CN112074286A - 肽yy药物制剂、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了包含PYY(例如，PYY(3‑36)及其类似物和变体)、饱食肽、饱食激素、代谢激素的药物组合物，以及用这样的组合物治疗代谢疾病的方法。方面包括增加用包含PYY、PYY(3‑36)、饱食肽、饱食激素、代谢激素及其类似物、受体拮抗剂和变体的药物组合物治疗的患者的饱胀感的方法。

Description

肽YY药物制剂、组合物和方法
本文引用的所有参考文献，包括但不限于专利和专利申请，通过引用以其整体并入。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月23日提交的美国临时申请第62/620,580号和2018年5月9日提交的美国临时申请第62/669,191号的优先权和权益，这些美国临时申请由此通过引用以其整体并入。
背景
肥胖的患病率在世界范围内持续增加[1]。在美国，成年人中的69％是超重的或肥胖的[2]。然而，对于肥胖仍然缺乏有效的、长期的、无创的治疗。目前对肥胖的“一种治疗适合所有人(one treatment fits all)”的方法与高度可变的效力和结果相关[3]。
PYY(3-36)是应答于进食的从肠细胞释放的Y受体(例如Y2受体)激动剂。肽YY(PYY)(3-36)是餐后主要通过肠释放的饱足肠激素(satiation gut hormone)。PYY(3-36)分泌与卡路里摄取量有关，并且它通过作用于下丘脑的弓状核中的Y2受体来诱导饱足。最近，鼠和人类PYY(3-36)被发现存在于唾液中，并且它在唾液中的浓度与它在血浆中的浓度相关。PYY(3-36)和Y2受体在舌的轮廓乳头(circumvallate papilla)中的味觉细胞中被表达[4]。在小鼠中，使用唾液PYY(3-36)的短期增强疗法(acute augmentation therapy)诱导通过进食行为研究(feeding behavioral study)和通过下丘脑的弓状核中的c-Fos活化示出的较高饱足。唾液PYY(3-36)的急性增加(acute increase)导致一小时食物摄取量的以剂量依赖方式的减少。使用递送到颌下唾液腺中的病毒载体介导的基因的唾液PYY(3-36)的长期过表达(rAAV-PYY相对于rAAV-GFP对照)产生PYY(3-36)在唾液中持续22周的两倍长期增加[4]。与对照相比，该治疗的结果示出每周食物摄取量的减少和在载体递送之后8周23％的体重损失。PYY(3-36)通过唾液和味觉细胞受体诱导饱足[5,6]。
肠降血糖素，诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)，在健康者和糖尿病患者中增强血糖控制，阻碍胃排空，并且增加饱足[7-9]。GLP-1和GLP-1激动剂经由增加的从胰腺的胰岛素分泌来降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，并且减少肝中的糖异生。
艾塞那肽(Exendin-4)是在吉拉毒蜥蜴(Gila monster lizard)的唾液腺中产生的39个氨基酸的肽。它的氨基酸序列与GLP-1共享53％同一性，但是它的半衰期由于它对通过二肽基肽酶4(DPP-IV)的迅速分解的抗性而被延长，该迅速分解是GLP-1失活的正常机制。呈每日制剂和每周制剂两者的艾塞那肽已经被FDA批准用于治疗具有2型糖尿病的患者，在2型糖尿病的情况下，使用二甲双胍或磺酰脲的治疗不充分地控制患者的状况。GLP-1受体激动剂也迟滞胃排空，并且将食物摄取量减少19％[10-12]。艾塞那肽对于胃排空的效果暂时地与具有2型糖尿病的患者中的降低的餐后血糖(glycemia)相关[13]。
先前，PYY和PYY类似物以导致受试者的血浆中PYY水平的实质升高的方式被施用至患者。PYY和PYY类似物也已经用于诱导受试者的饱足，而不实质改变受试者的血浆中PYY的浓度。参见，例如，美国专利第9,492,505号。较高剂量的PYY可以导致不合意的副作用，诸如恶心。然而，未曾描述用于诱导受试者的饱胀感(feeling of fullness)的合适的低剂量PYY药物制剂。
概述
已经示出，PYY(3-36)的局部口服递送减少食物摄取量并且增加饱食。然而，合意的是通过提供诱导受试者的持久饱胀感的合适的低剂量制剂来改进PYY(3-36)、PYY类似物和饱食肽(satiety peptide)的活性。此外，这样的制剂可以用于治疗代谢紊乱。
