JP2023537461A - ゲル化剤と組み合わせて複数の剤形のエンテロカイン放出物質を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬組成物およびそのような組成物を含む医薬製品に関する。ここで、本組成物は複数の剤形を含み、各剤形はコアと腸溶性コーティングを含み；前記コアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物を含み、前記各剤形の最大寸法に関する前記各剤形の大きさは、胃排出機構とは無関係に、対象者の腸への前記各剤形の進入を提供するものであり；および、前記組成物は１つ以上のゲル化剤をさらに含むことを特徴とする。また、本発明は、腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の刺激に応答可能な症状を治療および／または予防することにも関する。【選択図】図１

Description

本発明は、医薬組成物およびそのような組成物を含む医薬製品に関する。ここで、本組成物は複数の剤形を含み、各剤形はコアと腸溶性コーティングを含み；コアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物を含み；各剤形の最大寸法に関する各剤形の大きさは、胃排出機構とは無関係に、対象者の腸への各剤形の進入を提供するものであり；および、本組成物は１つ以上のゲル化剤をさらに含むことを特徴とする。また、本発明は、腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の刺激に応答可能な症状を治療および／または予防することに関するものである。

栄養物質の腸溶性剤形の使用による回腸への栄養物質の送達が、哺乳類対象者の満腹感をもたらすことは、早くから認識されている（特許文献１）。より最近では、栄養物質、特にグルコースを対象者の回腸に特異的に送達すること、特にグルコースのような栄養物質の複数の剤形（この複数剤形は対象者の回腸で投与物質の少なくとも５０％を放出する）での送達は、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満、非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）などの代謝性疾患（特許文献２～４）の治療に関して示唆されている。

同時係属中の特許文献５は、コアとｐＨ感受性の腸溶性コーティングを含む医薬用経口剤形に関するものである。このコアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物と、コーティングが実質的に分解および／または溶解したときにコアの成分のバースト放出を提供する少なくとも１つの崩壊剤とを含み；および、コーティングは、対象者の空腸において実質的に溶解し、および／または、実質的に分解されるように選択されるｐＨ感受性ポリマーを含む。同時係属中の特許文献６は、対象者中のインスリン抵抗性、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝、微小血管機能障害、メタボリックシンドローム、肥満、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、吸収不良状態および胃腸機能障害状態からなる群より選択される症状、障害、または疾患を予防および／または治療するために使用される少なくとも２つの医薬経口剤形の合剤に関する。ここで、合剤は少なくとも第１および第２の剤形を含み、各剤形はコアとｐＨ感受性の腸溶性コーティングを含む。各コアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物と、コーティングが実質的に分解および／または溶解したときにコアの成分のバースト放出を提供する少なくとも１つの崩壊剤とを含む。各コーティングは、対象者の小腸の選択部分において実質的に溶解し、および／または、実質的に分解されるように選択されるｐＨ感受性ポリマーを含む。第１および第２の剤形を製剤化して、前記第１の剤形が、対象者の小腸の互いに異なる部分において少なくとも１つのエンテロカインを放出するように腸内分泌細胞を刺激する少なくとも１つの化合物を放出するようにする。それに対し、第２の剤形および／または第１および第２の剤形を製剤化して、前記第１の剤形が対象者の小腸を通る移動時間を、対象者の小腸を通る第２の剤形の移動時間と異なる様にする。そして、前記第１および第２の剤形によって少なくとも１つのエンテロカインを放出するように腸内分泌細胞を刺激する少なくとも１つの化合物は、同一でも異なっていてもよい。

米国特許第５７５３２５３号明細書 国際公開第２０１０／０２７４９８号 国際公開第２０１２／１１８７１２号 米国特許出願公開第２０１４／０２９４９５１号明細書 国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０８４５３０ 国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０８４５３１

本発明の基礎となる技術的課題は、腸管内分泌細胞によるエンテロカイン放出の障害に関連し、および／または、腸管内分泌細胞によるエンテロカイン放出の増加に応答可能な症状の改良型予防および治療手段を提供することである。

上記技術的課題の解決策は、特許請求の範囲、本明細書および添付図面に開示された本発明の実施形態によって提供される。

特に、本発明は、複数の剤形を含み、各剤形がコアと腸溶性コーティングを含む医薬組成物を提供し、前記コアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物を含み、各剤形の最大寸法に関する各剤形の大きさは、胃排出機構とは無関係に、対象者の腸への各剤形の進入を提供するものであり；および、前記組成物は１つ以上のゲル化剤をさらに含むことを特徴とする。

図面を以下に示す。

図１は、本発明に係る組成物を経口投与する１時間前から１０時間後までの対象者（ｎ＝２０）におけるＧＬＰ－１血中濃度測定（ｐｍｏｌ／ｌ）の時間経過の結果をグラフ化して示す。示されるデータは平均値＋／－ＳＥＭ。

本発明に係る「剤形」は、それ自体が、対象者、好ましくはヒト対象者への経口投与に典型的に、そして最も好ましくは適した医薬製剤を表す実体である。本発明の医薬組成物中に存在する複数の剤形は、本発明の医薬組成物が患者に経口投与される際に、複数の剤形が胃排出機構、特に蠕動波、前庭部の収縮、および胃の大きさの縮小とは無関係に腸に入るように、寸法決めされている、すなわちその最大寸法に関してあるサイズを有する。つまり、複数の剤形は、胃から腸、特に小腸の最も近位の部分である十二指腸への移行に関して、液体として挙動する。

当業者が理解するのは、複数の剤形のパラメータ（特に複数の剤形のサイズ、本発明組成物中の剤形の数、特に本発明に係る組成物の単位用量中の剤形の数）は、相互依存的であり、そして、通常、さらなるパラメータ（例、活性薬理成分（ＡＰＩ）、特に腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物の特定の種類および量）に依存することである。

つまり、本発明の組成物中に存在する各剤形のサイズは、各剤形の最大寸法に関して、典型的には約３ｍｍ以下、好ましくは約０．６ｍｍ～約３．０ｍｍ、より好ましくは約０．６ｍｍ～約２．６ｍｍ、さらに好ましくは約０．６ｍｍ～約１．７ｍｍ、最も好ましくは約０．８ｍｍ～約１．２ｍｍである。本発明に係る組成物に含まれる複数の剤形は、典型的にはペレット、ビーズ、または顆粒の形態で存在し、ビーズ、特に丸い形状のビーズが好ましい形態である。

本発明の組成物は、多数の前記剤形を含む。用語「複数の剤形」は、典型的には、組成物が少なくとも約１０００、より好ましくは少なくとも約２０００、さらに好ましくは少なくとも約３０００、特に好ましくは少なくとも約５０００、さらに好ましくは少なくとも約１００００個の剤形を含むことを意味する。好ましい範囲は、好ましくは、本発明に係る組成物の単位用量当たり、約１０００、約２０００、約３０００、約５０００、あるいは約１００００から約２００００、約３００００、約４００００または約５００００個の剤形である。特に好ましい範囲は、約１００００～約４００００個の剤形であり、本発明の最も好ましい組成物は、約２００００～約３００００個の剤形を含む。特にそのような実施形態に関して、剤形のサイズは、好ましくは、上記の定義に従って、約０．６ｍｍから１．７ｍｍの範囲であり、最も好ましくは約０．８ｍｍから約１．２ｍｍである。

本発明の特に好ましい実施形態によれば、本発明医薬組成物に含まれる複数の剤形の大きさと数が次のように制御される。組成物中の複数の剤形、特に組成物の単位用量における表面積が、エンテロカインの放出を誘導するように本明細書に定義される少なくとも１つの活性化合物が腸内分泌細胞と相互作用する標的領域の少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２０％、特に好ましくは少なくとも約２５％をカバーするように選択される。この文脈では、前記標的領域は、必ずしも複数の剤形のコアが活性化合物を放出する領域に限定されず、本発明のある実施形態の例では、好ましくは限定されないことが理解されるであろう。活性化合物の標的領域は、通常、エンテロカイン（複数可）の放出を誘起する腸内分泌細胞の種類に依存する。好ましい例として、複数の剤形のコアに含まれる活性化合物（複数可）によって好ましく誘導されるＬ細胞は、以下にさらに概説するように、ヒトでは十二指腸から回腸までの小腸に存在する。しかし、そのエンテロカイン放出能、特にＧＬＰ－１放出能は、特に腸内分泌細胞の密度と分化の増加により、小腸近位部から小腸遠位部に向かって増加し、回腸末端部で最も高くなる。本発明の好ましい実施形態では、特に、Ｌ細胞を誘起してＧＬＰ－１および／またはＰＹＹ、好ましくはＧＬＰ－１を放出することに関しては、複数の剤形の腸溶性コーティングが、少なくとも１つの活性化合物を複数の剤形のコアから対象者の空腸、好ましくは空腸末端部で放出するように選択される。そして、本発明の組成物の複数の剤形、好ましくは本組成物の単位用量に関する表面積が次のように選択される。この表面積は、標的細胞、好ましくはＬ細胞が最も高い濃度および／またはエンテロカイン放出能力を有する腸の活性化合物の標的部分（Ｌ細胞については回腸、特に回腸末端部）の約１０％～約５０％、好ましくは約１５～約３５％、より好ましくは約２０～約３０％を占めるように設定する。この文脈では、用語「腸の標的部分の表面積」とは、腸を平均直径約０．２５ｃｍ、回腸末端部の長さ約６０ｃｍの管として捉えて近似するものである。

