CN116096352A - 含有与胶凝剂组合的多个剂型的肠因子释放物质的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物和包含这种组合物的药物制品，其中，组合物包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型的大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。本发明还涉及服从于肠道内分泌细胞刺激肠因子释放的病症的治疗和/或预防。

Description

含有与胶凝剂组合的多个剂型的肠因子释放物质的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物和包含这种组合物的药物制品，其中，该组合物包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型的大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。本发明还涉及服从肠道内分泌细胞刺激肠因子释放的病症的治疗和/或预防。
背景技术
早期已经认识到，通过使用营养物质的肠溶剂型将营养物质递送到回肠导致哺乳动物受试者的饱腹感(US 5753253 A)。最近，建议将营养物质、特别是葡萄糖向受试者的回肠进行特定递送，按照诸如葡萄糖的营养物质的特定剂型，该剂型在受试者的回肠中释放至少50％的给药物质，用于治疗代谢性疾病，如2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和其他病症(WO 2010/027498 A2，WO 2012/118712 A2，US 2014/0294951 A1)。
共同未决的国际专利申请PCT/EP2019/084530涉及包含核芯和pH敏感性肠溶包衣的药物口服剂型，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，以及至少一种在包衣基本降解和/或溶解时提供核芯成分突释的崩解剂，并且其中，包衣包含pH敏感聚合物，该聚合物的选择使得包衣在受试者的空肠中基本溶解和/或基本降解。共同未决的国际专利申请PCT/EP2019/084531涉及用于预防和/或治疗病症、紊乱或疾病的至少两种药物口服剂型的组合，所述病症、紊乱或疾病选自胰岛素抗性、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、微血管功能障碍、代谢综合征、肥胖、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、受试者的吸收不良症状和胃肠功能受损症状，其中，组合包括至少第一剂型和第二剂型，每个剂型均包含核芯和pH敏感性肠溶包衣，其中，每个核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物、和至少一种崩解剂，当包衣基本降解和/或溶解时，该崩解剂提供核芯成分的突释，并且其中，每个包衣包括pH敏感聚合物，pH敏感聚合物被选择为使得包衣在受试者小肠的选定部分中基本溶解和/或基本降解，其中，第一剂型和第二剂型被配制为使得第一剂型释放所述至少一种刺激肠道内分泌细胞的化合物以在受试者小肠的不同部位释放至少一种肠因子，而不同于第二剂型，和/或第一剂型和第二剂型被配制为使得第一剂型显示出通过受试者小肠的行进时间不同于第二剂型通过受试者小肠的行进时间；其中，第一剂型和第二剂型的至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物可以相同或不同。
发明内容
本发明的技术问题是针对与肠道内分泌细胞的肠因子释放紊乱有关和/或服从肠道内分泌细胞的肠因子释放增加的病症，提供改进的预防和治疗措施。
上述技术问题的解决方案由权利要求书、本说明书、和附图中公开的本发明的实施例提供。
特别地，本发明提供了一种药物组合物，其包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。
根据本发明的“剂型”是其本身典型地代表药物制剂的实体，并且最优选适合于受试者、优选人类受试者的口服给药。本发明的药物组合物中存在的多个剂型是定尺寸的，即具有有关其最大尺寸的大小，使得当本发明的药物组合物口服给药给患者时，多个剂型独立于胃排空机制(特别是蠕动波、胃窦收缩、和胃的大小收缩)而进入肠道。这意味着多个剂型在从胃到肠(特别是小肠的最近端部分，即十二指肠)的过渡方面表现为液体。
本领域技术人员理解，多个剂型的参数，特别是多个剂型的大小，它们在本发明组合物中的数量，特别是在本发明组合物的单位剂量中的数量，是相互依赖的，并且通常取决于另外的参数，例如，特别是活性药理学成分(API)(特别是刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的至少一种化合物)的具体类型和量。
也就是说，就剂型的最大尺寸而言，本发明组合物中存在的每个剂型的尺寸通常是低于约3mm，优选约0.6mm至约3.0mm，更优选约0.6mm至约2.6mm，甚至更优选约0.6mm至约1.7mm，最优选约0.8mm至约1.2mm。本发明组合物中包含的多个剂型通常以丸粒、珠粒或颗粒的形式存在，其中珠粒，特别是圆形珠粒是优选的形式。
本发明的组合物包含多个所述剂型。术语“多个剂型”通常意味着组合物包含至少约1000个，更优选至少约2000个，更优选至少约3000个，特别优选至少约5000个，甚至更优选至少约10000个剂型。优选范围为本发明组合物、优选每单位剂量的本发明组合物中有约1000、约2000、约3000、约5000、或约10000至约20000、约30000、约40000、或约50000个剂型。特别优选的范围是约10000至约40000个剂型，本发明最优选的组合物包含约20000至约30000个剂型。特别是关于这样的实施例，根据上述限定，剂型的大小优选在约0.6mm至1.7mm的范围内，最优选在约0.8mm至约1.2mm的范围内。
根据本发明特别优选的实施例，控制本发明药物组合物中包含的多个剂型的大小和数量，使得组合物中、特别是组合物的单位剂量中的多个剂型的表面积，被选择成覆盖至少15％，更优选至少20％，特别优选至少约25％的靶区域，在该靶区域中，本文限定的至少一种活性化合物与肠道内分泌细胞相互作用，从而诱导肠因子的释放。在这种情况下，应当理解的是，靶区域不一定局限于并且在本发明的特定实施例中优选不局限于多个剂型的核芯释放活性化合物的区域。活性化合物的靶区域通常依赖于被触发以释放肠因子的肠道内分泌细胞的类型。作为优选示例，优选由多个剂型的核芯中的活性化合物诱导的L细胞，如下文另外概述的那样，存在于人类从十二指肠到回肠的小肠中，但它们的肠因子释放能力，特别是GLP-1释放能力，特别是由于肠道内分泌细胞的密度和分化增加引起的肠因子释放能力，从小肠近端到远端增加，并且在本发明的优选实施例中在末端回肠中最高，尤其是对于触发L细胞释放GLP-1和/或PYY，优选GLP-1，选择多个剂型的肠溶包衣以使得至少一种活性化合物从受试者的空肠、优选末端空肠中的多个剂型的核芯释放，并且选择本发明组合物、优选地单位剂量的组合物的多个剂型的表面积以使得该表面积占活性化合物的肠靶部分的约10％至约50％，优选约15％至35％，更优选约20％至约30％，在靶部分中，靶细胞，优选L细胞，具有其最高浓度和/或肠因子释放能力，对于L细胞，靶部分为回肠，特别是末端回肠。在上下文中，术语“肠的靶部分的表面积”被近似为将肠视为具有约0.25cm的平均直径和约60cm的末端回肠长度的管子。
本发明的药物组合物还包含至少一种胶凝剂作为基本成分。胶凝剂，也称为增稠剂，当溶解在液相中时是凝胶形成剂，因为胶体混合物形成弱粘性的内部结构。它们通常是有机亲水胶体或亲水性无机物质。典型的例子包括黄蓍胶、果胶、淀粉、卡波姆、多糖、明胶、纤维素衍生物、聚乙烯醇粘土、聚乙二醇和其他(综述例如参见Kar et al.“CurrentDevelopments in Excipient Science,Section 2.2.2.5“Gelling Agents”in:R.Tekade(ed.)Basic Fundamentals in Drug Delivery,Academic Press,Cambridge,MA,USA,2019)。本文所用的术语“至少一种胶凝剂”还包括一种或多种胶凝剂的组合物，可选地与其它组分组合。