本文描述的方面提供了包含PYY或PYY类似物(例如，PYY(3-36))、变体和饱食肽(例如，GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素)的药物组合物，其中药物组合物中的PYY或PYY类似物、变体和饱食肽的剂量是至少约2.5ng。在另一个方面中，PYY是PYY(3-36)。在又一方面中，药物组合物中的PYY的剂量是从约2.5ng至约2.5mg。在另一个方面中，药物制剂中的PYY的剂量是从约2.5μg至约250μg。术语“剂量”指的是剂型中活性药物成分的期望的量的90％至110％的范围内的量或美国联邦药物管理局(FDA)批准的药物产品的标签上的声明的量。
在另一个方面中，PYY(3-36)的每体积剂量可以在例如从约25μl至约100μl或多至约5ml的体积中从约2.5ng至约250μg的范围内。在另一个方面中，剂量/体积是约2.5μg/ml。在另一个方面中，剂量/体积是约500μg/500μL。在另一个方面中，剂量/体积是约250μg/ml。
在这些方面中，药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂(例如，丙二醇、山梨酸钾、l-精氨酸、依地酸二钠(edetate disodium)、磷酸二氢钠(monosodium phosphate)和聚山梨酯20)。任选地，药物制剂还包含水或任何其他合适的稀释剂或药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，药物组合物以低的每体积剂量(例如，小于2.5ng/ml)包含进一步稳定PYY(3-36)的赋形剂。在其他方面中，赋形剂增加药物组合物在舌上的停留时间，例如，这促进PYY(3-36)结合至它的受体(例如Y2受体)。在又一方面中，赋形剂可以用于增加PYY(3-36)在唾液中的保留时间，直至这样的增加是合意的程度。
在另一个方面中，药物组合物的pH被保持在促进PYY(3-36)的活性和稳定性的pH。在一个方面中，药物组合物的pH在约pH 5至约pH 8之间。在另一个方面中，药物组合物的pH在约pH 6至约pH 7之间。在又一方面中，pH是约5。
在一个方面中，所描述的药物制剂可以用于通过以下来治疗代谢紊乱(例如，肥胖、高血糖、糖尿病、脂肪性肝病、PCOS以及多发性硬化)：将PYY和PYY类似物制剂施用至受试者，并且与未曾接受PYY或PYY类似物制剂的受试者相比减少与代谢紊乱相关的症状。
又一方面提供了通过例如在餐前将PYY或PYY类似物制剂施用至受试者来增加受试者的饱胀感的方法。在该方面中，饱胀感在PYY或PYY类似物制剂被施用至受试者之后并且在受试者已经进餐之后可以持续至少约30分钟、60分钟、90分钟或120分钟或更长。在另一个方面中，药物组合物被施用至受试者，并且受试者随后进餐。
附图简述
图1示出了示例性研究的结果，该示例性研究中PYY(3-36)以指示的剂量(x轴线上的GT-001剂量)被口内地施用至受试者，并且饱胀感(y轴线上的平均值)在受试者进午餐之后30分钟和120分钟被评估；
图2示出了示例性研究的结果，该示例性研究中在PYY(3-36)制剂的情况下并且在受试者以四种剂量(安慰剂、25ng、25μg和250μg)进午餐之后相对于用PYY(3-36)治疗后的时间(30min、60min、90min和120min)标绘饱胀感(VAS饱胀(fullness)(mm))；以及
图3示出了在多至施用之后4小时的时间范围内测量的接受安慰剂、0.25mg/mlPYY(3-36)制剂和2.5mg/ml PYY(3-36)制剂(各自随后进午餐)的受试者的血浆中以pg/ml计的PYY的归一化浓度。
详细描述
在描述本文描述的示例性方面之前，应理解，本发明不限于在以下描述中陈述的构造或工艺步骤的细节。本文描述的方面能够以多种方式实践或实施。
饱足在一顿餐期间发生。饱足是受试者感觉她已经食用足够并且不期望任何更多的食物时的点。在另一方面，饱食描述了受试者在餐后的经历-在受试者开始再次感觉饥饿之前有多久。“饱胀感”指的是如由人在进食或进餐后所报告的饱食的指标。饱胀感(饱足和饱食)的程度和持续时间是一个人是否将继续食用或重新食用并且因此随着时间增加卡路里摄取量的预测。因此，增加饱胀感的程度和持续时间减少总卡路里摄取量并且减少重量和肥胖。
视觉模拟量表(Visual Analogue Scale)(VAS)是用于测量可以在值或程度方面变化并且另外不容易经历直接测量的特性的仪器、工具或方法。例如，VAS通常用于确定患者所遭受的疼痛的程度(例如，1至10的量表)。同样地，VAS可以可靠地用于测量受试者在进食或进餐后所报告的饱胀的程度。参见，例如，Blundell等人，“Appetite Control:Methodological Aspects of The Valuation of Foods,”Obes Rev.2010年3月；11(3):251–270；Flint等人，“Reproducibility,power and validity of visual analoguescales in assessment of appetite sensations in single test meal studies,”International Journal of Obesity(2000)24,38–48(2000)。