本発明の医薬組成物は、さらに、必須成分として、少なくとも１種のゲル化剤を含有する。ゲル化剤は、増粘剤とも呼ばれ、液相にコロイド状混合物として溶解すると、弱い凝集力を持つ内部構造を形成するゲル形成剤である。一般的には、有機ハイドロコロイドや親水性の無機物質である。代表的なものとして、トラガカント、ペクチン、デンプン、カルボマー、多糖類、ゼラチン、セルロース誘導体、ポリビニルアルコールクレー、ポリエチレングリコールなどが含まれる（総説については、例えば、Ｋａｒら「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２．２．２．５章「ゲル化剤」、Ｒ．Ｔｅｋａｄｅ（ｅｄ．）Ｂａｓｉｃ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ，２０１９を参照されたい）。本明細書で使用される用語「少なくとも１つのゲル化剤」は、任意ではあるが他の成分と組み合わせる１つ以上のゲル化剤の組成物も含む。

好ましいゲル化剤は、単独で使用するため、または、そのようなゲル化剤の合剤を含むゲル化組成物において使用するためのいずれかであって、限定はされないが、改質セルロース（好ましくは置換メチルセルロース（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）））、多糖類（好ましくはアルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム））、およびキサンタンガム、並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（好ましくは、平均分子量が約１００００Ｄａ～約３００００Ｄａ、より好ましくは１５０００Ｄａ～約２５０００Ｄａ、最も好ましくは約２００００ＤａであるＰＥＧ）を挙げることができる。本発明の好ましい実施形態では、本組成物の特性を微調整するために、本組成物は２つ以上のゲル化剤を含有する。特に、それぞれ、好ましくは薬学的に許容される液状媒体（例、水または水溶液）を含む場合またはそれで再構成される場合、使用中の本組成物の嚥下性を大幅に改善するように、粘性特性の特定の設計に関して微調整するためである。ゲル化剤の好ましい合剤は、典型的にはゲル化組成物の形態で２、３または４種のゲル化剤を含む。本発明組成物に用いるゲル化剤の特に好ましい合剤は、改質セルロース、多糖類およびＰＥＧ（複数可）の合剤から選択され、より好ましくは一または複数の上述の好ましい例である。

本発明の医薬組成物は、種々の形態で提供することができる。好ましい一実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、複数の剤形および１つ以上のゲル化剤が液状媒体（好ましくは水または水溶液、より好ましくは緩衝水溶液）中に存在するように、液状媒体を含有する。本発明の他の好ましい実施形態では、少なくとも１つのゲル化剤、または、少なくとも１つのゲル化剤がゲル化組成物中に存在する場合、ゲル化組成物と複数の剤形が不均一な混合物を形成することも可能である。医薬組成物の後者の実施形態の使用のために、上述し、本明細書にさらに開示するような液状媒体が、好ましくは本組成物に添加される。本組成物の単位用量について、液体の体積は、典型的には、複数の剤形の数および／またはその大きさに基づいて選択される。複数の剤形の好ましい値については、乾燥させた実施形態の医薬組成物は、典型的には、約５ｍｌ～約４０ｍｌ、好ましくは約１０～約３５ｍｌ、最も好ましくは約１５～３０ｍｌの液状媒体と混和される。

経口投与時に本発明医薬組成物の安定化を提供するために、その形態では、特に口、喉および／または食道の環境下で本発明組成物のゲルまたはゲル状製剤の安定化のために、通常、適切な液状媒体を含んでいるのであるが、本発明の組成物は、一または複数のｐＨ調整剤（例、好ましくはクエン酸、クエン酸三カリウム一水和物などのクエン酸の塩、アジピン酸、炭酸水素ナトリウム、酒石酸およびそれらの合剤）を含む。本発明のさらに好ましい実施形態では、前記一または複数のｐＨ調整剤も、上記のようなゲル化組成物に含まれる場合もある。

本発明で用いる「腸内分泌細胞」（ＥＥＣ）とは、対象者、好ましくはヒト対象者の腸、特に小腸の粘膜に存在する細胞であって、栄養成分による適切な誘因を受けて一または複数のエンテロカインを分泌する。本発明の医薬組成物によって放出される活性化合物（複数可）によって課題の解決に取り組む腸内分泌細胞にはいくつかのタイプがある（下部消化管の腸内分泌細胞の総説については、例えば、Ｇｕｎａｗａｒｄｅｎｅら（２０１１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．９２，２１９－２３１、および、Ｌａｔｏｒｒｅら（２０１７）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ，２８（５），６２０－６３０を参照されたい）。特に、本発明の文脈において好ましい腸内分泌細胞は、Ｉ細胞、Ｋ細胞およびＬ細胞であり、Ｌ細胞が最も好ましい。

本発明によれば、「エンテロカイン」は、胃腸系のＥＥＣによって分泌されるホルモンである。好ましいエンテロカインはインクレチン、すなわち栄養摂取時に血糖値を調節するホルモンであり、好ましくはＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰおよびＰＹＹ、より好ましくはＧＬＰ－１およびＰＹＹである。本医薬組成物中の活性化合物（複数可）の放出を介してＥＥＣ（複数可）から分泌される他の好ましいエンテロカインは、ＣＣＫおよびニューロテンシンである。

Ｉ細胞は主に小腸近位部、特に十二指腸下部と空腸に存在し、アミノ酸や脂肪酸などの栄養素を感知してコレシストキニン（ＣＣＫ）を分泌する。ＣＣＫは、胆嚢から小腸への胆汁酸の分泌に影響を与えるが、膵臓からの消化分泌物の放出も促進させる。

Ｋ細胞は全小腸に存在し、ＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド、別名：胃抑制ペプチド）を放出し、胃の運動抑制とインスリン産生・分泌の促進をもたらす。

Ｌ細胞は、小腸全体、つまり、十二指腸、空腸、回腸に存在し、様々な栄養素に応答してＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）、ＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド２）、およびＰＹＹ（ペプチドＹＹ）を放出する。Ｌ細胞の濃度は十二指腸、空腸、回腸と上昇し、Ｌ細胞からのＧＬＰ－１放出は小腸近位部から遠位部へと傾斜した勾配を示し、回腸末端部で最もＧＬＰ－１放出能が高い。この勾配は、Ｌ細胞数の増加の関数としてだけではなく、Ｌ細胞の成熟・分化状態やＧＬＰ－１の産生速度も関係しており、これらも回腸近位部から遠位部に向かうにつれて増加する。特にＧＬＰ－１は、粘膜のクリプトや絨毛上にあるＬ細胞から放出される。Ｌ細胞はクリプトから絨毛へと成熟し、Ｌ細胞が絨毛の上端に到達したときにＧＬＰ－１放出能が最も高くなる。Ｌ細胞はさらにＰＹＹ（ペプチドＹＹ）を分泌し、これは回腸末端部で主に放出される。ＧＬＰ－１は、栄養刺激によるインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌、胃排出、摂食を抑制する。また、ＧＬＰ－１は膵臓β細胞に対して増殖作用、新生作用、抗アポトーシス作用を有する。ＧＬＰ－２は、腸管栄養ペプチドとして、腸内クリプト区画の細胞増殖を刺激し、アポトーシスを抑制するほか、腸管のグルコース輸送、食物摂取、胃酸分泌および胃排出も調節する。さらに、ＧＬＰ－２は腸管バリア機能を向上させる。ＰＹＹは胃の運動を抑制し、結腸での水分および電解質の吸収を増加させる。また、ＰＹＹは膵臓の分泌を抑制し、食欲を減退させることが示されている。ＰＹＹは、胃排出を遅らせ、それにより食後の消化と栄養吸収の効率を高める。

ＥＥＣ（複数可）、特にＬ細胞は、本発明の医薬組成物中の一または複数の活性化合物の影響を受ける様々な機構を通じて、ＧＬＰ－１およびＰＹＹなどのエンテロカインを放出するように誘起される。

Ｌ細胞は、栄養素などの化合物によって引き起こされる様々なメカニズムに応答して、ＧＬＰ－１とＰＹＹ（およびＧＬＰ－２も；ＧＬＰ－１とＧＬＰ－２は共通のｍＲＮＡに由来するので、これらのホルモンは本質的に共に放出されることに注目されたい；例えば、ＢａｇｇｉｏとＤｒｕｃｋｅｒ（２００４）Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８（４），５３１－５５４の総説を参照されたい）を放出する。その１つのメカニズムには、グルコーストランスポーターＧＬＵＴ２および／またはＳＧＬＴ１を介してのグルコースなどの炭水化物の取り込みが挙げられる。また、味覚受容体、脂肪酸受容体、胆汁酸受容体、ペプチド受容体、アミノ酸受容体など、特化したＧタンパク質共役型受容体への結合に依存した他のメカニズムもある。