单独使用或用在包含这种胶凝剂的组合的胶凝组合物中的优选胶凝剂包括但不限于改性纤维素、例如优选取代的甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))、多糖(例如优选藻酸盐，例如海藻酸钠和黄原胶)、以及聚乙二醇(PEG)，优选平均分子量为约10000Da至约30000Da、更优选15000Da至约25000Da、最优选约20000Da的PEG。在本发明的优选实施例中，该组合物含有多于一种的胶凝剂，以便精调该组合物的性质，特别是关于粘度性质的特定设计，从而在分别含有或用优选地药学上可接受的液体介质(例如水或水溶液)复溶时，大大提高该组合物在使用中的可吞咽性。胶凝剂的优选组合，通常以胶凝组合物的形式，包括2、3、或4种胶凝剂。用于本发明组合物的胶凝剂的特别优选的组合选自改性纤维素、多糖和PEG的组合，更优选一种或多种上述优选实施例。
本发明的药物组合物可以以各种形式提供。在一个优选实施例中，根据本发明的药物组合物包含液体介质，使得多个剂型和一种或多种胶凝剂存在于液体介质、优选水或水溶液、更优选缓冲水溶液中。在本发明的其他优选实施例中，也可能至少一种胶凝剂或者(如果至少一种胶凝剂存在于胶凝组合物中)胶凝组合物和多个剂型形成非均相混合物。为了使用药物组合物的后一个实施例，优选向组合物中加入如上所述并在本文中另外公开的液体介质。对于组合物的单位剂量，液体的体积通常基于多个剂型的数量和/或它们的大小来选择。对于多个剂型的优选值，药物组合物的干燥实施例通常与约5ml至约40ml、优选约10ml至约35ml、最优选约15ml至30ml的液体介质混合。
为了在口服给药时提供本发明药物组合物的稳定性，其形式通常包含合适的液体介质，特别是用于在口腔、咽喉、和/或食道环境中稳定本发明组合物的凝胶或凝胶样制剂，本发明组合物优选包含一种或多种pH调节剂，例如优选柠檬酸、柠檬酸盐(如柠檬酸三钾一水合物)、己二酸、碳酸氢钠、酒石酸及其组合。在本发明的另外的优选实施例中，一种或多种pH调节剂也可以包括在如上所述的胶凝组合物中。
本发明中使用的“肠道内分泌细胞”(EEC)是存在于受试者、优选人类受试者的肠中、特别是小肠粘膜中的细胞，并且在接受营养成分的适当触发时分泌一种或多种肠因子。有几种类型的肠道内分泌细胞可以受到本发明的药物组合物释放的一种或多种活性化合物作用(关于下胃肠道的肠道内分泌细胞的综述，例如参见Gunawardene et al.(2011)Int.J.Exp.Pathol.92,219-231和Latorre et al.(2017)Neurogastrol.Motil 28(5),620-630)。特别地，在本发明的上下文中优选的肠道内分泌细胞是I细胞、K细胞和L细胞。其中，L细胞是最优选的。
根据本发明，“肠因子”是由EEC在胃肠系统中分泌的激素。优选的肠因子是肠促胰岛素，即在摄入营养时调节血糖水平的激素，优选GLP-1、GLP-2GIP和PYY，更优选GLP-1和PYY。通过释放药物组合物中的活性化合物由EEC分泌的其他优选的肠因子是CCK和神经降压素。
I细胞主要存在于近端小肠中，特别是在下十二指肠和空肠中，并在感应到营养物质如氨基酸和脂肪酸时分泌胆囊收缩素(CCK)。CCK影响胆汁酸从胆囊释放到小肠，但也促进从胰腺释放消化分泌物。
K细胞发现于整个小肠中并释放GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽；也称为胃抑制肽)，导致胃运动的抑制和胰岛素产生和分泌的增强。
L细胞存在于整个小肠，即十二指肠、空肠和回肠，并响应各种营养物质释放GLP-1(胰高血糖素样肽1)、GLP-2(胰高血糖素样肽2)和PYY(肽YY)。L细胞浓度从十二指肠到空肠再到回肠逐渐升高，L细胞的GLP-1释放呈从小肠近端到远端倾斜的梯度，回肠末端GLP-1释放量最高。这种梯度不仅取决于L细胞数量增加，也是取决于它们的成熟和分化状态以及GLP-1产生速率，GLP-1产生速率也从回肠近端到远端增加。特别是，GLP-1从粘膜的隐窝中和绒毛上的L细胞中释放。L细胞从隐窝到绒毛成熟，当L细胞到达绒毛顶部时，GLP-1释放能力最高。L细胞还分泌PYY(肽YY)，其主要在回肠末端释放。GLP-1增强营养物刺激的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌、胃排空、和进食。GLP-1还对胰腺β细胞具有增殖、新生和抗凋亡作用。作为一种肠营养肽，GLP-2刺激细胞增殖并抑制肠隐窝隔室内的细胞凋亡，它还调节肠葡萄糖转运、食物摄入和胃酸分泌和排空。此外，GLP-2改善肠道屏障功能。PYY抑制胃运动并增加结肠中水和电解质吸收。PYY还抑制胰腺分泌，并已被证明可以降低食欲。PYY减缓胃排空，从而提高餐后消化和营养吸收的效率。
EEC，特别是L细胞，通过受本发明药物组合物中的一种或多种活性化合物影响的多种机制被触发释放肠因子，如GLP-1和PYY。
L细胞释放GLP-1和PYY(还有GLP-2；注意，GLP-1和GLP-2来源于共同的mRNA，因此这些激素是响应由化合物如营养素触发的各种机制基本上共同释放的(例如，参见综述Baggio and Drucker(2004)Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism 18(4),531-554)。一种机制包括通过葡萄糖转运蛋白GLUT2和/或SGLT1摄入碳水化合物如葡萄糖。其他机制依赖于与特殊的G蛋白偶联受体(如味觉受体、脂肪酸受体、胆汁酸受体、肽受体和氨基酸受体)的结合。
这些信号，葡萄糖转运和与G蛋白偶联受体的结合，通常通过三种机制中的一种或多种在细胞中传递，并最终导致肠因子的释放，在L细胞GLP-1和PYY的情况下：跨膜钙内流、细胞内钙释放、和/或细胞内cAMP增加。
因此，触发EEC释放肠因子的活性化合物优选选自营养物质，更优选的活性化合物包括碳水化合物、脂肪酸、胆汁酸、肽(包括寡肽、多肽和蛋白质)、氨基酸、醇酰胺和花青素。优选的脂肪酸是具有2至6个碳原子的脂肪酸。乙醇酰胺(Ethanolamide)如油酰乙醇胺(oleoylethanolamide)、花生四烯酸乙醇胺(N-花生四烯酰基乙醇胺，AEA)、棕榈酰乙醇胺、硬脂酰胺(steaorylethanolamide)和内源性大麻素(anandaminde)的衍生物如前列素(prostamide)也可优选用作本发明口服剂型中的醇酰胺化合物。特别优选的乙醇酰胺是油酰乙醇胺(OEA)。肽活性化合物的优选示例是蛋白质牛血清白蛋白(BSA)。碳水化合物优选选自葡萄糖和三氯蔗糖，其中，葡萄糖是最优选的。在本发明的特别优选实施例中，药物组合物中的多个剂型包含约1％(w/w)至约99％(w/w)，例如60至70％(w/w)触发EEC的活性化合物，优选碳水化合物，最优选葡萄糖(右旋糖)。多个剂型的核芯中特别优选的葡萄糖含量在约5％(w/w)至约95％(w/w)、优选约25％(w/w)至约75％(w/w)、更优选约40％(w/w)至约70％(w/w)的范围内。
在优选的实施例中，触发EEC释放肠因子的活性化合物是花青素，更优选来自越橘提取物(Vaccinium myrtilloides Michx)的一种或多种花青素。包含在本发明药物口服剂型的核芯中的特别优选的花青素是氯化花翠素芦丁糖甙(delphinidin 3-rutinoside)。
在本发明的优选实施例中，一种或多种触发EEC释放肠因子的上述活性化合物以优选协同组合的方式组合。
优选的组合是碳水化合物(优选葡萄糖)与三氯蔗糖和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺、更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，例如优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
另外优选的组合是另一种碳水化合物(优选三氯蔗糖)与葡萄糖和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺、更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，如优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
其他优选的组合是具有2-6个碳原子的脂肪酸与一种或多种碳水化合物(优选葡萄糖和/或三氯蔗糖)和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(如优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