代谢紊乱、代谢疾病或代谢综合征指的是增加与异常代谢相关、涉及异常代谢或由异常代谢引起的疾病或紊乱的风险的疾病或状况(例如糖尿病、心脏病、中风、肥胖、高血糖、脂肪性肝病、PCOS(多囊卵巢综合征)和多发性硬化)。对于代谢紊乱缺乏有效的长期的无创程序已经激发了对于能够以最小副作用治疗这些状况的小分子的探索。虽然若干种小分子治疗目前已上市，但是它们的效力是相对低的，并且安全概况(safety profile)较不理想。在另一方面，如本文描述的，在正常生理学中负责饥饿、饱食和能量代谢的调节的天然人类激素及其类似物可以用于治疗这样的疾病。
GLP-1受体激动剂和PYY(3-36)及类似物已经在治疗代谢紊乱中以有限的成功被使用。糖尿病(DM)和肥胖的使用GLP-1受体激动剂的治疗结果是高度可变的，并且导致显著的副作用。虽然PYY(3-36)是强的饱食诱导剂，但是全身施用的PYY和类似物趋向于与严重的副作用相关，诸如恶心和呕吐。
本文描述的方面提供了包含PYY和PYY类似物诸如PYY(3-36)的组合物。在某些方面中，这些组合物可以用于治疗代谢疾病(例如，肥胖、糖尿病、高血糖等)。这些组合物可以用于比简单的水溶液或简单的干燥组合物更有效地减少、缓解或治疗患者的状况。
在一个方面中，术语“PYY(3-36)”或“天然PYY-3-36”指的是具有以下氨基酸序列的人类PYY分子的氨基酸3-36(从氨基末端至羧基末端)：
{NH2}-ILE-LYS-PRO-GLU-ALA-PRO-GLY-GLU-ASP-ALA-SER-PRO-GLU-GLU-LEU-ASN-ARG-TYR-TYR-ALA-SER-LEU-ARG-HIS-TYR-LEU-ASN-LEU-VAL-THR-ARG-GLN-ARG-TYR-{COOH}。
天然PYY(3-36)由通过以下mRNA核酸序列(编码成熟肽的632位-733位(下文加粗))编码的前体肽翻译后加工：
Figure BDA0002633271400000061
在另一个方面中，术语“PYY(3-36)”还包括保持天然PYY(3-36)的生物活性的至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的天然PYY(3-36)的类似物或变体。在该方面中，术语“变体”指的是天然PYY(3-36)的一个或更多个氨基酸的修饰或取代。氨基酸的取代指的是一个氨基酸被另一个氨基酸替代。在一个方面中，氨基酸可以被具有类似(例如，酸性的、碱性的、中性的)侧基的氨基替代。术语“生物活性”指的是通过本文描述的对食物摄取量、胃肠功能或中枢神经系统活性局部地或全身地产生效果的一种或更多种小分子使Y受体活化。
PYY(3-36)的类似物或变体包括，例如，PYY的类似物或变体。参见，例如，Michel等人，Dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes；more than inhibition ofglucagon-like peptide-1metabolism？Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol(2008)377:205-207；Niida等人，Antiobesity and emetic effects of a short-lengthpeptide YY analog and its PEGylated and alkylated derivatives,Bioorganic&Medicinal Chemistry(2017)(S0968-0896)(Epub先于印刷)。在一个方面中，这些类似物和变体可以在本文描述的药物组合物中使用。
本文描述的方面提供了包含PYY的药物组合物，其中当PYY被施用至受试者时，提供给受试者的PYY的剂量是至少约2.5ng。在另一个方面中，PYY是PYY(3-36)。在又一方面中，PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物的剂量是约25ng、250ng、2.5μg、25μg、250μg或2.5mg。在另外的方面中，PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物的剂量可以在从约25ng至约2.5mg、从约250ng至约250μg、或从约2.5μg至约25μg的范围内。