グルコースの輸送とＧタンパク質共役型受容体への結合というこれらのシグナルは、通常３つのメカニズム（膜貫通カルシウム流入、細胞内カルシウム放出および／または細胞内ｃＡＭＰ増大）の一つ以上のものによって細胞内に伝達され、最終的にエンテロカイン、Ｌ細胞の場合はＧＬＰ－１とＰＹＹの放出につながる。

したがって、ＥＥＣを介したエンテロカインの放出を誘発する活性化合物（複数可）は、好ましくは栄養素から選択され、より好ましい活性化合物は、炭水化物、脂肪酸、胆汁酸、ペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を含む）、アミノ酸、アルコールアミドおよびアントシアニン類を含む。好ましい脂肪酸は、２～６個の炭素原子を有する脂肪酸である。また、エタノールアミド（例、オレイルエタノールアミド、アナンダミド（Ｎ－アラキドノイルエタノールアミド、ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド、ステオリルエタノールアミド、およびプロスタミドなどのアナンダミドの誘導体）を、アルコールアミド化合物として本発明経口投与剤形に好ましく用いることもできる。特に好ましいエタノールアミドは、オレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）である。ペプチド活性化合物の好ましい例は、タンパク質であるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）である。炭水化物は、グルコースおよびスクラロースから選択されることが好ましく、グルコースが最も好ましい。本発明の特定の好ましい実施形態では、医薬組成物中の複数の剤形は、約１％（ｗ／ｗ）～約９９％（ｗ／ｗ）、例えば６０～７０％（ｗ／ｗ）のＥＥＣ（複数可）誘起活性化合物、好ましくは炭水化物、最も好ましくはグルコース（デキストロース）を含む。各剤形のコア中の特に好ましいグルコース含有量は、約５％（ｗ／ｗ）～約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約４０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。

好ましい実施形態では、ＥＥＣを介したエンテロカインの放出を誘発する活性化合物は、アントシアニン、より好ましくはＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｏｉｄｅｓ Ｍｉｃｈｘ由来の一または複数のアントシアニン類である。本発明の医薬用経口投与剤形のコアに含有させるアントシアニンとして特に好ましいものは、デルフィニジン３－ルチノシドである。

本発明の好ましい実施形態では、ＥＥＣによるエンテロカイン放出を誘発する上記活性化合物の１種以上を、好ましくは相乗的な組み合わせで組み合わせる。

好ましい合剤は、炭水化物、好ましくはグルコースと、スクラロースおよび／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

さらに好ましい合剤は、別の炭水化物、好ましくはスクラロースと、グルコースおよび／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

他の好ましい合剤は、２～６の炭素原子を有する脂肪酸と、１以上の炭水化物（好ましくはグルコースおよび／またはスクラロース）および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

さらに好ましい実施形態によると、本発明は、オレイン酸と、２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／または１以上の炭水化物（好ましくはグルコースおよび／またはスクラロース）および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤を提供する。

さらに好ましい活性化合物の合剤は、１以上の胆汁酸と、１以上の炭水化物（好ましくはグルコースおよび／またはスクラロース）および／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

さらに好ましい活性化合物の合剤は、１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）と、１以上の炭水化物（好ましくはスクラロースおよび／またはグルコース）および／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

他の好ましい活性化合物の合剤は、１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）と、１以上の炭水化物（好ましくはスクラロースおよび／またはグルコース）および／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のアミノ酸および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤である。

本発明の他の好ましい実施形態では、前記複数の剤形のコアは、１以上のアミノ酸と、１以上の炭水化物（好ましくはスクラロースおよび／またはグルコース）および／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のエタノールアミド（より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアントシアニン類（例、好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）の合剤を含む。

本発明で使用される複数の剤形の各コア部分中のさらに好ましい活性化合物の合剤では、１以上のアントシアニン類（好ましくはデルフィニジン３－ルチノシド）と、１以上の炭水化物（好ましくはスクラロースおよび／またはグルコース）および／または２～６の炭素原子を有する１以上の脂肪酸および／またはオレイン酸および／または１以上の胆汁酸および／または１以上のアルコールアミド（好ましくは１以上のエタノールアミド、より好ましくはオレイルエタノールアミド）および／または１以上のペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例、好ましくはＢＳＡ）を含む）および／または１以上のアミノ酸が組み合わされる。

複数の剤形の各コア部分内の活性化合物（複数可）は、様々な機能を有する有効成分をさらに配合することが好ましい。

追加の有効成分の好ましい例は、ＥＥＣ成熟剤である。Ｌ細胞で先に例示したように、そのような成熟剤は、典型的には、関連するエンテロカイン、Ｌ細胞の場合にはＧＬＰ－１および／またはＰＹＹおよび／またはＧＬＰ－２に関するＥＥＣ（複数可）（例、Ｌ細胞）の放出能を増強する。好ましいＥＥＣ成熟剤、特にＬ細胞成熟剤としては、ヒト乳オリゴ糖（ＨＭＯ）やＮＯＴＣＨシグナル伝達阻害剤（例、γセクレターゼ阻害剤、好ましくはジベンザゼピン）を挙げることができる。種々のＨＭＯが市販されており（Ｊｅｎｎｅｗｅｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ＧｍｂＨ、Ｒｈｅｉｎｂｒｅｉｔｂａｃｈ、ドイツ）、本発明の文脈において好ましいＨＭＯの例には、限定はされないが、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、６’－シアリルラクトースおよびラクト－Ｎ－ネオテトラオース、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、対象者の、好ましくはヒトの、小腸の、好ましくは空腸、より好ましくは空腸の末端（＝遠位部）の選択された標的領域で活性成分（複数可）を一気に放出（バースト放出）するように設計された複数の経口剤形を含むことが好ましい。複数の剤形の各コアの成分のバースト放出を提供するために、複数の剤形の各コアは、少なくとも１つの崩壊剤を含む。本発明で使用するための崩壊剤は、標的環境、典型的には本発明のような水性環境、すなわち対象、好ましくはヒトの小腸と接触すると、急速に膨張し溶解することが当技術分野で一般に知られている。崩壊剤は、コアが対象者の小腸に存在する水性媒体と接触したときに、本発明の医薬経口剤形のコアの急速な分解をもたらす。好ましくは、本発明の組成物の複数の剤形における崩壊剤は、ヒト対象者の小腸のような水または水性媒体との接触後、コアの７０％以上が２分以内、または８５％以上が５分以内に放出されるように選択される。本発明の文脈で好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースおよび加工デンプンである。本発明で使用するための特に好ましい架橋ポリビニルピロリドンは、ポリプラスドン、特にポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ－１０およびポリプラスドンＩＮＦ－１０（米国ＫＹ州ＣｏｖｉｎｇｔｏｎのＡｓｈｌａｎｄ社から市販されている）を含む。その他の有用な崩壊剤としては、限定はされないが、ポリビニルポリピロリドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース（好ましくは、そのナトリウム塩）などが挙げられる。

コアの成分、特にグルコースのような活性化合物（複数可）のバースト放出により、コアの成分の放出部位において、標的とするＥＥＣ（好ましくはＬ細胞）で、それぞれの活性化合物（複数可）（好ましくはグルコース、スクラロース、エタノールアミド、ＢＳＡおよび／またはアントシアニン（例、デルフィニジン３－ルチノシド））の細胞内と細胞外レベル間の急勾配が確立する。