根据另一优选实施例，本发明提供油酸与一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或一种或多种碳水化合物(优选葡萄糖和/或三氯蔗糖)和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，例如优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(例如优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
活性化合物的另外的优选组合是一种或多种胆汁酸与一种或多种碳水化合物(优选三氯蔗糖和/或葡萄糖)和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
活性化合物的另外的优选的组合是一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)与一种或多种碳水化合物(优选三氯蔗糖和/或葡萄糖)和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(如优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
活性化合物的其他优选组合是一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)与一种或多种碳水化合物(优选三氯蔗糖和/或葡萄糖)和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种氨基酸和/或一种或多种花青素(如优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
在本发明的其他优选实施例中，多个剂型的核芯包含一种或多种氨基酸与一种或多种碳水化合物(优选三氯蔗糖和/或葡萄糖)和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种乙醇酰胺(更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)和/或一种或多种花青素(例如优选氯化花翠素芦丁糖甙)的组合。
在本发明中使用的多个剂型的核芯部分中的活性化合物的另外的优选的组合中，一种或多种花青素，优选花翠素3(delphinidin 3)，与一种或多种碳水化合物(优选三氯蔗糖和/或葡萄糖)和/或一种或多种具有2-6个碳原子的脂肪酸和/或油酸和/或一种或多种胆汁酸和/或一种或多种醇酰胺(优选一种或多种乙醇酰胺，更优选油酰乙醇胺)和/或一种或多种肽(包括寡肽、多肽和蛋白质，优选BSA)和/或一种或多种氨基酸组合。
多个剂型的核芯部分中的活性化合物优选还与具有多种功能的活性成分组合。
另外的活性成分的优选示例是EEC成熟剂。如前面用L细胞举例说明的，在L细胞GLP-1和/或PYY和/或GLP-2的情况下，这种成熟剂通常增强EEC(如L细胞)对相关肠因子的释放能力。优选的EEC成熟剂，特别是L细胞成熟剂，包括人乳寡糖(HMO)和NOTCH信号传导抑制剂，如γ-分泌酶抑制剂，优选二苯并氮卓(dibenzazepine)。各种HMO是市售的(Jennewein Biotechnologie GmbH，Rheinbreitbach，德国)，并且在本发明的上下文中优选的HMO包括但不限于例如2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、6’-唾液酸乳糖和乳酰-N-新四糖(lacto-N-neotetraose)及其混合物。
本发明的药物组合物优选包含多种口服剂型，其被设计为在受试者小肠的选定靶区域(优选空肠，更优选人受试者的末端(＝远端)空肠)突释活性成分。为了提供多个剂型的核芯成分的突释，多个剂型的核芯包含至少一种崩解剂。本发明中使用的崩解剂在本领域中通常已知为当与靶环境接触时快速膨胀和溶解，靶环境通常是本发明中的水性环境，即受试者，优选人的小肠。当核芯与受试者小肠中存在的水性介质接触时，崩解剂导致本发明的药物口服剂型的核芯快速分解。优选地，选择本发明组合物的多个剂型中的崩解剂，使得在与水或含水介质如人类受试者的小肠接触后，在两分钟或更短时间内释放超过70％的核芯，或在5分钟或更短时间内释放超过85％的核芯。本发明中优选的崩解剂是交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素和改性淀粉。用于本发明的特别优选的交联的聚乙烯吡咯烷酮包括交联聚维酮(Polyplasdone)，特别是交联聚维酮XL、交联聚维酮XL-10和交联聚维酮INF-10(可从美国肯塔基州Covington的Ashland Inc.商购)。其他有用的崩解剂包括但不限于聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(优选其钠盐)。
核芯成分、特别是活性化合物(如葡萄糖)的突释，在靶EEC(优选L细胞)中，在核芯成分释放位点处，在相应活性化合物(优选葡萄糖、三氯蔗糖、乙醇酰胺、BSA和/或花青素如氯化花翠素芦丁糖甙)的细胞内和细胞外水平之间建立陡峭的梯度。
与以前的技术相比，尤其是WO 2010/027498 A2，WO 2012/118712 A2和US 2014/0294951 A1，本发明的药物组合物显示出高度改进的性质的组合：一方面，本发明的药物组合物在患者中提供了肠因子释放(别是GLP-1和/或PYY释放)的改善释放，特别是高度可重复的强肠因子释放与非常低的患者内和患者间可变性相结合，因为本发明组合物的每个剂量在口服给药后的选定时间点提供了肠因子(特别是GLP-1)释放的单一峰值(特别参见本申请的图1，对比于用现有技术组合物获得的结果，例如US 2014/0294951 A1；参见其图6a至6f)。另一方面，由于多个剂型与胶凝剂(优选存在于胶凝组合物中)的组合，本文所述的药物组合物是相对较小的多个剂型的非常安全的制剂，该制剂，特别是当用液体介质如水或水性溶液复溶时，提供了本文所公开的在凝胶或凝胶样制剂中的多个剂型的悬浮液，其可以基本上被需要其的受试者更容易地吞咽(例如，与WO 2010/027498 A2和WO 2012/118712 A2中公开的相对较大的10g的API(葡萄糖)胶囊或片剂相比)，有助于改善依从性。此外，由于至少一种胶凝剂的存在，防止了受试者想要小尺寸的多个剂型。这对于安全性和患者依从性都是非常重要的，因为如WO 2010/027498 A2和WO 2012/118712 A2中教导的，为了获得任何效果，口服含有例如7至10g葡萄糖的大片剂或胶囊对于儿童(例如优选大到约6岁的儿童患者)以及老年患者(优选在下面概述的年龄范围内的老年患者)来说是特别困难的。最重要的是，本发明优选覆盖的受试者(特别是患有肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征、以及严重形式的某些病毒感染如COVID-19的受试者)通常是老年受试者，例如年龄至少约50岁(更优选至少约55岁，甚至更优选至少约60岁)的受试者，其通常显示出统计上高发生率的吞咽问题，以至于严重的吞咽困难甚至是贲门失弛缓症，并且本发明的特定制剂可以容易且安全地被这类受试者服用，即使在吞咽困难的情况下，与现有技术相比，也将提供高得多的依从性率，并因此在患者的治疗过程中提供高度改善的积极效果。
此外，特别相关的是，多个剂型和胶凝剂(优选存在于胶凝组合物中)以及可选的其他试剂(如特别是pH调节剂)的创造性组合显示出粘膜表面上改善的粘度和流动性能，以优化特别是老年人和儿童人群受试者的摄入，对此上面给出了这些人群受试者的优选年龄范围。为了进一步改善药物组合物的流动性质，特别是当其含有上述液体介质或用上述液体介质复溶时，一种或多种粘度调节剂(特别是胶凝剂以外的)和/或一种或多种流动助剂(特别是胶凝剂以外的)可以包括在本发明的药物组合物中。用作粘度调节剂和/或流动助剂的物质的优选示例是润滑剂，例如优选多元醇，更优选甘油、胶体二氧化硅和植物油，更优选选自橄榄油、葵花籽油、杏仁油和芝麻油的一种或多种植物油。
在本发明的优选实施例中，优选的是，多个剂型通过肠溶包衣(通常是pH敏感性包衣)的特定设计，在受试者(优选人类受试者)的空肠中(更优选在末端空肠中)释放活性化合物。优选地，包衣在空肠、优选末端空肠中基本降解和/或溶解，使得通过特异性选择的肠溶包衣将核芯释放到受试者的空肠、优选末端空肠中，肠溶包衣优选地选自在pH值约5.5至约7.5、优选约7.2至约7.3下基本降解和/或溶解的pH敏感聚合物。这种pH敏感聚合物优选选自羟丙基甲基纤维素(以下也称为“羟丙甲纤维素”)和甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯(methacrylmethacrylate)的阴离子共聚物。最优选地，含有羟丙基甲基纤维素或由羟丙基甲基纤维素制成的pH敏感性肠溶包衣是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。这种非常优选的市售产品是