另外的方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含约2.5ng至约2.5mg的剂量的饱食肽和药学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，如权利要求23所述的药物组合物，其中饱食肽选自由GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素组成的组。
在另一个方面中，PYY(3-36)的每体积剂量可以在例如从约25μl至约5ml的体积的溶剂(例如，水、缓冲剂等)中从约2.5ng至约250μg的范围内。在另一个方面中，剂量/体积是约2.5μg/ml。在另一个方面中，剂量/体积是约500μg/500μl。例如，可以选择用于递送PYY(3-36)的剂量所选择的药物制剂的体积，以优化PYY(3-36)在口腔中的停留时间，并且更具体地在舌上的停留时间，以便增强PYY(3-36)和它在舌上的受体(例如Y2受体)之间的相互作用。
另外的方面包括这些药物组合物：除了以下中的一种或更多种之外，所述药物组合物还包含编码PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物的核苷酸或具有与PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物的实质同一性的肽，或其中以下中的一种或更多种替代PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物：GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPAR α/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、塞马鲁肽(semaglutide)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类(fibrates)、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素及其类似物和变体。
在又一方面中，药物组合物包含一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：PYY、PYY(3-36)、GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素以及药学上可接受的赋形剂。在该方面中，这些活性成分可以以治疗剂量来配制，并且如果第二药物是PYY或PYY(3-36)，则它的剂量可以是从约2.5ng至约2.5mg。术语“治疗剂量”指的是药学上活性成分可以治疗、缓解或减少与疾病、紊乱或状况相关的症状的剂量。
在另一个方面中，这些药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂(例如，丙二醇、山梨酸钾、l-精氨酸、依地酸二钠、磷酸二氢钠和聚山梨酯20)。在一个方面中，丙二醇以约100mg/ml的浓度存在，l-精氨酸以约25mg/ml的浓度存在，山梨酸钾以约2mg/ml的浓度存在，依地酸二钠以约1.2mg/ml的浓度存在，磷酸二氢钠二水合物(sodium phosphatemonobasic dihydrate)以约7.8mg/ml的浓度存在，并且聚山梨酯以约5mg/ml的浓度存在。另外的方面包括这些药物组合物：其中GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素代替PYY、PYY(3-36)或其他PYY类似物和变体。
例如，本文描述的药物组合物可以包含助溶剂稳定剂如丙二醇或其他合适的助溶剂稳定剂(例如，低分子量聚乙二醇(PEG)，诸如PEG 200和PEG400、甘油和乙醇(酒精))。
在另一个方面中，本文描述的药物组合物可以包含氨基酸稳定剂如L-精氨酸或其他合适的氨基酸稳定剂(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸)。
在又一方面中，本文描述的药物组合物可以包含防腐剂如山梨酸钾或其他合适的防腐剂(例如，抗坏血酸、苄醇、苯甲酸、柠檬酸、氯丁醇、间甲酚、谷胱甘肽、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)、硼酸和硼酸盐、山梨酸和除了钾盐之外还有的其他山梨酸盐以及酚类)。
在另一个方面中，本文描述的药物组合物可以包含抗氧化剂诸如依地酸二钠或另一种合适的抗氧化剂(例如甲醛次硫酸钠(sodium formaldehyde sulphoxylate)、丁基化羟基茴香醚以及丁基化羟基甲苯)。在另一个实例中，本文描述的药物组合物可以包含缓冲剂如磷酸盐或其他合适的缓冲剂(例如，乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐、甘氨酸、HEPES、组氨酸、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和三乙醇胺(Tris))。在另一个实例中，本文描述的药物组合物可以包含表面活性剂如聚山梨酯20或其他合适的表面活性剂(例如泊洛沙姆188/407、聚山梨酯40或聚山梨酯80或月桂基硫酸钠)。