従来技術、特にＷＯ２０１０／０２７４９８Ａ２、ＷＯ２０１２／１１８７１２Ａ２、ＵＳ２０１４／０２９４９５１Ａ１と比較した場合、本発明の医薬組成物は、高度に改善された特性の組合せを示す。一方では、本発明の医薬組成物は、患者におけるエンテロカイン放出、特にＧＬＰ－１および／またはＰＹＹの放出が改善し、特に、再現性の高い強力なエンテロカイン放出と、非常に低い患者内および患者間変動とが組み合わされる。というのも、本発明の組成物の各用量が、経口投与後の選択された時点におけるエンテロカイン（特にＧＬＰ－１）の放出が単一ピークとなるためである（先行技術の組成物（例、ＵＳ２０１４／０２９４９５１Ａ１中のもので、図６ａ～図６ｆ参照）で得られた結果との比較において、特に、本願の図１を参照されたい）。他方、複数の剤形と（好ましくはゲル化組成物中に存在する）ゲル化剤（複数可）との組み合わせにより、本明細書に記載された医薬組成物は、比較的小型の複数の剤形からなる非常に安全な製剤である。この製剤は、特に水または水溶液などの液状媒体で再構成される場合、本明細書に開示されるようなゲルまたはゲル状製剤中の複数の剤形の懸濁液を提供し、これは、それを必要とする対象者が（例えば、ＷＯ２０１０／０２７４９８Ａ２およびＷＯ２０１２／１１８７１２Ａ２に開示される１０ｇのＡＰＩ（グルコース）の比較的大きなカプセルまたはタブレットと比較して）より実質的に容易に飲み込むことが可能となり、コンプライアンスの改善に寄与する。さらに、少なくとも１つのゲル化剤の存在により、サイズが小さい複数の剤形が、対象者に吸引される場合があることが防止される。このことは、安全性と患者コンプライアンスの両面から、非常に重要である。なぜなら、任意の効果を得るために、ＷＯ２０１０／０２７４９８Ａ２およびＷＯ２０１２／１１８７１２Ａ２で教示されているように、例えば７～１０ｇのグルコースを含む大きな錠剤またはカプセルの経口投与は、子供達（好ましくは約６歳までの年齢を有する小児患者）および高齢患者（好ましくは以下に概略的に示す年齢範囲の高齢患者）にとって特に困難であるからである。本発明の組成物によって好ましく対処される対象者（特に、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、メタボリックシンドローム、ならびにＣＯＶＩＤ－１９などの特定のウイルス感染症の重症型を患っている対象者）は、少なくとも約５０歳、より好ましくは少なくとも約５５歳、さらに好ましい少なくとも約６０歳の年齢の対象者などの一般的に高齢者であるということが最も重要である。一般に、嚥下障害は統計的に高い発生率を示し、重度の嚥下障害やアカラシアに至るまで、本発明の特定の製剤は、嚥下障害がある場合でも、そのような対象者に容易かつ安全に摂取させることができる。このことにより、先行技術に比べ、患者の治療過程ではるかに高い遵守率、結果として非常に向上したプラスの効果を提供することが可能となる。

さらに、特に関連することとして、複数の剤形とゲル化剤（好ましくはゲル化組成物中に存在するもの）、および任意ではあるが、特にｐＨ調整剤などのさらなる薬剤からなる本発明の合剤は、粘膜表面上で粘性および流動特性が改善されて、特に高齢者および小児集団の対象者において摂取が最適化され、それによってこれらの集団の対象者の好ましい年齢範囲が上記に示したものとなる。本医薬組成物の流動特性をさらに改善するために、特に上記に開示されたような液状媒体を含有する場合または液状媒体で再構成する場合、それぞれ１種以上の粘度調整剤（特にゲル化剤以外）および／または１種以上の流動助剤（特にゲル化剤以外）を本発明の医薬組成物中に含有させることが可能である。粘度調整剤および／または流動助剤として有用な物質の好ましい例には、滑剤（例、好ましくは多価アルコール（より好ましくはグリセロール）、コロイド状二酸化ケイ素、および植物油（より好ましくはオリーブ油、ひまわり種子油、アーモンド油およびごま油から選ばれる１種以上の植物油）が挙げられる。

本発明の好ましい実施形態では、複数の剤形が、腸溶性コーティングの特定の設計、典型的にはｐＨ感受性コーティングを通じて、対象者、好ましくはヒト対象者の空腸、より好ましくは空腸末端部で活性化合物（複数可）を放出することが好ましい。好ましくは、コーティングは、空腸、好ましくは空腸末端部で実質的に分解および／または溶解する。従って、約５．５～約７．５、好ましくは約７．２～約７．３のｐＨ値で実質的に分解および／または溶解するｐＨ感受性ポリマーから好ましくは選ばれる腸溶性コーティングを具体的に選択することによって、コアが対象者の空腸、好ましくは空腸末端部に放出されるようになる。このようなｐＨ感受性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ハイプロメロース」ともいう）およびメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体から選択されることが好ましい。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むかまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるｐＨ感受性腸溶性コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。この種の非常に好ましい市販品としては、ＡＱＯＡＴ（登録商標）、特に好ましいＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦ（信越化学工業株式会社、千代田区、日本）が挙げられる。メタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体のタイプの他の好ましい実施形態では、様々な形態のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーも使用可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はＥｖｏｎｉｋ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＆Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＧｍｂＨ，Ｅｓｓｅｎ，ドイツから市販されている。好ましい実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄが、コーティングのｐＨ感受性ポリマー（複数可）として、またはその少なくとも一部として使用される。

本発明のさらに好ましい実施形態では、互いに異なるコーティングを組み合わせて塗布可能である。一実施形態によれば、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、メタクリル酸およびメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体との合剤を含むか、または、それらで構成される。好ましくは、典型的には１つのｐＨ感受性ポリマーのサブコーティングを第１の層として塗布し、第２のｐＨ感受性ポリマーのコーティングを第２の層として前者のサブコーティング上に塗布するように、コーティングの組合せが塗布される。例えば、ｐＨ感受性コーティングは、それぞれ、第１の層としてヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそのサブコーティングと、そのサブコーティング上に第２の層として設けられたメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体を含むかまたはそれからなる第２コーティングとをそれぞれ含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の医薬経口剤形のコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄのようなメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性ポリマーを含むかまたはそれらからなる第１の層（サブコーティング）と、ＡＱＯＡＴ（登録商標）、より好ましくはＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦのようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むかまたはそれからなる第２の層とを含むコーティングから構成される。より好ましくは、メタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、好ましくはＥｕｒｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄが、ＡＱＯＡＴ（登録商標）、より好ましくはＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースより少ない量で存在する。つまり、このタイプの組み合わせの第１の層の厚さは、この組み合わせの第２の層の厚さよりも薄い。より具体的には、第１の層と第２の層とのそれぞれの量または厚さの比は、典型的には約１：１０～約１：５０の範囲であり、特に好ましくは約１：２０～約１：３０の範囲である。

本発明組成物が発揮するエンテロカイン放出をさらに向上させるために、複数の剤形、特にそのコアに腸管放出改善剤をさらに含有させることが好ましい。すなわち、腸管内分泌細胞を刺激する化合物によって効果を生じる腸管内分泌細胞によるエンテロカイン放出を促進する物質である。それにより少なくとも一つのエンテロカイン、特に好ましくは、Ｌ細胞によるＧＫＬＰ－１および／またはＰＹＹの放出を促進する少なくとも１つの物質をリリースする。Ｌ細胞がＧＬＰ－１を放出するように標的化される本発明の好ましい実施形態については、そのような薬剤は、ＤＰＰ－４阻害剤などのＧＬＰ－１分解阻害剤、Ｌ細胞の成熟を高める物質（例、ヒト乳オリゴ糖、γセクレターゼ阻害剤（好ましくはジベンザゼピン）などのＮＯＴＣＨシグナル伝達阻害剤）、刺激剤およびそれらの合剤から選択されることが好ましい。本発明で使用するための好ましい刺激剤は、カフェインである。活性化合物と刺激剤の好ましい合剤の一例は、グルコースとカフェインであり、グルコースとカフェインの重量比が約５：１～約５０：１、好ましくは約８：１～約４０：１であることが望ましい。他の実施形態では、複数の経口剤形のコアにおけるグルコースおよびカフェインの好ましい合剤は、コアの総重量を基準にして、約６０～約７０％（ｗ／ｗ）グルコースおよび約２～約４％（ｗ／ｗ）カフェイン、最も好ましいのは約６７％（ｗ／ｗ）グルコースおよび約３．２％（ｗ／ｗ）カフェインである。

また、カフェインや他の公知の物質も、本発明の組成物に含まれる複数の経口剤形のコアの成分の、対象者、好ましくはヒトの腸管内での適切な放出と拡散を制御および監視するために含める場合がある。小腸における医薬組成物の複数の剤形からのトレーサー物質の放出は、当該技術分野において一般的に知られている分析方法によって簡便にモニター可能である。カフェインの場合、経口剤形の経口投与前および経口投与後の適切な時間間隔で、対象者から血液サンプルを採取する。血液サンプルを遠心分離した後、市販の検査キット（例、Ｃａｆｆｅｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット，ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ社，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ，米国）を用いて、製造者の指示に従ってＥＬＩＳＡ法によりサンプルの血清画分中のカフェイン含有量を測定する。

本発明の医薬組成物の形態は、好ましくは、対象者、好ましくはヒト対象者の小腸におけるＥＥＣ（複数可）による放出および誘起を標的化することをさらに改善するように、さらに様々な方法で微調整される。さらに、対象者の小腸における様々な放出パターンを有する互いに異なる複数の剤形を、対象者のＥＥＣおよびそのエンテロカイン放出結果に相乗的に作用するように、本発明の組成物に配合することができる。

以上概説したように、本発明は、上記好ましい複数の剤形を含む特定の医薬組成物を対象とする。その剤形は寸法が小さく、好ましくは最大寸法で３ｍｍ以下、より好ましくは最大寸法で約０．６ｍｍ～約１．７ｍｍ、特に好ましくは最大寸法で約０．８ｍｍ～約１．２ｍｍであるものである。既に概説したように、このような小型剤形は、簡便にビーズ、顆粒またはペレットの形態を取ることができる。以上、詳細に説明したように、本発明の小型剤形は、対象者の胃の中で液体のように振る舞うという利点を有している。このことにより、複数の経口剤形が腸管に迅速かつ恒常的に入り込むことを可能にする。したがって、標的領域、好ましくは標的バースト放出領域、好ましくは対象者の空腸、より好ましくは対象者の空腸末端部（すなわち遠位部）に均一に輸送される。

