁肽组每周皮下注射一次阿必鲁肽,利那洛肽组每天灌胃一次,普卡那肽组每天灌胃一次。
45天后,按照结肠传输的评估办法再次评估。
腹主动脉取血4mL注入以肝素钠处理的采血管,2000r/min离心15min,并迅速分离血清,以半自动生化分析仪检测血糖。
禁食后,均给予Indian墨水灌胃(10ml/kg),后将大鼠颈推脱臼处死,剖腹取出全部胃肠道,测量并计算无张力下胃肠推进率(墨水前端至幽门括约肌距离/幽门括约肌至肛门距离×100%)。
结果
各实验组结肠传输时间结果如图2所示。与正常组比较,对照组大鼠结肠传输时间显著延长,说明糖尿病便秘模型造模成功。与对照组相比,实施例1~8组结肠传输时间缩短,有极显著性差异(P<0.01),对改善糖尿病大鼠的便秘具有显著效果。与对照组相比,GLP-1类似物组结肠传输时间延长,无显著性差异(P>0.05)。与对照组相比,GC-C受体激动剂组结肠传输时间缩短,无显著性差异(P>0.05)。
各实验组的血糖测定结果如图3所示。对照组大鼠血糖较正常组极显著升高,说明糖尿病模型造模成功。与对照组相比,实施例1~8组血糖降低,有极显著性差异(P<0.01),能明显降低糖尿病大鼠的血糖值。与对照组相比,GLP-1类似物组变化明显,有显著性差异(P<0.05)。与对照组相比,GC-C受体激动剂组无显著变化。
各实验组胃肠推荐率如表1所示。与正常组相比,对照组大鼠胃肠推进率极显著降低(P<0.01)。与对照组相比,实施例1~8组大鼠胃肠推进率极显著升高(P<0.01),能明显改善糖尿病大鼠的胃肠推进功能,从而达到治疗大鼠糖尿病便秘的效果。与对照组相比,GLP-1组变化无显著变化。与对照组相比,GC-C受体激动剂组无显著变化。
表1 大鼠胃肠推进率(%)
组别 | 胃肠推进率(%) | 组别 | 胃肠推进率(%) | |
正常组 | 86.6±8.2 | 实施例8 | 82.7±3.7d | |
对照组 | 72.5±7.0b | 利拉鲁肽 | 71.5±4.5c | |
实施例1 | 84.3±3.5d | 索马鲁肽 | 71.8±4.6c | |
实施例2 | 84.5±3.6d | 艾塞那肽 | 71.9±3.9c | |
实施例3 | 82.6±2.9d | 度拉鲁肽 | 72.9±3.4c | |
实施例4 | 83.6±3.8d | 阿必鲁肽 | 71.0±3.5c | |
实施例5 | 82.6±4.5d | 利那洛肽 | 75.2±3.4c | |
实施例6 | 82.9±3.5d | 普卡那肽 | 75.2±3.1c | |
实施例7 | 83.6±3.8d |
b P<0.01vs正常组;c P>0.05,d P<0.01 vs对照组。
Claims (11)
1.一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,包括缓释微球,所述缓释微球包括GLP-1类似物、GC-C受体激动剂和药学上可接受的高分子材料。
2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽或其药学上可接受的盐、索马鲁肽或其药学上可接受的盐、艾塞那肽或其药学上可接受的盐、度拉鲁肽或其药学上可接受的盐、阿必鲁肽或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述GC-C受体激动剂选自利那洛肽或其药学上可接受的盐、普卡那肽或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述药学上可接受的高分子材料选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯—乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯—羟基戊酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸、聚乳酸—聚乙二醇及聚羟乙酸—聚乙二醇其中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述药学上可接受的高分子材料的分子量为5000~20000。
6.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量比为1:1~20:1。
7.根据权利要求1所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂还包括乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油。
8.根据权利要求7所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,所述乳化稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠,所述赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖及甘氨酸中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂,其特征在于,按质量百分比计,所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂的质量之和占0.2%~30%,所述药学上可接受的高分子材料占60%~90%,所述乳化稳定剂、赋形剂、明胶和甘油的质量之和占0.1%~10%。
10.一种GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将GLP-1类似物和GC-C受体激动剂溶于水中,得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中,得到油相;
将所述水相和油相混合均匀,形成油包水型乳液,将所述油包水型乳液加入水中,混合均匀,得到水包油包水型复乳;
将所述水包油包水型复乳进行蒸发,除去有机溶剂,离心,收集沉淀,将所述沉淀进行洗涤、离心,取沉淀,加入赋形剂,冷冻干燥,得到所述GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂。
11.权利要求1-9任一项的GLP-1类似物和GC-C受体激动剂组合物缓释制剂在糖尿病便秘中的应用。
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Cited By (8)
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---|---|---|---|---|
WO2020114002A1 (zh) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种glp-1类似多肽的纯化方法 |
CN113018277A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 注射用缓释制剂及其制备方法 |
WO2021173770A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing agents for implantable drug delivery devices |
CN114469877A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-13 | 兰州积石药业有限公司 | 一种司美格鲁肽植入剂及其制备方法 |