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特别优选
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(Shin-Etsu ChemicalCo.，千代田，日本)。在甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物类型的其他优选实施例中，也可以使用各种形式的
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聚合物。
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可从德国埃森的EvonikHealthcare&Nutrition GmbH公司买到。在优选实施例中，
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FS30D和/或
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L30D用作包衣的pH敏感聚合物或其至少一部分。
在本发明的其他优选实施例中，可以组合涂覆不同的包衣。根据一个实施例，包衣包括羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物的组合或由该组合制成。优选地，涂覆包衣的组合，使得通常一种pH敏感聚合物的包底衣作为第一层涂覆，第二pH敏感聚合物的包衣作为第二层涂覆在该包底衣上。例如，pH敏感包衣可以包括分别由羟丙基甲基纤维素作为第一层的包底衣或包含羟丙基甲基纤维素的包底衣，以及由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物作为第二层提供在包底衣上的第二包衣或由该阴离子共聚物制成的第二包衣。在另一优选实施例中，本发明的药物口服剂型的包衣包括一种包衣，其包括第一层(包底衣)和第二层，第一层包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物(如
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更优选
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FS30D)或由该阴离子聚合物制成，第二层包含羟丙基甲基纤维素(如
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更优选
Figure BDA00041136030400001210
)或由该羟丙基甲基纤维素制成。更优选地，甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物(例如
Figure BDA00041136030400001211
优选
Figure BDA00041136030400001212
FS30D)以比羟丙基甲基纤维素(如
Figure BDA00041136030400001213
更优选
Figure BDA00041136030400001214
)更少的量存在。换句话说，这种类型的组合的第一层的厚度低于这种组合中的第二层的厚度。更具体地说，第一层和第二层之间的量或厚度之比通常在约1:10至约1:50的范围内，特别优选在约1:20至约1:30的范围内。
为了进一步改善本发明组合物发挥的肠因子释放，优选多个剂型，特别是它们的核芯，还含有肠内分泌释放改善剂，即增强肠道内分泌细胞释放肠因子的物质，这种释放是由化合物刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的作用结果，特别优选至少一种增强L细胞释放GKLP-1和/或PYY的物质。对于靶向L细胞以释放GLP-1的本发明的优选实施例，这些试剂优选选自GLP-1降解抑制剂如DPP-4抑制剂、增强L细胞成熟的物质(如人乳寡糖、NOTCH信号传导抑制剂如γ-分泌酶抑制剂，优选二苯并氮卓)、刺激剂及其组合。用于本发明的优选刺激剂是咖啡因。活性化合物和刺激剂优选组合的一个示例是葡萄糖和咖啡因，优选葡萄糖与咖啡因的重量比为约5:1至约50:1，优选约8:1至约40：1。在其他实施例中，基于核芯的总重量，多种口服剂型的核芯中葡萄糖和咖啡因的优选组合是约60至约70％(w/w)葡萄糖和约2％至约4％(w/w)咖啡因，最优选约67％(w/w)葡萄糖和约3.2％(w/w)咖啡因。
还可以包括咖啡因和其他已知物质，用于控制和监测本发明组合物中包含的多种口服剂型的核芯成分在受试者(优选人)肠道中的适当释放和扩散。在小肠中示踪物质从药物组合物的多个剂型中的释放可以通过本领域公知的分析方法方便地监测。在咖啡因的情况下，在口服施用口服剂型之前和之后的适当时间间隔从受试者身上采集血液样本。在对血液样本离心后，根据制造商的说明，使用商业上可获得的测试试剂盒(例如咖啡因ELISA试剂盒，BioVision Inc.，Milpitas，CA，USA)通过ELISA测试来测量样本的血清部分中的咖啡因含量。
本发明的药物组合物形式优选以各种其他的方式进行精调，以便进一步改善受试者(优选人类受试者)小肠中EEC的靶向释放和触发。此外，在受试者小肠中具有多种释放模式的不同多个剂型可以组合在本发明的组合物中，以便协同作用于受试者的EEC及其肠因子输出。
如上所述，本发明涉及包含优选的如上所述的多个剂型的特定药物组合物，这些剂型尺寸小，优选最大尺寸小于3mm，更优选最大尺寸为约0.6mm至约1.7mm，特别优选最大尺寸为约0.8mm至约1.2mm。如上所述，这种小剂型可以方便地采取珠粒、颗粒或丸粒的形式。如上面已经详细解释的，本发明的小剂型的优点是表现得像受试者胃中的流体，导致多种口服剂型快速且持续地进入肠道，并因此将其均匀地输送到优选在受试者的空肠中、更优选受试者的末端(即远端部分)空肠中的靶区域(优选靶突释区域)。
除了上述成分之外，本发明的药物组合物还可以包含通常存在于口服剂型(例如片剂、胶囊、颗粒、和丸粒)中的其他成分，用于提供和/或改善各种参数。用于本发明的其他典型成分包括赋形剂、载体、填充剂、助滑剂、分散剂、增塑剂、润湿剂、抗粘剂、中和剂、着色剂、颜料、不透明剂、调味剂、味道改善剂如甜味剂等。应当理解的是，这些和其他有益药剂可以包含在多个剂型中和/或加入到药物组合物中，例如，优选地，加入到胶凝组合物中，与多个剂型分开。配制药物组合物和多种口服剂型的本领域技术人员能够容易地识别上述和其他类型的特定化合物和物质以及它们的组合和用量。另外的指导可以在1990年MackPrinting Company出版的第18版Remington’sPharmaceutical Sciences中找到，特别是第1289-1329页。
本发明的另一主题是一种包含本文限定的多个剂型和本文限定的至少一种胶凝剂的药物制品，其中多个剂型和至少一种胶凝剂是物理分离的。
如上所述，关于本发明的药物组合物，至少一种胶凝剂可以优选地存在于胶凝组合物中，该胶凝组合物可以包含另外的胶凝剂和/或其他药学上可接受的试剂，例如，优选一种或多种pH调节剂，用于本发明的pH调节剂的优选示例已经在上面概述。
在本发明的其他实施例中，药物制品由本文限定的药物组合物和与之物理分离的水或水溶液组成。优选地，通过在一个容器中提供药物组合物(不含水/水溶液)，在另一第二容器中提供水或水溶液来实现所述物理分离。为了使用，在前述两个容器中的一个容器中或在一不同的容器中将水或水溶液与药物组合物混合。
在优选实施例中，药物制品还包含分别与多个剂型和至少一种胶凝剂或胶凝组合物物理分离的水和/或水溶液。
根据本发明的“物理分离”是将多个剂型和一种或多种胶凝剂或胶凝组合物彼此分离以使得它们不接触的任何方法，通常直到药物制品被其所设想用于的受试者使用。例如，多个剂型和胶凝剂(胶凝组合物)可以提供在两个单独的容器中，这两个容器一起构成药物制品，可选地并且优选地，与合适的包装组合，更优选地，还与包含使用说明的药物说明书组合。该制品还可以包含水或水溶液，其也与多个剂型和胶凝剂/胶凝组合物物理分离。优选地，水或水溶液提供在第三容器中。
在本发明药物制品的其他优选实施例中，多个剂型和至少一种胶凝剂以及可选的水和/或水溶液被提供在单个容器中，该容器包括至少一个包含多个剂型的隔室、至少一个包含至少一种胶凝剂或胶凝组合物的隔室、和可选的至少一个包含水或水溶液的隔室，其中，所述隔室通过至少部分可移除的、优选可破碎的物理隔离物来分离。