在又一方面中，赋形剂包括调味剂以增加对摄入药物制剂的顺应性。例如，调味剂可以用于掩盖苦味或其他不合意的风味性质，或使药物制剂与可以在药物制剂之前或之后摄入的食物的风味相容。相容的调味剂包括，例如，苹果、香蕉、泡泡糖、樱桃、巧克力、葡萄、柠檬、芒果、橙子、覆盆子、草莓、香草、西瓜、薄荷或上述调味剂的组合。在另一个方面中，这些调味剂是不含染料的、不含糖的、低过敏性的、不含谷蛋白的以及不含酪蛋白的。
在一个方面中，本文描述的药物组合物适于递送至口腔(例如，口内、口腔粘膜、经粘膜、局部舌(topical lingual)、含漱液(gargle)、漱口水、牙龈溶液、口腔粘膜溶液和口腔粘膜悬浮液、半固体口腔粘膜制品(包括例如牙龈凝胶、牙龈糊剂、口腔粘膜凝胶、口腔粘膜糊剂))、口腔粘膜滴剂、口腔粘膜喷雾剂和舌下喷雾剂(包括口咽喷雾剂)、干粉喷雾剂、锭剂和糖锭(pastille)、压缩锭剂、舌下片剂和含片、口腔粘膜胶囊、粘膜粘附制品))。参 见，例如，Oromucosal Preparations(Ph Eur monograph 1807)。在另一个方面中，药物组合物中的PYY适于结合至Y2受体。
术语“适于递送”指的是具有优先地被递送或结合至期望的身体区域(例如口、舌)或靶(例如受体)的性质或被配置成优先地被递送或结合至期望的身体区域(例如口、舌)或靶(例如受体)的药物制剂或药物成分。术语“适于递送至口腔”指的是可以优先地将PYY(3-36)递送至口腔，或更具体地递送至舌的药物制剂，或者意图施用至口腔和/或喉以获得局部效果或全身效果的一种或更多种活性物质。参见，例如，Oromucosal Preparations(PhEur monograph 1807)。术语“适于结合至受体”或“适于结合至Y2受体”指的是具有对Y2受体的结合亲和力或在舌上足以诱导饱食的停留时间(例如约30秒至约1min)的饱食肽、类似物或其他活性成分。在一个方面中，“局部口服递送”可以指的是在不升高血浆中活性成分的水平的情况下获得局部效果。
这样的药物制剂中的赋形剂与口相容，用于口内递送，并且药物制剂中的活性成分可以在口中保持它的活性，直到被递送至其活性部位。在另一个方面中，PYY(3-36)被递送至舌，并且结合至Y受体(例如，Y2受体)。
在该方面中，PYY(3-36)可以结合至舌，并且经由受体(例如，Y2受体)将信号传送至脑。在另一个方面中，PYY(3-36)可以通过任何合适的施用途径(例如，口服、肠胃外、静脉内等)被全身地递送。
术语“结合”指的是PYY(3-36)(或如本文描述的其他饱食肽和代谢激素)或PYY(3-36)分子的一部分和Y受体之间通过化学键(例如，离子键、共价键或疏水键)的缔合，或者PYY(3-36)或其一部分和Y受体之间的其他化学吸引或物理吸引，其中生物应答通过PYY(3-36)和Y受体之间的缔合来诱导。参见例如，Doods,Receptor binding profiles of NPYanalogues and fragments in different tissues and cell lines,Peptides.1995；16(8):1389-94。
在另一个方面中，药物组合物包含增加PYY(3-36)与粘膜接触的时间(例如，粘度增强、包封和受控释放)的赋形剂。不受理论所束缚，据信增加药物制剂与粘膜的接触时间导致PYY(3-36)与其在舌上的受体的增加的结合。用于粘度增强的合适的赋形剂包括流变学改性剂，流变学改性剂也可以是粘膜粘附剂，诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮以及羧甲基纤维素钠。用于PYY(3-36)在口腔中的改性释放的合适的赋形剂包括粘膜粘附渗透增强剂，诸如23-月桂基醚、抑蛋白酶肽(aprotinin)、氮酮(azone)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、溴化十六烷基三甲基铵、环糊精、硫酸葡聚糖(dextran sulfate)和月桂酸。