上記の成分に加えて、本発明の医薬組成物は、種々のパラメータを提供および／または改善するために、錠剤、カプセル、顆粒およびペレットなどの経口剤形に通常存在する成分をさらに含有する場合がある。本発明で用いる代表的な追加成分としては、賦形剤、担体、充填剤、滑剤、分散剤、可塑剤、湿潤剤、タック防止剤、中和剤、着色剤、顔料、乳白剤、香料、甘味料などの呈味改善剤等が挙げられる。これらおよび他の利点のある薬剤が、複数の剤形中に含まれるか、および／または、複数の剤形とは別の医薬組成物中に添加され、例えば、好ましくはゲル化組成物中に添加され得ることが理解されよう。医薬組成物および複数の経口剤形の製剤化の技術に精通する者は、上記および他の種類の特定の化合物および物質、ならびにそれらの合剤および使用量を容易に特定することができる。さらに詳しいガイダンスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特に１２８９－１３２９ページに記載されている。

本発明のさらなる主題は、本明細書に定義される複数の剤形と本明細書に定義される少なくとも１つのゲル化剤とを含む医薬製品であって、複数の剤形および少なくとも１つのゲル化剤が物理的に分離されている、医薬製品である。

本発明医薬組成物に関して上述したように、少なくとも１つのゲル化剤は、好ましくは更なるゲル化剤および／または他の薬学的に許容される薬剤、例えば好ましくは１つ以上のｐＨ調整剤を含む場合があるゲル化組成物中に存在可能である。本発明に用いるためのｐＨ調整剤の好ましい例は既に上に概説されている。

本発明の他の実施形態では、医薬製品は、本明細書に定義される医薬組成物と、そこから物理的に分離された水または水溶液とから構成される。好ましくは、物理的分離は、医薬組成物（水／水溶液なし）を１つの容器に提供し、水または水溶液を別の第２の容器に提供することによって実現される。使用にあたっては、水または水溶液を２つの容器の一方、または別の容器で医薬組成物と配合する。

好ましい実施形態では、医薬製品は、複数の剤形から、および、少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物からそれぞれ物理的に分離された水および／または水溶液をさらに含む。

本発明に係る「物理的分離」は、複数の剤形と１つ以上のゲル化剤またはゲル化組成物とが、それぞれ、互いに分離される任意の手段である。従って、通常、医薬製品が想定される対象者によって使用されるまで、それらは接触することがない。例えば、複数の剤形とゲル化剤（複数可）（ゲル化組成物）は、２つの別々の容器で提供可能である。これらは、任意に、好ましくは、適切なパッケージと組み合わせて、さらに好ましくは、使用上の指示を含む医薬リーフレットと組み合わせて、一緒に医薬製品を構成する。この製品はまた、複数の剤形とゲル化剤（複数可）／ゲル化組成物から物理的に分離された水または水溶液を含む場合がある。好ましくは、水または水溶液がそれぞれ第３の容器に提供される。

本発明医薬製品の他の好ましい実施形態では、複数の剤形と、少なくとも１つのゲル化剤と、任意ではあるが、水および／または水溶液とが、複数の剤形を含む少なくとも１つの区画と、少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物を含む少なくとも１つの区画と、任意ではあるが、水または水溶液を含む少なくとも１つの区画とを含む単一の容器で提供される。ここで、前記区画は、少なくとも部分的に取り外し可能であるか、好ましくは破壊可能な物理的分離手段によって分離されている。

医薬製品に使用するための取り外し可能な物理的分離手段、好ましくは部分的に取り外し可能な物理的分離手段は、当業者に既知である。一つの好ましい実施形態では、分離手段は、好ましくは各区画間の破断可能なホイルによって提供され、このホイルは、好ましくは、医薬品に通常使用されるブリスターホイルとして具現化され得る。複数の剤形、ゲル化剤（複数可）／ゲル化組成物、および水または水溶液を含む好ましい実施形態では、各区画は、第１の最下区画が液状媒体を含み、２つの上区画が複数の剤形を含むように容器内に提供される。その後、ユーザーは、最上部の区画の内容物を、ホイルを貫通させて押し出す。従って、複数の剤形とゲル化剤またはゲル化組成物をまず混合し、さらに圧力を加えて破断可能な分離部、好ましくはブリスターホイルを貫通させて下部液状媒体区画に押し込むようにする。そのようにして、典型的には複数の経口剤形のゲルまたはゲル状懸濁液として最終的な医薬組成物が再構成され、好ましくは自己投与によって治療を必要とする対象者に経口投与可能となる。

他の好ましい実施形態では、医薬製品は、２つの区画を有する単一の容器内に、それぞれ本発明の医薬組成物（水または水溶液なし）および水または水溶液を含む。ここで、医薬組成物は１つの区画に提供され、水または水溶液は第２の区画にそれぞれ提供される。そして、この２つの区画は、少なくとも部分的に取り外し可能な、好ましくは、破壊可能な物理的分離部、より好ましくは破壊可能なホイル、特に好ましくは３つの区画の実施形態について上で概説したようなブリスターホイルによって分離される。再構成のために、使用者、好ましくは治療を必要とする対象者は、区画間の分離部を少なくとも部分的に除去し、好ましくは、液状媒体、好ましくは水または水溶液を含む区画にブリスターホイルを貫通させて医薬組成物（水／水溶液なし）を圧入することによって行う。

本明細書に記載の医薬製品に関しては、複数の剤形を含む容器または区画が、対象者への１回の投与のための複数の剤形の単位用量を含むことが好ましい。好ましい単位投与量、特に複数の剤形の数は、上記の概要の通りである。

本発明はまた、本明細書で定義され、記載されるような医薬組成物を調製する方法に関する。一実施形態では、本発明医薬組成物を調製する方法は、前に概説したような、好ましくはサイズおよび／または数を有する上記複数の剤形を、それぞれ少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物と合剤化することを含む。本方法は、好ましくは、それぞれ得られた複数の剤形と少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物との混合物を、液状媒体、好ましくは水または水溶液と配合する工程をさらに含む。本発明の別の態様では、上記のような複数の剤形と、少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物とをそれぞれ含む組成物を、液状媒体、好ましくは水または水溶液と配合することを含む本発明の医薬組成物を製造する方法も提供される。当業者に理解されるように、この方法の結果、典型的には、複数の剤形のゲルまたはゲル状製剤となる。

本発明によれば、液状媒体中で複数の剤形と少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物との混合物を提供するための水は、それぞれ、水道水または滅菌水であってもよい。そのための水溶液は、生理的塩化ナトリウム溶液、リンゲル、乳酸リンゲルなどの緩衝化または非緩衝化生理食塩水であることが好ましい。液状媒体はまた、そのような液体が複数の剤形を含むゲルまたはゲル状製剤の形成を妨げない限り、フレーバー付きおよび／または顔料または染料付きの水溶液、あるいはジュース（例、果物または野菜ジュース）等の懸濁液などの他の実施形態から選択することもできる。

本明細書で定義および記載される医薬組成物および／または医薬製品は、腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の障害に関連する症状および／または障害および／または疾患、および／または腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の増加に応答可能な症状および／または障害および／または疾患に罹患している対象者における予防および／または治療に特に有用である。

本発明の医薬組成物および／または医薬製品を治療および／または予防に適用できる好ましい症状、障害または疾患は、代謝障害、血管障害、神経変性疾患、骨格系疾患および消化器系疾患である。

好ましい代謝障害は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝、メタボリックシンドローム、高脂血症および肥満から選択される。

特に、糖尿病、特にＴ２ＤＭ、および糖尿病前症、好ましくはインスリン抵抗性および／または肥満の状況において、本発明の治療および／または予防レジメンは、多大な利益をもたらすものである。なぜなら、本発明医薬組成物の投与によって発揮されるエンテロカインレベル、特にＧＬＰ－１の増加が、インスリン抵抗性および肥満などのＴ２ＤＭおよび／または糖尿病前症に罹患した患者に頻繁に発生する脂肪組織の既知の炎症を減少させるアディポネクチン／レプチン比（例えば、Ｕｎａｍｕｎｏら（２０１９）Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，１１，２０６９－２０７９参照）を増加させる有益な効果を有することが知られているためである。

エンテロカイン刺激組成物の先行技術の応用例とは対照的に、本発明組成物および／または製品がそれぞれうまく適用できる適応症の範囲は、本発明によれば非常に広くなっている。本発明者らは、腸内分泌細胞から放出されるエンテロカイン、特にＬ細胞から放出されるＧＬＰ－１が生体、特にヒトにおいて様々なエフェクターサイトを有することを検出、認識しており、そのことは特にエンテロカイン受容体、特にＧＬＰ－１受容体の発現プロファイルによって示されている。