本领域技术人员已知用于药物制品的可移除的物理隔离物，优选部分可移除的物理隔离物。在一个优选实施例中，通过可破碎的箔材提供该隔离物，优选地在每个隔室之间，该箔可以优选地实施为通常用于药物的泡罩铝箔(blister foil)。在包含多个剂型、胶凝剂/胶凝组合物和水或水溶液的优选实施例中，隔室设置在容器中，使得第一最低隔室包含液体介质，并且两个上部隔室包含多个剂型。然后，使用者可以按压最上面隔室的内容物穿过箔材，使得多个剂型和胶凝剂或胶凝组合物首先混合，然后通过进一步施加压力，按压通过易碎的隔离物，优选泡罩铝箔，进入下部的液体介质隔室中，使得最终的药物组合物复溶，通常作为多种口服剂型的凝胶或凝胶样悬浮液，并且可以优选通过自我给药口服给需要治疗的受试者。
在其他优选实施例中，药物制品在具有两个隔室的单个容器中分别包含本发明的药物组合物(不含水或水溶液)和水或水溶液，其中药物组合物提供在一个隔室中，水或水溶液提供在第二个隔室中，并且这两个隔室由至少部分可移除的优选地可破碎的物理隔离物(更优选的是可破碎的箔材，特别优选的是如上所述的三隔室实施例的泡罩铝箔)分开。为了复溶，使用者，优选需要治疗的受试者，将至少部分地去除隔室之间的隔离物，优选通过按压药物组合物(没有水/水溶液)穿过泡罩铝箔进入包含液体介质(优选水或水溶液)的隔室中。
关于本文所述的药物制品，优选的是，包含多个剂型的容器或隔室包含用于受试者一次给药的多个剂型的单位剂量。优选的单位剂量，特别是多个剂型的数量，如上所述。
本发明还涉及如本文限定和描述的制备药物组合物的方法。在一个实施例中，制备本发明药物组合物的方法包括将如上所述的、优选具有如前所述的尺寸和/或数量的多个剂型与至少一种胶凝剂或胶凝组合物组合。该方法优选包括将得到的多个剂型和至少一种胶凝剂或胶凝组合物的混合物与液体介质(优选水或水溶液)组合的另外的步骤。在本发明的一不同方面，还提供了一种生产本发明药物组合物的方法，包括将包含上述多个剂型和至少一种胶凝剂或胶凝组合物的组合物与液体介质(优选水或水溶液)组合。如本领域技术人员将理解的，该方法的结果通常是多个剂型的凝胶或凝胶样制剂。
根据本发明，用于在液体介质中提供多个剂型和至少一种胶凝剂或胶凝组合物的混合物的水可以是自来水或无菌水。为此目的的水溶液优选为缓冲或非缓冲生理盐水溶液，例如生理氯化钠溶液、林格氏液或乳酸林格液。液体介质也可以选自其他实施例，例如调味和/或着色或染色的水溶液或甚至悬浮液，例如果汁，例如水果或蔬菜汁，只要这些液体不干扰含有多个剂型的凝胶或凝胶样制剂的形成。
本文所限定和描述的药物组合物和/或药物制品特别适用于预防和/或治疗患有与肠道内分泌细胞的肠因子释放紊乱相关的病症和/或障碍和/或疾病和/或服从于肠道内分泌细胞的肠因子释放增加的病症和/或障碍和/或疾病的受试者。
本发明的药物组合物和/或药物制品可用于治疗和/或预防的优选病症、紊乱或疾病是代谢紊乱、血管紊乱、神经退行性疾病、骨骼疾病、和胃肠紊乱。
优选的代谢紊乱选自胰岛素抗性、2型糖尿病病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢综合征、高脂血症和肥胖症。
特别是在糖尿病、特别是T2DM和糖尿病前期病症、优选胰岛素抗性和/或肥胖症的情况下，本发明的治疗和/或预防方案具有巨大的益处，因为已知通过施用本发明的药物组合物而增加的肠因子(特别是GLP-1)水平，具有增加脂联素/瘦素比率的有益效果(参见例如Unamuno等人(2019)Nutrients，11，2069-2079)，这减少了患有T2DM和/或糖尿病前期病症如胰岛素抗性和肥胖症的患者中经常遇到的已知脂肪组织炎症。
与肠因子刺激组合物的现有技术应用相比，根据本发明，本发明组合物和/或制品可以成功应用的适应症范围大大拓宽，因为发明人已经检测并认识到由肠道内分泌细胞释放的肠因子，特别是由L细胞释放的GLP-1，在生物体，特别是人中具有各种效应位点，这特别是由肠因子受体，特别是GLP-1受体的表达谱显示的。
例如，GLP-1显示出对血管组织的作用，特别是血管舒张和心脏保护功能(参见例如Ban等人(2008)Circulation 117，2340-2350)，使得本发明的药物组合物和/或药物制品可以优选地应用于治疗和/或预防血管疾病，例如微血管功能障碍、心血管疾病、脑血管疾病和肺血管疾病。
肺部疾病是本发明实施例治疗和/或预防的优选靶标，因为GLP-1受体在肺部的表达最高。作为肺血管疾病的优选类别，与肺炎相关的肺疾病、更优选与病毒感染相关或由病毒感染引起的肺炎是被考虑的。
由于严重形式的冠状病毒感染，特别是造成由SARS-COV-1、SARS-COV-1和/或MERS感染引起或与之相关的呼吸性肺炎的冠状病毒引起的冠状病毒感染，与肺血管的严重损伤有关，本发明提出通过施用，特别是口服施用药物组合物，例如通过使用本文公开的药物制品来诱导肠因子，特别是GLP-1。本发明特别优选的治疗靶标是SARS-COV-1，其中药物组合物的给药优选在COVID-19表现发作之前进行，或者至少在包括呼吸系统疾病如特别是肺炎的发展的严重形式出现之前进行。
在这种情况下，需要注意的是，胰高血糖素样肽1(GLP-1)最广为人知的是作为一种肠内分泌激素，其协调胰岛素释放以响应摄入的营养刺激(Paternoster等人(2018)Front.Endocrinol.9，1-26)。GLP-1也已成为心血管系统中重要的体内平衡元件，在心血管系统中具有显著的内皮保护功能(
Figure BDA0004113603040000171
等人(2020)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.40，145-158；Sun,Y.-H等人(2017)Mol.Med.Rep.16，929-936)。在肺中，GLP-1通过上调屏障形成细胞中的紧密连接蛋白来收紧屏障；在肺泡2型肺细胞中，GLP-1刺激表面活性剂的产生，其通过降低表面张力，帮助最小化肺泡空间内的液体积聚(Vara等人(2001)Am.J.Respir.Crit.Care Med.163，840-846)。在内皮细胞中，GLP-1抑制TNFα转换酶(TACE)的表达和活性(Ku等人(2014)Pharmacol.Res.84,18-25)。因此，它直接对抗SARS-COV-1增加炎症和损害屏障功能的关键机制。因此，GLP-1信号传导减弱TACE依赖性内皮蛋白C受体(EPCR)脱落(Ku等人(2014)，同上)；GLP-1信号传导也增加了病理环境中缺乏的血管紧张素转换酶2(ACE2)水平(Romaní-Pérez等人.(2015)Endocrinology 156，3559-3569)，推测是由于减少的ACE2脱落。与这种抗炎作用一致，GLP1受体激动剂具有几种期望的作用，包括(i)拮抗NF-κB信号传导(
Figure BDA0004113603040000181
等人(2020)，同上)，(ii)减少内皮细胞表面上的免疫细胞粘附分子表达(例如ICAM-1和VCAM-1)(
Figure BDA0004113603040000182
等人(2020)，同上；Arakawa等人(2010)，Diabetes 59，1030-1037)，(iii)减少免疫细胞细胞因子产生(Arakawa等人(2010)，同上)和(iv)减弱内皮细胞氧化应激(Ceriello等人(2013)，Diabetes Care 36，2346-2350)。事实上，与严重COVID-19相关的几个风险因素(如肥胖、糖尿病)也与GLP-1分泌和循环GLP-1水平降低有关。
因此，本发明扩展了在COVID-19患者中产生GLP-1效应的积极治疗效果的干预措施的范围。先前的发现强调了本发明的实施例的高抗COVID-19潜力，根据先前的发现，激动剂或超生理水平的天然GLP-1已被用于引发期望的效果。然而，正常的餐后内源性GLP-1水平显然足以刺激前臂中一氧化氮的产生，这增加了骨骼肌细胞中的血流量、微血管血容量和间质氧摄取(Chai等人(2012)Diabetes 61,888–896))；Dong等人(2013)Am.J.Physiol.-Endocrinol.Metab.304,E222–E228)。
本发明的实施例可应用于的优选骨骼疾病是骨质疏松症。
本发明的另一个治疗方面基于本文所述的肠因子(特别是GLP-1和GLP-2)对胃肠道细胞，尤其是胃肠粘膜细胞的已知增殖和抗凋亡作用(参见，例如，Sigalet(2012)J.Anim.Sci.90，1224-1232；Aw等人(2017)Asia-Pac.J.Clin.Oncol.14，23-31；和Kissow等人(2012)Cancer Chemother.Pharmacol.70，39-48)。通过施用本发明的可通过使用上述药物制品制备的药物组合物，不仅可以预防和/治疗受影响受试者的吸收不良障碍，而且可以治疗患有胃肠功能受损的紊乱、疾病和/或病症的受试者，特别是人类受试者，特别是由于不规则的胃肠生长，包括肠长度减少和肠粘膜和绒毛形成受损/减少，特别是并且优选地，在新生儿和婴儿中，和/或由于肠粘膜疾病，例如粘膜炎，优选地，由化疗、放疗和/或感染引起，特别是在肿瘤和/或癌症患者中。本发明的该治疗方面还包括预防上述胃肠紊乱和疾病。