用于含服递送或口内递送的其他合适的粘膜粘附聚合物包括琼脂糖、壳聚糖、明胶、透明质酸、树胶(例如瓜尔胶、哈克木(hakea)树胶、黄原胶、结冷胶(gellan)、角叉菜胶、果胶和海藻酸钠)、纤维素衍生物(例如CMC、硫醇化CMC、CMC钠、HEC、HPMC、MC、甲基羟乙基纤维素)、基于聚(丙烯酸)的聚合物(例如CP、PC、PAA)、聚丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚-共-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸-2-羟乙基酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)(poly(alkylcyanoacryalate))、聚(氰基丙烯酸异己基酯)、聚(氰基丙烯酸异丁基酯)、丙烯酸和PEG的共聚物、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、PHPMAm、聚氧乙烯、PVA、PVP及其他硫醇化聚合物；硬葡聚糖(scleroglucan)、PVA、甾体洗涤剂、非离子型表面活性剂、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、夫西地酸钠(sodiumfusidate)，包括月桂基钠、月桂酸钠(例如，pH 8.9)、棕榈酰基肉毒碱、月桂酸/丙二醇媒介物、Brij 78、脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、卵磷脂和PVP。参见，例如，InternationalJournal of Pharmaceutics，第53卷，第3期，1989年8月1日，第227-235页。
在另一个方面中，药物组合物包含增加PYY(3-36)在唾液中的停留时间(例如，PYY(3-36)保持在唾液中而没有显著的肽降解的时间的量)的赋形剂。不受理论所束缚，据信，增加PYY(3-36)在唾液中的停留时间增加PYY(3-36)结合它在舌上的受体的机会。唾液中的停留时间可以任选地被调节，以避免增加PYY(3-36)通过例如吞咽的全身暴露。
术语“药学上可接受的赋形剂”包括例如：
(1)稳定剂(例如，助溶剂如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、甘油和乙醇(酒精))和氨基酸(例如，丙氨酸、L-精氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸)。
(2)防腐剂(例如，山梨酸钾、抗坏血酸、苄醇、苯甲酸、柠檬酸、氯丁醇、间甲酚、谷胱甘肽、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯)、硼酸和硼酸盐、山梨酸和山梨酸盐以及酚类)。
(3)抗氧化剂(例如，依地酸二钠、甲醛次硫酸钠、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯)；
(4)缓冲剂(例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐、甘氨酸、HEPES、组氨酸、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和三乙醇胺(Tris))；
(5)表面活性剂(例如，聚山梨酯20、泊洛沙姆188/407、聚山梨酯20/40/80和月桂基硫酸钠)；
(6)流变学改性剂(例如，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠)；
(7)粘膜渗透增强剂(例如，23-月桂基醚、抑蛋白酶肽、氮酮、苯扎氯铵、西吡氯铵、溴化十六烷基三甲基铵、环糊精、硫酸葡聚糖和月桂酸)；
(8)用于稳定用于在口腔中口服崩解和口服溶出的冻干片剂中的活性成分的赋形剂，包括糖或糖醇，诸如蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或甘氨酸；
(9)调味剂如苹果、香蕉、泡泡糖、樱桃、巧克力、葡萄、柠檬、芒果、橙子、橙子雪条(orange swirl)、覆盆子、草莓、草莓雪条(strawberry swirl)、香草、杨梅雪条和西瓜(包括不含染料、不含糖、低过敏性、不含谷蛋白和不含酪蛋白的版本)；和甜味剂，包括蔗糖、液体葡萄糖、甘油、山梨醇、糖精钠和阿斯巴甜)；以及
在一个方面中，将PYY(3-36)组合物递送至舌最小化或消除PYY(3-36)的任何实质性全身递送。术语“实质性全身递送”指的是所施用的PYY(3-36)或其类似物或变体的超过检测限的血液水平，与循环水平是可区分的，或引起循环水平的显著升高。
另外的方面提供了治疗受试者的代谢紊乱或代谢疾病的方法。在另一个方面中，代谢疾病可以选自由以下组成的组：肥胖、高血糖(例如高血糖水平)、糖尿病、脂肪性肝病、高血压、PCOS和多发性硬化。在这些方面中，“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”指的是将PYY(例如PYY(3-36))或另一种PYY类似物施用至具有指示的代谢疾病的患者。