例えば、ＧＬＰ－１は血管組織に作用し、特に血管拡張作用や心筋保護作用を示す（例えば、Ｂａｎら（２００８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１７，２３４０－２３５０など参照されたい）。このように、本発明の医薬組成物および／または医薬製品は、血管障害（例、好ましくは微小血管機能障害、心疾患、脳血管疾患、肺血管疾患）の治療および／または予防に好ましくは適用することができる。

肺疾患は、ＧＬＰ－１受容体の発現が肺で最も高いことから、本発明実施形態による治療および／または予防の好ましい標的である。肺血管疾患の好ましいクラスとして、肺炎に関連する肺疾患が考えられ、より好ましくは、それぞれ、ウイルス感染に関連する、またはウイルス感染によって引き起こされる肺炎が考えられる。

コロナウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２および／またはＭＥＲＳの感染に起因または関連する呼吸器系肺炎を引き起こすコロナウイルスによる重症化には、肺血管の重大な損傷が伴う。従って、本発明により提案されるのは、医薬組成物の投与、特に経口投与、例えば本明細書に開示されるような医薬製品の使用による、エンテロカイン、特にＧＬＰ－１の誘導である。本発明の治療標的として特に好ましいのは、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２であり、医薬組成物の投与は、好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９の発症の前に、または、少なくとも特に肺炎のような呼吸器症状の発症を含む重篤な形態の発生の前に行われることが好ましい。

この文脈では、Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ－ｐｅｐｔｉｄｅ １（ＧＬＰ－１）が、摂取した栄養刺激に応答してインスリン放出をオーケストレーションする腸内分泌ホルモンとして最も知られていることに注目されたい（Ｐａｔｅｒｎｏｓｔｅｒら（２０１８）Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９，１－２６）。ＧＬＰ－１はまた、心血管系における重要な恒常性維持因子として着目され、重要な内皮保護機能を有している（Ｈｅｌｍｓｔａｄｔｅｒら（２０２０）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．４０，１４５－１５８；Ｓｕｎ，Ｙ．－Ｈ．ら（２０１７）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．１６，９２９－９３６）。肺では、ＧＬＰ－１は、バリア形成細胞におけるタイトジャンクションタンパク質のアップレギュレーションを介してバリアを強固にする。肺胞タイプ２の肺細胞では、ＧＬＰ－１は、表面張力を低減することにより肺胞スペース内の液体蓄積を最小限に抑えるのに役立つ界面活性物質の生成を刺激する（Ｖａｒａら（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３，８４０－８４６）。内皮細胞において、ＧＬＰ－１はＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の発現および活性を阻害する（Ｋｕら、（２０１４）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．８４，１８－２５）。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が炎症を増強し、バリア機能を低下させるために利用する重要なメカニズムに直接対抗することができる。それに対応して、ＧＬＰ－１シグナル伝達はＴＡＣＥ依存性のＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＰＣＲ）のシェディング（脱落）を減弱させる（Ｋｕら（２０１４）、上記）。ＧＬＰ－１シグナル伝達はまた、病的な状況において、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）レベルの欠失を、おそらくＡＣＥ２のシェディングが減少することによって増加させる（Ｒｏｍａｎｉ－Ｐｅｒｅｚら（２０１５）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５６，３５５９－３５６９）。この抗炎症的役割と一致して、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、いくつかの望ましい作用を持っている：（ｉ）ＮＦκＢシグナル伝達に拮抗すること（Ｈｅｌｍｓｔａｄｔｅｒら（２０２０）、上記）、（ｉｉ）内皮細胞表面上の免疫細胞接着分子（例、ＩＣＡＭ－１およびＶＣＡＭ－１）の発現を低減すること（Ｈｅｌｍｓｔａｄｔｅｒら（２０２０）、上記；Ａｒａｋａｗａら（２０１０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５９，１０３０－１０３７）、（ｉｉｉ）免疫細胞のサイトカイン産生を減少させる（Ａｒａｋａｗａら（２０１０）、上記）、および（ｉｖ）内皮細胞の酸化ストレスを減衰させること（Ｃｅｒｉｅｌｌｏら（２０１３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３６，２３４６－２３５０）。実際、重症のＣＯＶＩＤ－１９に関連する危険因子（例、肥満、糖尿病）のいくつかは、ＧＬＰ－１分泌および循環ＧＬＰ－１濃度の低下とも関連している。

したがって、本発明は、ＣＯＶＩＤＦ－１９患者におけるＧＬＰ－１作用のプラスの治療効果をもたらす介入のレパートリーを拡大するものである。本発明の実施形態の高い抗ＣＯＶＩＤ－１９能は、アゴニストまたは生理学的レベル以上の先天的なＧＬＰ－１が望ましい効果を引き出すために利用されてきたこれまでの知見によって裏付けられる。しかし、食後正常レベルの内在性ＧＬＰ－１は、前腕の一酸化窒素産生を刺激するのに十分であることは明らかである。これにより、骨格筋細胞の血流、微小血管血液量、間質性酸素摂取量が増加する（Ｃｈａｉら（２０１２）Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６１，８８８－８９６）、（Ｄｏｎｇら（２０１３）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．－Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，３０４，Ｅ２２２－Ｅ２２８）。

本発明の実施形態が適用可能な好ましい骨格系疾患は、骨粗鬆症である。

本発明のさらなる治療的観点は、胃腸管、特に胃腸粘膜の細胞に対する、本明細書に記載のエンテロカイン、具体的にはＧＬＰ－１およびＧＬＰ－２の既知の増殖および抗アポトーシス効果に基づいている（例、Ｓｉｇａｌｅｔ（２０１２）Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，９０，１２２４－１２３２；Ａｗら（２０１７）Ａｓｉａ－Ｐａｃ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４，２３－３１；およびＫｉｓｓｏｗら（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７０，３９－４８）。上記に開示されたような医薬製品を使用して調製され得る本発明の医薬組成物の投与によって、罹患対象者における吸収不良障害を予防および／または治療するだけでなく、胃腸の機能が低下した障害、疾患および／または症状に苦しむ対象者、特にヒトの対象者を治療することができる。特に、好ましくは、新生児および乳幼児において、腸の長さの減少、腸粘膜および絨毛の形成障害／減少を含む不規則な胃腸の成長のため、および／または、粘膜炎などの腸粘膜の障害のため、特に腫瘍および／または癌患者において、好ましくは化学療法、放射線療法、感染症の結果のためである。また、本発明のこの治療態様は、上記胃腸障害および疾病の予防も含む。

上記に開示したように、医薬組成物、特に本明細書に記載の複数の剤形の医薬ゲルまたはゲル状製剤は、代謝障害、特に糖尿病および糖尿病前症などの異常なエネルギー基礎状態を伴う疾患を患う患者において使用するためのものであり、上記で概説した。特にこのような患者では、先行技術に開示されているような従来の経口製剤（特にグルコースなどの活性化合物を相当量含む錠剤またはカプセル）の取り込みおよび輸送が、以下の状況下でしばしば損なわれる、および／またはかなり遅くなる。特にヘリオバクター・ピロリの感染症、神経筋機能障害、および高齢の患者における胃不全麻痺（胃排出の遅延）、糖尿病、特に糖尿病患者の５０％までが胃や小腸の蠕動運動を支配する自律神経、特に遠心性迷走神経の機能障害が合併しているＴ２ＤＭ等が挙げられる。したがって、本発明の医薬組成物および製品は、本明細書に開示されるような一または複数の適応症が、記載される一または複数の合併症を伴っている対象者、特にヒトの治療に特に有用である。

従って、本医薬組成物および／または医薬製品は、上記の症状、障害または疾患が、嚥下困難、嚥下障害、アカラシア、食道蠕動障害、胃不全麻痺および腸蠕動障害からなる群から選択される少なくとも一つの症状を伴う症例で特に有用である。

本発明はまた、本発明の医薬組成物、特にゲルまたはゲル状懸濁液中の複数の剤形の本発明製剤の有効量を、それを必要とする、好ましくはヒトの対象者に経口投与することを含む、上記の症状、障害および／または疾患の治療方法に関するものである。ここで、投与医薬組成物は、好ましくは、前記対象者において、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－２の放出、特にＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－２のレベルの実質的な増加をもたらすものである。

特定の実施形態では、本明細書に概説されるような複数の剤形と、それぞれ上記に開示されるような少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物を含む医薬組成物と、本明細書に記載の適切な液体とを組み合わせることにより、好ましくは本明細書に記載の医薬製品の使用により、対象者への投与前に、好ましくは自己投与によって、前記医薬組成物を再構成することもまた好ましい。