CN115484935A (zh) * | 2020-02-14 | 2022-12-16 | G2G生物公司 | 包括含有glp-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物 |
CN115484929A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-12-16 | 纳米精密医疗公司 | 用于可植入药物递送装置的聚合物稳定剂 |
EP4171613A4 (en) * | 2020-06-29 | 2024-06-05 | Mapi Pharma Ltd. | LOW RAPID RELEASE LIRAGLUTIDE DEPOSITORY SYSTEMS |
US12071516B2 (en) | 2014-09-04 | 2024-08-27 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing formulations |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101787073A (zh) * | 2003-01-28 | 2010-07-28 | 艾恩伍德医药品股份有限公司 | 治疗胃肠病的方法和组合物 |
US20120237593A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-09-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of Guanylate Cyclase C Agonists and Methods of Use |
CN103908659A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-09 | 南京星银药业集团有限公司 | Lhrh类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂及其制备方法 |
CN104382860A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-03-04 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法 |
WO2016161983A1 (zh) * | 2015-04-10 | 2016-10-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种融合载体蛋白及其在促进目的蛋白或多肽表达中的应用 |
CN106729717A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-05-31 | 深圳市健翔生物制药有限公司 | Glp‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂 |
-
2017
- 2017-10-19 CN CN201710975032.7A patent/CN107929718A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101787073A (zh) * | 2003-01-28 | 2010-07-28 | 艾恩伍德医药品股份有限公司 | 治疗胃肠病的方法和组合物 |
US20120237593A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-09-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of Guanylate Cyclase C Agonists and Methods of Use |
CN103908659A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-09 | 南京星银药业集团有限公司 | Lhrh类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂及其制备方法 |
CN104382860A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-03-04 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法 |
WO2016161983A1 (zh) * | 2015-04-10 | 2016-10-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种融合载体蛋白及其在促进目的蛋白或多肽表达中的应用 |
CN106729717A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-05-31 | 深圳市健翔生物制药有限公司 | Glp‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王克全等: "多肽类药物的研究进展", 《药学进展》 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12071516B2 (en) | 2014-09-04 | 2024-08-27 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing formulations |
WO2020114002A1 (zh) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种glp-1类似多肽的纯化方法 |
CN113018277A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 注射用缓释制剂及其制备方法 |
CN113018277B (zh) * | 2019-12-25 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 注射用缓释制剂及其制备方法 |
CN115484935A (zh) * | 2020-02-14 | 2022-12-16 | G2G生物公司 | 包括含有glp-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物 |
WO2021173770A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Nano Precision Medical, Inc. | Polymeric stabilizing agents for implantable drug delivery devices |
CN115484929A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-12-16 | 纳米精密医疗公司 | 用于可植入药物递送装置的聚合物稳定剂 |
EP4171613A4 (en) * | 2020-06-29 | 2024-06-05 | Mapi Pharma Ltd. | LOW RAPID RELEASE LIRAGLUTIDE DEPOSITORY SYSTEMS |
CN114469877A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-13 | 兰州积石药业有限公司 | 一种司美格鲁肽植入剂及其制备方法 |
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