如上所述，药物组合物，特别是本文所述多个剂型的药物凝胶或凝胶样制剂，用于患有代谢紊乱的患者，特别是涉及异常能量家族的疾病，例如如上所述的糖尿病和糖尿病前期病症。特别是在这样的患者中，在诸如胃轻瘫(胃排空延迟)的情况下，特别是在有幽门螺杆菌感染、神经肌肉功能障碍和高龄的患者以及糖尿病，特别是T2DM的患者中，诸如现有技术中公开的常规口服制剂(特别是含有大量活性化合物如葡萄糖的片剂或胶囊)的摄取和转运经常受损和/或显著减慢，其中在高达50％的糖尿病患者中，自主神经功能障碍，特别是控制胃和小肠蠕动的迷走神经传出神经的功能障碍是共病。因此，本发明的药物组合物和制品特别适用于治疗受试者，特别是人类，其中本文公开的一种或多种适应症与一种或多种共病相关联。
因此，药物组合物和/或药物制品在上述病症、紊乱或疾病伴有至少一种选自吞咽困难、吞咽困难症、贲门失弛缓症、受损的食管蠕动、胃轻瘫和受损的肠蠕动的病症的情况下特别有用。
本发明还涉及一种治疗上述病症、紊乱和/或疾病的方法，包括将有效量的本发明药物组合物，特别是凝胶或凝胶样悬浮液中的多个剂型的本发明制剂，口服给药于需要其的优选的人类受试者，其中，给药的药物组合物优选导致所述受试者中GLP-1和/或GLP-2的释放，特别是GLP-1和/或GLP-2水平的显著增加。
在特定实施例中，还优选的是，在给药(优选通过自身给药)至受试者之前，优选通过使用本文公开的药物制品，通过将包含本文概述的多个剂型和上述的至少一种胶凝剂或胶凝组合物的药物组合物与本文描述的合适液体组合，来复溶药物组合物。
一般而言，本发明药物组合物的施用导致至少一种肠因子，优选GLP-1、GLP-2、GIP、PYY、CCK和/或神经降压素，特别优选GLP-1和/或GLP-2和/或PYY，显著增加到高于肠因子的相应基线水平，特别是被治疗受试者的血清/血浆中的肠因子水平。在本发明的优选实施例中，与施用本发明的药物组合物之前受试者的血浆/血清中的水平相比，受试者的血清/血浆中相应肠因子的水平增加了至少约50％或更多，优选约50％至约200％或甚至更多，例如约300％。受试者血浆/血清中肠因子浓度的增加通常发生在施用本发明组合物后约2至约6小时内，并持续通常约1至约5小时、优选约2至约4小时、最优选约3至约4小时的时间段。
根据本发明，术语“药物组合物的有效量”取决于各种因素，例如待治疗和/或预防的特定病症、紊乱或疾病、受试者的年龄和性别以及受试者的一般状况。此外，“药物组合物的有效量”取决于所用活性化合物的类型。然而，典型地，本发明的药物口服组合物优选以一个或多个单位剂量每天给药一次，更优选在受试者的禁食状态下给药，特别优选在一天的第一餐前至少约30分钟，更优选至少约45分钟，甚至更优选至少1小时给药。在本发明治疗方案的优选实施例中，在与肠内因子的昼夜节律同步的时间点口服给药一个或多个单位剂量的本文限定的药物组合物，该肠内因子的释放将通过本发明的药物组合物增加。对于本发明药物组合物给药的这种昼夜节律同步，优选在相应的肠因子，特别是GLP-1，在血清或血液中达到其昼夜节律最大值之前的约2至约4小时的时间段内给药一个以上单位剂量的药物组合物。在GLP-1作为用于本发明目的的特别优选的肠因子的情况下，该肠因子的血清或血液水平分别在上午11点或大约11点显示最大值。因此，在本发明的优选实施例中，一个或多个单位剂量，特别是用于发挥最佳GLP-1释放的剂量，在上午约7点至上午约9点的时间点给药。在本文给出的时间点为小时的上下文中，应理解这些时间点指的是施用本发明药物组合物的当地时区。
以葡萄糖作为优选的活性化合物，有效量优选为以一个或多个单位剂量口服给药的约0.5g至约20g葡萄糖的日剂量，优选在如前所述的受试者的禁食状态下。作为特别优选的方案，每天一次约1g至约15g的剂量是更优选的，并且可以每天一次给药约5至约12g、最优选约10g的葡萄糖。上述量的活性成分，优选葡萄糖，可以以一个或多个单位剂量的药物组合物给药，这些优选的单位剂量，特别是关于多个剂型，已经在上面概述了。本发明的药物组合物的单位剂量所含葡萄糖的典型量的范围是约0.5g至约30g葡萄糖，优选约5g至约20g葡萄糖，更优选约7g至15g葡萄糖，例如每单位剂量组合物约10g葡萄糖。
关于如上所述的本发明的药物组合物、其用途和本发明的治疗方法，特别有利的是该组合物配制时，就多个剂型的大小、量、和形式而言，使得刺激肠道内分泌细胞释放肠因子的至少一种化合物从优选的人类受试者的空肠到回盲瓣刺激存在于受试者的肠中的所述细胞。
如以上一般限定的本发明的治疗用途和治疗方法还需要不同药物组合物的组合，其中单个组合物包含在受试者胃肠道中表现出不同行进曲线的多个剂型和/或包含刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的不同化合物。例如，一种组合物含有包含葡萄糖的多个剂型，另一种组合含有包含花青素的多个剂型(活性化合物和优选组合的另外的组合和具体实施例已经在上面阐述)。还可以设想，单一药物组合物包含多个剂型，多个剂型包含如上所述的不同活性化合物。当不同的化合物不容易兼容(例如，就其化学性质而言)以包含在单一剂型中时，使用不同活性化合物的不同多个剂型的组合特别有益。
在该组合方法的其他实施例中，本发明的治疗方法包括施用包含本文限定的具有本文所述小尺寸的多个剂型的第一药物组合物，以及施用包含本文另行限定的一种或多种口服剂型的第二药物组合物，第二药物组合物中的一种或多种口服剂型，基于所述第一剂型的最大尺寸，具有3mm或更大、优选3至10mm的尺寸，其中第一组合物和第二组合物中刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的活性化合物可以相同或不同。
当然，也可以施用或使用多于两种的不同尺寸和/或多于两种的不同活性化合物。
为了制备本文所述的多个剂型，制备方法通常包括以下步骤：
(a)制备混合物，该混合物包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，该化合物优选与至少一种如上所述的崩解剂组合，
(b)压缩步骤(a)中得到的混合物；以及
(c)向压缩混合物涂覆至少一种肠溶包衣，该肠溶包衣优选包含至少一种优选选择的pH敏感聚合物，使得包衣在受试者的空肠中基本溶解和/或基本降解，
其中压缩和涂覆步骤(a)和(b)的选择使得获得具有本文公开的尺寸的多个剂型。
可选地，步骤(a)的混合物和/或步骤(c)的至少一种包衣可以包含用于药物组合物本身的上述其他成分。
上面已经详细描述了步骤(a)和(c)中限定的成分的优选实施例。
根据本发明制备方法的另一优选实施例，将多于一种的包衣涂覆到步骤(b)中获得的压缩混合物上，即本发明药物口服剂型的核芯成分。
在制备方法的特别优选的实施例中，在步骤(c)中涂覆至少两层包衣的组合。优选地，涂覆一pH敏感聚合物的包底衣作为第一层，第二pH敏感聚合物的包衣作为第二层涂覆在包底衣上。例如，pH敏感包衣可以包括：作为第一层的羟丙基甲基纤维素的或包含羟丙基甲基纤维素的包底衣，以及在该包底衣上作为第二层提供的包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物或由该阴离子共聚物制成的第二包衣。在另一优选实施例中，将包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物(如
Figure BDA0004113603040000221
更优选
Figure BDA0004113603040000222
FS30D)或由该阴离子聚合物制成的第一层(包底衣)涂覆到步骤(b)中得到的核芯，并在第一层上涂覆包含羟丙基甲基纤维素(如
Figure BDA0004113603040000223
更优选
Figure BDA0004113603040000224
)或由该羟丙基甲基纤维素制成的第二层。更优选地，甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物(例如
Figure BDA0004113603040000225
优选
Figure BDA0004113603040000226
FS30D)以比羟丙基甲基纤维素(如
Figure BDA0004113603040000227
更优选
Figure BDA0004113603040000228