一般に、本発明の医薬組成物の投与は、目的の少なくとも１つのエンテロカイン、好ましくはＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫおよび／またはニューロテンシン、特に好ましくはＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－２および／またはＰＹＹの、それぞれのベースラインレベルよりも高く、特に治療される対象者の血清／血漿におけるエンテロカインのレベルの大幅な増加を導く。本発明の好ましい実施形態では、対象者の血漿／血清中のそれぞれのエンテロカインのレベルは、本発明の医薬組成物の投与前の対象者の血漿／血清中のレベルと比較して、少なくとも約５０％以上、好ましくは約５０％～約２００％または約３００％等さらに多く増加する。対象者の血漿／血清中のエンテロカイン濃度の増加は、典型的には、本発明の組成物の投与後約２～約６時間以内に起こり、典型的には約１～約５時間、好ましくは約２～約４時間、最も好ましくは約３～約４時間の期間持続する。

本発明によれば、「有効量の医薬組成物」という用語は、治療および／または予防すべき特定の症状、障害または疾患、対象者の年齢および性別ならびに対象者の一般的症状などの様々な要因に依存する。さらに、「有効量の医薬組成物」は、使用される活性化合物（複数可）の種類に依存する。しかしながら、典型的には、本発明の医薬経口組成物は、好ましくは１日１回、１以上の単位用量で、より好ましくは対象者が絶食状態で、特に好ましくはその日の最初の食事の少なくとも約３０分前に、より好ましくは少なくとも約４５分前に、さらに好ましくは少なくとも１時間前に、投与される。本発明の治療レジメンの好ましい実施形態では、本明細書に定義される医薬組成物の１以上の単位用量が、本発明の医薬組成物によって放出が増加することになるエンテロエンドカインの概日リズムと同期した時点で経口投与される。本発明の医薬組成物の投与のこのような概日同期化のためには、それぞれのエンテロカイン、特にＧＬＰ－１が血清中または血液中でその概日最大値に達する約２時間から約４時間前の時間帯に、医薬組成物の１以上の単位用量をさらに投与することが好ましい。本発明の目的のために特に好ましいエンテロカインとしてのＧＬＰ－１の場合、このエンテロカインの血清または血中濃度は、それぞれ午前１１時またはその前後に最大値を示す。本発明の好ましい実施形態では、特に最適なＧＬＰ－１放出を発揮するための１以上の単位用量は、したがって、約午前７時から約午前９時の時点で投与される。本明細書での所定時点の文脈では、これらの時点は、本発明の医薬組成物が投与されるべきローカル時間帯を指すと理解される。

好ましい活性化合物としてのグルコースでは、有効量は、好ましくは１日用量約０．５～約２０ｇのグルコースを一または複数の単位用量で経口投与し、好ましくは先に概要を述べたように対象者が絶食状態で投与される。１日１回約１～約１５ｇの用量がより好ましく、特に好ましいレジメンとして、１日１回約５ｇ～約１２ｇ、最も好ましくは約１０ｇのグルコースが投与可能である。活性成分、好ましくはグルコースの上記量は、医薬組成物の一または複数の単位用量で投与することができ、この好ましい単位用量は、特に複数の剤形に関して、既に上記で概説されている。本発明の医薬組成物の単位用量に含まれるグルコースの典型的な量は、組成物の単位用量あたり約０．５ｇ～約３０ｇのグルコース、好ましくは約５ｇ～約２０ｇのグルコース、より好ましくは約７ｇ～１５ｇのグルコース、例えば約１０ｇのグルコースなどの範囲にある。

上記した本発明の医薬組成物、その使用および治療方法に関しては、エンテロカインを放出するように腸内分泌細胞を刺激する少なくとも１つの化合物が、対象者の、好ましくはヒトの、空腸から回盲弁までの腸内に存在する前記細胞を刺激するように、組成物が、特に複数の剤形のサイズ、量および形態に対応して、処方されることが特に有益である。

上記で一般に定義された本発明の治療用途および治療方法は、個々の組成物が、対象者の胃腸管において互いに異なる移動プロファイルを示す複数の剤形を含む、および／または、少なくとも１つのエンテロカインを放出するために腸内分泌細胞を刺激する各種化合物を含む、互いに異なる医薬組成物の合剤を必要とする。例えば、一つの組成物はグルコースを含む複数の剤形を含み、さらなる組成物はアントシアニンを含む複数の剤形を含む（活性化合物のさらなる合剤と具体例および好ましい合剤は、既に上で詳述した）。また、単一の医薬組成物が、上記のような互いに異なる活性化合物を含む複数の剤形を含むことも考えられる。各種活性化合物を用いた互いに異なる複数の剤形の合剤は、各種化合物を単一の剤形に含めることが（例えば、それらの化学的性質に関して）容易に適合しない場合に、特に有益である。

このコンビナトリアルアプローチの他の実施形態では、本発明の治療方法は、本明細書に記載されるような小型の本明細書に定義される複数の剤形を含む第１の医薬組成物を投与し、そして、本明細書で別途定義される１つ以上の経口剤形を含む第２医薬組成物であって、前記第１剤形の最大寸法を基準にして３ｍｍ以上、好ましくは３～１０ｍｍのサイズを有する第２の医薬組成物を投与することを含む。そこでは、少なくとも１つのエンテロカインを放出するように腸内分泌細胞を刺激する前記第１および前記第２の剤形中の化合物は、同一でも異なっていてもよい。

もちろん、２種類より多い異なるサイズおよび／または２種類より多い異なる活性化合物を、それぞれ投与または使用することも可能である。

本明細書に記載されるような複数の剤形を調製するために、典型的には、製造方法は以下の工程：
（ａ）腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物を、好ましくは上記で定義された少なくとも１つの崩壊剤と組み合わせて含む混合物を調製する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られた前記混合物を圧縮する工程；および、
（ｃ）圧縮された前記混合物に、少なくとも１つの腸溶性コーティングを塗布する工程であって、好ましくは前記コーティングが対象者の空腸で実質的に溶解および／または実質的に分解するように好ましくは選択される少なくとも一つのｐＨ感受性ポリマーを含む工程を含み、
ここで、圧縮工程および塗布工程（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、本明細書に開示されるようなサイズを有する複数の剤形が得られるように選択される。

任意ではあるが、工程（ａ）の混合物および／または工程（ｃ）の少なくとも１つのコーティングは、それ自体、医薬組成物について上に概説したようなさらなる成分を含んでいてもよい。

工程（ａ）および（ｃ）で定義される構成要素の好ましい実施形態は、既に上記で詳細に説明した通りである。

本発明の調製方法のさらに好ましい実施形態によれば、工程（ｂ）で得られた圧縮混合物、すなわち本発明の医薬経口剤形のコア成分に、２つ以上のコーティングが施される。

本調製方法の特に好ましい実施形態では、工程（ｃ）において、少なくとも２つのコーティングの組み合わせが塗布される。好ましくは、１つのｐＨ感受性ポリマーのサブコーティングを第１の層として塗布し、第２のｐＨ感受性ポリマーのコーティングを第２の層として前者のサブコーティング上に塗布する。例えば、ｐＨ感受性コーティングは、第１の層としてヒドロキシプロピルメチルセルロースのサブコーティングかまたはそれを含み、その上に第２の層としてメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体を含むかまたはそれからなる第２コーティングをそれぞれ含む。さらに好ましい実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄのようなメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性ポリマーを含むかまたはそれからなる第１の層（サブコーティング）を、工程（ｂ）で得られたコアに塗布し、そして、ＡＱＯＡＴ（登録商標）、より好ましくはＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦのようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むかまたはそれからなる第２の層を第１の層の上に塗布する。より好ましくは、メタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、好ましくはＥｕｒｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄを、第２の層のＡＱＯＡＴ（登録商標）、より好ましくはＡＱＯＡＴ（登録商標）－ＨＦなどのヒドロキシプロピルメチルセルロースより少ない量で塗布する。つまり、このタイプの組み合わせの第１の層の厚さは、この組み合わせの第２の層の厚さよりも薄い。より具体的には、第１の層と第２の層とのそれぞれの量または厚さの比は、典型的には約１：１０～約１：５０の範囲であり、特に好ましくは約１：２０～約１：３０の範囲である。本発明の好ましい実施形態では、工程（ｃ）において、１つ以上のコーティングを、スプレーコーティングによって塗布する。

医薬組成物を調製するために、次に、複数の剤形をゲル化剤（複数可）と混和する。好ましくは、上記に概説したようなさらなる成分（例、好ましくはｐＨ調整剤、香料、味改善剤、滑剤および顔料から選択される１以上の製剤助剤）を含むゲル化組成物と混和する。

以下の非限定的な例で、本発明をさらに説明する。

実施例
以下の成分（ａ）および（ｂ）を混合することにより、例示的な医薬組成物を調製した。
（ａ）複数の剤形：４０～７０％（ｗ／ｗ）のグルコースと崩壊剤を担体物質中に含むコアを有する直径約１ｍｍのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート化ビーズ。
組成物の単位用量中のグルコースの総重量：１０ｇ。コート化ビーズの数：約２００００～３００００個。
（ｂ）ゲル化組成物：
ゲル化剤混合物（多糖類、改質セルロース、ＰＥＧ）（ゲル化剤組成物の全重量に対して８４％（ｗ／ｗ））。
ｐＨ調整剤
香料
滑剤
顔料