当代谢紊乱是肥胖时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的食物摄取量在用一定剂量的药物组合物治疗之后，在受试者中减少至少约20％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，受试者的体重在用一定剂量的药物组合物治疗之后减少至少约5％。在本文描述的方面中，术语“受试者”指的是需要治疗所指示的疾病或状况的动物(例如，人类、非人类)。
当代谢紊乱是高血糖(例如糖尿病前期)时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的血糖水平或血液葡萄糖水平在用一定剂量的药物组合物治疗之后降低至少约10％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，空腹葡萄糖水平在用一定剂量的药物组合物治疗之后降低至少约10％。
当代谢疾病是紊乱时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的葡萄糖耐量测试中的曲线下面积(AUC)在用一定剂量的药物组合物治疗之后减少至少约15％。在另一个方面中，与未接受治疗的受试者相比，受试者的HbA1c水平在用一定剂量的药物组合物治疗之后降低至少约15％。
当代谢紊乱是脂肪性肝病时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的肝脂肪浓度在用一定剂量的药物组合物治疗之后减小约20％。在该方面中，肝脂肪浓度可以通过例如肝活检、超声、MRI(磁共振成像)和弹性成像来测量。
当代谢紊乱是PCOS时，与未接受药物组合物的剂量的受试者相比，受试者的PCOS症状在一定剂量的药物组合物之后减少至少约15％至20％。在该方面中，示例性症状包括但不限于激素概况(例如，甲状腺功能测试、血清催乳素水平和游离雄激素指数(定义为总睾酮除以性激素结合球蛋白[SHBG]×100，以给出计算的游离睾酮水平)、LH2FsH比率和睾酮水平)。
当代谢紊乱是多发性硬化(MS)时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的多发性硬化症状在用一定剂量的药物组合物治疗之后减少至少约20％。在该方面中，症状包括但不限于多发性硬化综合功能评分(Multiple Sclerosis Functional Composite)。参见，例 如，Cutter等人，Development of a multiple sclerosis functional composite as aclinical trial outcome measure,Brain,1999年5月；122(Pt 5):871-82。
当代谢紊乱是高血压时，与未接受治疗的受试者相比，受试者的收缩压水平和舒张压水平在用一定剂量的药物组合物治疗之后降低至少约20％。在该方面中，例如，当达到140mm Hg或更大的收缩压水平和舒张压水平或处于90mm的舒张压水平时，可以开始治疗。
术语“代谢紊乱”指的是由代谢系统的异常功能或异常控制引起的人类或动物的状况或疾病(例如，肥胖、糖尿病、脂肪性肝病、PCOS和升高的血液葡萄糖水平)。术语“紊乱”通常指的是对正常身体结构和功能的破坏或者对内部因素或外部因素的病理生理学应答。
另外的方面提供了增加受试者的饱胀感的方法，所述方法包括将本文描述的药物组合物施用至受试者。在该方面中，PYY、PYY(3-36)或变体或类似物的剂量可以是约25ng、250ng、2.5μg、25μg、250μg或2.5mg。在另外的方面中，PYY、PYY(3-36)或变体或类似物的剂量可以在从约25ng至约2.5mg、从约250ng至约250μg、或从约2.5μg至约25μg的范围内。在又一方面中，受试者的饱胀感在治疗之后和在进餐之后可以持续至少30分钟、60分钟、90分钟或120分钟。在另一个方面中，药物组合物被施用至受试者，并且受试者随后进餐。
在该方面中，PYY(3-36)的每体积剂量可以在例如从约25μl至约5ml的体积中从约2.5ng至约250μg的范围内。在另一个方面中，剂量/体积是2.5μg/ml。在另一个方面中，是500μg/500μL。例如，可以选择用于递送PYY(3-36)的剂量所选择的药物制剂的体积，以优化PYY(3-36)在口腔中的停留时间，并且更具体地，在舌上的停留时间，以便增加PYY(3-36)和它在舌上的受体(例如Y2受体)之间的相互作用。