)更少的量存在。换句话说，这种类型的组合的第一层的厚度低于这种组合中的第二层的厚度。更具体地，第一层和第二层之间的量或厚度之比通常在约1:10至约1:50的范围内，特别优选在约1:20至约1:30的范围内。在本发明的优选实施例中，在步骤(c)中通过喷涂涂覆一种或多种涂层。
为了制备药物组合物，然后将多个剂型与胶凝剂或多种胶凝剂、优选胶凝组合物混合，该胶凝组合物优选包含另外的成分，例如如上所述的成分，例如优选一种或多种配制助剂，优选选自pH调节剂、调味剂、味道改进剂、润滑剂和颜料。
附图说明
图1示出了从口服给药本发明组合物前1小时至口服给药后10小时受试者(n＝20)中时间依赖性GLP-1血液水平测量(pmol/l)结果的图形表示。显示的数据是平均值+/-SEM。
具体实施方式
以下非限制性实施例进一步说明了本发明：
示例
通过混合下列组分(a)和(b)制备示例性药物组合物：
(a)多个剂型：直径约1mm的
Figure BDA0004113603040000231
包衣珠子，其核芯含有在载体物质中的40-70％(w/w)的葡萄糖和崩解剂，单位剂量的组合物中葡萄糖的总重量：10g。包衣珠子的数量约为20000至30000个。
(b)胶凝组合物：
胶凝剂混合物(多糖、改性纤维素、PEG)(84％(w/w)，基于胶凝组合物的总重量)
pH调节剂
调味剂
润滑剂
颜料
口服给药前，将药物组合物与每单位剂量25ml水混合。
将复溶的组合物口服给药于20名受试者。在以下时间点(相对于口服给药的时间点＝0小时)测量血液GLP-1值：-1.0小时、-0.5小时、0小时、0.5小时、1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、4.5小时、5.0小时、5.5小时、8.0小时和10.0小时。
结果如图1所示。与现有技术方法相比，该药物组合物在GLP-1血液浓度方面具有显著的可重复性(低的患者内和患者间可变性)和急剧上升(给药后1.5小时最大，相对于基线GLP-1血液水平增加2.88+/-0.46倍)，并且在1.5小时超过基线值的GLP-1增加持续约4小时。给药后1.5小时后开始的GLP-1血液水平的急剧上升与受试者末端空肠中活性化合物(此处：葡萄糖)的突释一致，如由Evans等人以下获得的数据所示(Evans等人，(1988)Gut29，1035-1041)。
表1：摄取后pH敏感遥测胶囊在胃肠道(GI)中的定位的时间的依赖性
GI区域 摄入后时间(小时)
十二指肠 0.75至1.8
空肠 1.8至3.8
回肠 3.8至5.4
结肠 ≥5.4
应用Evans等人(1988)的数据，本发明组合物中所含的多个剂型的组分的突释发生在受试者的(末端)空肠中，其pH环境为：>pH 7.0，特别是约7.3。

Claims (46)

1.一种药物组合物，其包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，所述核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就所述剂型的最大尺寸而言，所述剂型的尺寸允许所述剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠内，并且其中，所述组合物还包含一种或多种胶凝剂。
2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，就所述剂型的最大尺寸而言，每个剂型的尺寸为低于3mm、优选0.6mm至2.6mm、更优选0.6mm至1.7mm、甚至更优选0.8mm至1.2mm。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物含有10000至40000个剂型。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述组合物含有20000至30000个剂型。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述肠溶包衣包含pH敏感聚合物，所选择的所述pH敏感聚合物使得所述包衣在受试者的空肠、优选末端空肠中基本上溶解和/或基本上降解，从而使得所述核芯被释放到所述受试者的空肠、优选末端空肠中。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述pH敏感聚合物在约5.5至约7.5、优选约7.2至约7.3的pH值下基本上降解和/或溶解。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中，所述pH敏感聚合物选自由羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种化合物选自由通过一种机制刺激所述肠道内分泌细胞的化合物组成的组，所述机制是选自：通过肠道内分泌细胞表达的转运蛋白向所述肠道内分泌细胞中的转运，其中，所述转运蛋白选自由GLUT2和SGLT1组成的组，并与所述细胞表达的G蛋白偶联受体结合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述G蛋白偶联受体选自胆汁酸受体、氨基酸受体、肽受体和脂肪酸受体以及味觉受体。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中，所述化合物选自由碳水化合物、脂肪酸、胆汁酸、肽、氨基酸、醇酰胺和花青素组成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述核芯包含葡萄糖和可选的一种或多种选自三氯蔗糖、具有2-6个碳原子的脂肪酸、油酸、胆汁酸、肽、氨基酸、乙醇酰胺和花青素的化合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述多个剂型各自的葡萄糖含量为5％(w/w)至95％(w/w)，优选25％(w/w)至75％(w/w)，更优选40％(w/w)至70％(w/w)。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中，每单位剂量的所述组合物含有0.5g至30g葡萄糖，优选5g至20g葡萄糖，更优选7g至15g葡萄糖。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述肠道内分泌细胞选自由I细胞、K细胞和L细胞组成的组。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯还包含增强所述肠道内分泌细胞的肠因子释放的物质，所述肠道内分泌细胞的肠因子释放是受刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的所述化合物影响的。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述物质增强L细胞的GLP-1和/或PYY释放。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述物质是咖啡因。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯还包含肠道内分泌细胞成熟剂。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述成熟剂是人乳寡糖(HMO)。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯包含至少一种崩解剂，所述至少一种崩解剂在所述肠溶包衣至少部分溶解和/或降解时提供所述核芯的成分从所述剂型中的突释。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述多个剂型和所述一种或多种胶凝剂存在于液体介质中。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述液体介质是水或水溶液。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种pH调节剂。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种胶凝剂存在于胶凝组合物中。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述胶凝组合物包含一种或多种pH调节剂。
26.根据权利要求24或25所述的组合物，其中，所述胶凝组合物和所述多个剂型形成非均相混合物。
27.一种药物制品，其包含根据权利要求1-20中任一项所限定的多个剂型和至少一种胶凝剂，其中，所述多个剂型和所述至少一种胶凝剂是物理分离的。