経口投与前に、この医薬組成物を単位用量あたり２５ｍｌの水と混合した。

再構成された組成物を２０名の対象者に経口投与した。血中ＧＬＰ－１値は、以下の時点で測定した（経口投与時点基準＝０時間として）：－１．０時間、－０．５時間、０時間、０．５時間、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間、５．０時間、５．５時間、８．０時間および１０．０時間。

結果を図１に示す。本医薬品組成物は、先行技術のアプローチと比較して、著しく再現性が高く（患者内および患者間の変動が小さい）、急激なＧＬＰ－１血中濃度の上昇（投与後１．５時間におけるベースラインのＧＬＰ－１血中濃度に対して最大２．８８＋／－０．４６倍の増加が最大）を示し、１．５時間でのベースライン濃度に対するＧＬＰ－１増加は約４時間継続する。投与後１．５時間を起点としてＧＬＰ－１の血中濃度が急激に上昇するのは、対象者の空腸末端部で活性化合物（ここではグルコース）のバースト放出と一致していて、このことはＥｖａｎｓら（１９８８）（Ｇｕｔ，２９，１０３５－１０４１）によって得られた以下のデータで示されている。

Ｅｖａｎｓら（１９８８）のデータを適用すると、本発明の組成物に含まれる複数の剤形の成分のバースト放出は、ｐＨ環境＞ｐＨ７．０、特に約ｐＨ７．３である対象者の空腸（末端部）において生じた。

Claims (46)

1. 複数の剤形を含み、各剤形がコアと腸溶性コーティングを含む医薬組成物であって、
   前記コアは、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出させる少なくとも１つの化合物を含み、前記各剤形の最大寸法に関する前記各剤形の大きさは、胃排出機構とは無関係に、対象者の腸への前記各剤形の進入を提供するものであり；および、
   前記組成物は１つ以上のゲル化剤をさらに含むことを特徴とする、医薬組成物。
2. 前記各剤形の最大の寸法に関して、前記各剤形の大きさが、３ｍｍ以下、好ましくは０．６ｍｍ～２．６ｍｍ、より好ましくは０．６ｍｍ～１．７ｍｍ、更に好ましくは０．８ｍｍ～１．２ｍｍである、請求項１に記載の組成物。
3. １００００～４００００個の剤形を含む請求項２に記載の組成物。
4. ２００００～３００００個の剤形を含む請求項３に記載の組成物。
5. 前記腸溶性コーティングは、前記コアが前記対象者の空腸、好ましくは空腸末端部内に放出されるように、前記コーティングが前記対象者の空腸、好ましくは空腸末端部内において実質的に溶解および／または実質的に分解されるように選択されるｐＨ感受性ポリマーを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、約５．５～約７．５、好ましくは約７．２～約７．３のｐＨ値で実質的に分解および／または溶解する、請求項５に記載の組成物。
7. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸とメタクリルメタクリレートのアニオン性共重合体からなる群より選択される、請求項５または６に記載の組成物。
8. 前記少なくとも１つの化合物が、トランスポーターがＧＬＵＴ２およびＳＧＬＴ１からなる群から選択される、腸内分泌細胞によって発現される前記トランスポーターによる前記細胞への輸送、および、前記細胞によって発現されるＧタンパク質共役受容体への結合からなる群から選択される機構により前記腸内分泌細胞を刺激する化合物からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記Ｇタンパク質共役型受容体が、胆汁酸受容体、アミノ酸受容体、ペプチド受容体および脂肪酸受容体並びに味覚受容体から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 前記化合物（複数可）が、炭水化物、脂肪酸、胆汁酸、ペプチド、アミノ酸、アルコールアミド、およびアントシアニン類からなる群より選択される、請求項８または９に記載の組成物。
11. 前記コアがグルコースを含み、任意ではあるが、スクラロース、２～６個の炭素原子を有する脂肪酸、オレイン酸、胆汁酸、ペプチド、アミノ酸、エタノールアミドおよびアントシアニン類から選択される１以上の化合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記複数の剤形がそれぞれ、５％（ｗ／ｗ）～９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは２５％（ｗ／ｗ）～７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４０％（ｗ／ｗ）～７０％（ｗ／ｗ）のグルコース含有量を有する、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記組成物の単位用量当たり、０．５ｇ～３０ｇのグルコース、好ましくは５ｇ～２０ｇのグルコース、より好ましくは７ｇ～１５ｇのグルコースを含む、請求項１１または１２に記載の組成物。
14. 前記腸内分泌細胞が、Ｉ細胞、Ｋ細胞およびＬ細胞からなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記コアが、腸内分泌細胞を刺激して少なくとも１つのエンテロカインを放出する化合物によって効果を生じる前記腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出を増強する物質をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記物質が、Ｌ細胞によるＧＬＰ－１および／またはＰＹＹの放出を促進する、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記物質がカフェインである、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記コアがさらに腸内分泌細胞成熟剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記成熟剤がヒト乳オリゴ糖（ＨＭＯ）である、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記コアが、前記腸溶性コーティングの少なくとも部分的な溶解および／または分解時に、前記コアの成分の前記各剤形からのバースト放出を提供する少なくとも１つの崩壊剤を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記複数の剤形および前記１つ以上のゲル化剤が、液状媒体中に存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
22. 前記液状媒体が水または水溶液である、請求項２１に記載の組成物。
23. １つ以上のｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
24. 前記１つ以上のゲル化剤がゲル化組成物中に存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記ゲル化組成物が１つ以上のｐＨ調整剤を含む、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記ゲル化組成物および前記複数の剤形が不均一な混合物を形成する、請求項２４または２５に記載の組成物。
27. 請求項１～２０のいずれか一項に係って定義された複数の剤形と少なくとも１つのゲル化剤とを含む医薬製品であって、前記複数の剤形および前記少なくとも１つのゲル化剤が物理的に分離されている、医薬製品。
28. 前記少なくとも１つのゲル化剤がゲル化組成物中に存在する、請求項２７に記載の製品。
29. 前記ゲル化組成物がさらに１つ以上のｐＨ調整剤を含む、請求項２８に記載の製品。
30. 前記複数の剤形から、および、前記少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物から物理的に分離された液状媒体をさらに含む、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の製品。
31. 前記複数の剤形と、前記少なくとも１つのゲル化剤と、任意ではあるが、前記液状媒体とが、前記複数の剤形を含む少なくとも１つの区画と、前記少なくとも１つのゲル化剤またはゲル化組成物を含む少なくとも１つの区画と、任意ではあるが、水または水溶液を含む少なくとも１つの区画とを含む単一の容器で提供され、前記区画が破壊可能な物理的分離手段によって分離される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の製品。
32. 前記組成物から物理的に分離した液状媒体を含む請求項２４～２６のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬製品。
33. 前記組成物および前記液状媒体が、前記組成物を含む少なくとも１つの区画および前記液状媒体を含む少なくとも１つの区画を含む単一の容器で提供され、前記区画が破壊可能な物理的分離手段により分離されている、請求項３２に記載の製品。
34. 前記液状媒体が水または水溶液である請求項２７～３３のいずれか一項に記載の製品。
35. 腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の障害に関連する症状および／または障害および／または疾患、および／または、腸内分泌細胞によるエンテロカイン放出の増加に応答可能な症状および／または障害および／または疾患に罹患した対象者における予防および／または治療に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の製品、または、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の製品。
36. 前記症状、障害または疾患が、代謝障害、血管障害、神経変性疾患、骨格系疾患および胃腸障害から選択される、請求項３５に記載の使用のための組成物または製品。
37. 前記代謝障害が、インスリン抵抗性、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝、メタボリックシンドローム、高脂血症および肥満から選択される、請求項３６に記載の使用のための組成物または製品。
38. 前記代謝障害が脂肪組織の炎症と関連している、請求項３７に記載の使用のための組成物または製品。
39. 前記血管障害が、微小血管機能障害、心血管疾患、脳血管疾患および肺血管疾患から選択される、請求項３６に記載の使用のための組成物または製品。
40. 前記肺疾患が肺炎に関連している、請求項３９に記載の使用のための組成物または製品。
41. 前記肺炎がウイルス感染により生じるか、または、ウイルス感染を伴う、請求項４０に記載の使用のための組成物または製品。
42. 前記ウイルス感染が、呼吸器症状を引き起こすコロナウイルスによる感染である、請求項４１に記載の使用のための組成物または製品。
43. 前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２およびＭＥＲＳからなる群より選択されるコロナウイルスによる感染である、請求項４１または４２に記載の使用のための組成物または製品。
44. 前記骨格系疾患が骨粗鬆症である、請求項３６に記載の使用のための組成物または製品。
45. 前記胃腸障害が、胃腸機能障害および吸収不良状態からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用のための組成物または製品。
46. 前記症状、障害または疾患が、嚥下障害、食道蠕動障害、胃不全麻痺および腸蠕動障害からなる群から選択される少なくとも１つの症状を伴う、請求項３５～４５のいずれか一項に記載の使用のための組成物または製品。