28.根据权利要求27所述的制品，其中，所述至少一种胶凝剂存在于胶凝组合物中。
29.根据权利要求28所述的制品，其中，所述胶凝组合物还包含一种或多种pH调节剂。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的制品，其中，所述制品还包含与所述多个剂型以及与所述至少一种胶凝剂或胶凝组合物物理分离的液体介质。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的制品，其中，所述多个剂型和所述至少一种胶凝剂以及可选的所述液体介质被提供在单个容器中，所述单个容器包含：至少一个容纳所述多个剂型的隔室、至少一个容纳所述至少一种胶凝剂或胶凝组合物的隔室以及可选的至少一个容纳所述水或水溶液的隔室，其中，所述隔室通过能够破碎的物理隔离物来分离。
32.一种包含根据权利要求24至26中任一项所述的组合物的药物制品，其包含与所述组合物物理分离的液体介质。
33.根据权利要求32所述的制品，其中，所述组合物和所述液体介质被提供在单个容器中，所述单个容器包括至少一个容纳所述组合物的隔室和至少一个容纳所述液体介质的隔室，其中，所述隔室通过能够破碎的物理隔离物来分隔。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的制品，其中，所述液体介质是水或水溶液。
35.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物或根据权利要求27至31中任一项所述的制品或根据权利要求32至34中任一项所述的制品，用于预防和/或治疗患有与肠道内分泌细胞的肠因子释放紊乱相关的病症和/或紊乱和/或疾病和/或服从于肠道内分泌细胞的肠因子释放增加的病症和/或紊乱和/或疾病的受试者。
36.根据权利要求35使用的所述组合物或制品，其中，所述病症、所述紊乱或所述疾病选自代谢紊乱、血管紊乱、神经退行性疾病、骨骼疾病和胃肠紊乱。
37.根据权利要求36使用的所述组合物或制品，其中，所述代谢紊乱选自由胰岛素抗性、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢综合征、高脂血症和肥胖症组成的组。
38.根据权利要求37使用的所述组合物或制品，其中，所述代谢紊乱与脂肪组织炎症有关。
39.根据权利要求36使用的所述组合物或制品，其中，所述血管紊乱选自微血管功能障碍、心血管疾病、脑血管疾病和肺血管疾病。
40.根据权利要求39使用的所述组合物或制品，其中，所述肺部疾病与肺炎有关。
41.根据权利要求40使用的所述组合物或制品，其中，所述肺炎由病毒感染引起或与病毒感染相关。
42.根据权利要求41使用的所述组合物或制品，其中，所述病毒感染是引起呼吸系统病症的冠状病毒感染。
43.根据权利要求41或42使用的所述组合物或制品，其中，所述病毒感染是选自由SARS-COV-1、SARS-COV-2和MERS组成的组的冠状病毒感染。
44.根据权利要求36使用的所述组合物或制品，其中，所述骨骼疾病是骨质疏松症。
45.根据权利要求36使用的所述组合物或制品，其中，所述胃肠紊乱选自由受损的胃肠功能和吸收不良病症组成的组。
46.根据权利要求35至45中任一项使用的所述组合物或制品，其中，所述病症、所述紊乱或所述疾病伴有选自由吞咽困难、食道蠕动受损、胃轻瘫和肠蠕动受损组成的组的至少一种病症。
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Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5322697A (en) 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US5360614A (en) * 1993-04-26 1994-11-01 The Estee Corporation Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
WO2010027498A2 (en) 2008-09-03 2010-03-11 New Science Holdings, Llc Compositions and methods for inducing satiety and treating non-insulin dependent diabetes emillitus, pre-diabetic symptoms, insulin resistance and related disease states and conditions
US20140294951A1 (en) 2011-10-26 2014-10-02 Joseph M. Fayad Oral formulations mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, methods of treatment, diagnostics and systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hyperlipidemia, and T2D
US20130273154A1 (en) * 2011-03-02 2013-10-17 Joseph M. Fayad Oral formulations Mimetic of Roux-en-Y gastric bypass actions on the ileal brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for treatment of metabolic syndrome manifestations including insulin resistance, fatty liver disease, hpperlipidemia, and type 2 diabetes
US9370528B2 (en) 2011-03-02 2016-06-21 Volant Holdings Gmbh Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a hepatitis C virus infection
JP5226097B2 (ja) * 2011-03-30 2013-07-03 株式会社ファンケル サプリメントを内包する蓋体とサプリメント分散媒を充填したボトルからなるボトル入り飲料
JP6150896B2 (ja) * 2012-08-27 2017-06-21 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ エタノールの影響に対して耐性を有する胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物
CN107405310A (zh) * 2014-12-15 2017-11-28 安纳生物科技有限公司 耐胃微胶囊及其在刺激哺乳动物内回肠glp‑1释放的用途
RU2018130488A (ru) * 2016-01-26 2020-02-27 Сocьете Де Продюи Нестле С.А. Композиции, содержащие олигосахариды грудного молока, для применения у младенцев или детей младшего возраста в целях профилактики или лечения расстройства здоровья путем увеличения секреции glp-1
WO2019070818A2 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Panacea Biomatx, Inc. SUSPENSION OF ENCAPSULATED PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
CA3092930A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Anabio Technologies Ltd. A composition for type ii diabetics and for use in providing sustained energy release over time

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