术语“进餐”指的是受试者食用具有例如至少约300卡路里-2000卡路里、500卡路里-1000卡路里或300卡路里-800卡路里的总卡路里摄取量的食物。术语“饱胀感”指的是如使用例如VAS测量法测量的在进餐后的受试者自我报告的饱食，其中VAS测量值增加至少约10％。在另一个方面中，VAS测量值增加至少约20％。在另一个方面中，治疗之前和之后的功能性磁共振成像(“fMRI”)扫描可以用于测量饱胀感(通过测量脑的特定区域中的血流变化，脑的特定区域例如脑干的饱食中心诸如孤束核，以及下丘脑的饱食中心诸如下丘脑外侧区)。在又一方面中，受试者可以口头地报告治疗之前和之后的饱胀感的水平。在又一方面中，受试者可以口头地报告治疗之前和之后的饱胀感的水平。
在一个方面中，包含PYY(3-36)的药物组合物可以在一顿餐之前、之后或期间被递送至需要治疗的受试者。在该方面中，药物组合物可以被口内地递送。
在一个方面中，组合物可以被并入任何合适的剂型(例如，锭剂、可溶解材料、可溶解平片(dissolvable planar sheet)、口香糖或者固体或半固体的糖果)。在另一个方面中，组合物可以被并入液体制剂(例如，乳液、糖浆、酏剂、悬浮液或溶液)中。在另外的方面中，组合物可以被并入用于口服施用的喷雾剂或用于口服施用的滴剂中。
在一个方面中，药物组合物如下：
表1-示例性PYY(3-36)药物制剂
Figure BDA0002633271400000171
示例性临床试验作为剂量递增设计试验进行。约十二名具有30kg/m2至40kg/m2的BMI的可评价的受试者(n～12)接受单剂安慰剂，随后是用一次性移液器直接应用至舌粘膜的表面的研究药物(PYY(3-36)，还被称为GT-001)，随后是一天的冲刷(washout)。总计七(7)剂递增至2.5mg/ml的剂量。
不受理论所束缚，据信，食物摄取量通过两种相反的机制来调节；食欲和饱足。两种机制均通过脑-肠轴(brain-gut axis)来调节。空腹期通过从胃分泌食欲刺激素来诱导食欲。食欲刺激素作用于下丘脑的弓状核中的专有神经元，以活化刺鼠相关肽/NPY(AgRP/NPY)通路。AgRP/NPY通路负责刺激大脑皮质中的食欲中心，该食欲中心为胃肠道进行食物摄取做准备并且刺激寻找食物的行为。然后，食物摄取刺激在肠中分泌饱足激素，包括PYY(3-36)、胃泌酸调节素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。这些激素刺激阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin)/α-黑素细胞刺激激素(POMC/αMSH)通路。POMC/αMSH通路刺激大脑皮质中的不同受体以产生饱足和食物奖励(food reward)的感觉(Acosta等人，2014)。
最近证明PYY(3-36)也存在于鼠和人类两者的唾液中。在小鼠中，唾液PYY(3-36)来源于血浆并且还在舌的味蕾中的味觉细胞中合成[2]。此外，同源受体Y2R在舌上皮中表达(Acosta等人，2011；Hurtado等人，2012)。此外，所有其他YR(Y1R、Y4R和Y5R)在多种舌细胞类型中丰富地表达，该舌细胞类型包括上皮祖细胞、角质形成细胞、神经元树突和味觉受体细胞(TRC)(Hurtado等人，2012)。我们示出，TRC中表达的PYY调节对苦味刺激物和对脂质的应答(La Sala，FASEB，2013)。
先前的结果证明，唾液PYY(3-36)或Exendin-4的增加导致1小时食物摄取量的减少(Acosta等人，2011)。效果是肽特异性的；使用神经肽Y或胰淀素的类似研究对食物摄取量不产生影响。此外，示出了存在剂量-应答效果。以较低剂量，0.3μg/100g PYY(3-36)，经治疗的小鼠与对照相比将其卡路里摄取量减少16％。(PYY(3-36)3.44±0.06kcal相对于媒介物4.10±0.04kcal，p＝0.01)。以中间剂量，3μg/100g PYY(3-36)，减少是26％。(PYY(3-36)3.01±0.06kcal相对于媒介物4.10±0.04kcal，p＝0.008)。以较高剂量，10μg/100gPYY(3-36)，卡路里摄取量进一步减少42％。(PYY(3-36)2.36±0.05kcal相对于媒介物4.10±0.04kcal，p＝1.81E-06)(Acosta等人，2011)。然而，这些研究中使用的PYY的剂量显著地高于本文方面中描述的剂量，并且可能在人类中导致不期望的副作用和效力缺乏(例如，快速抗药反应-在较高剂量失去应答)。
PYY的效果通过活化在舌上皮细胞上表达的特异性Y2受体来介导。在涉及饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠的长期研究中，使用靶向唾液腺的病毒载体介导的基因递送来实现PYY(3-36)的持续增加(Acosta等人，2014)。唾液PYY(3-36)的长期增加导致食物摄取量和体重的显著的长期减少。唾液PYY(3-36)的增加，虽然可靠地诱导强烈的厌食应答(anorexicresponse)，但不引起味觉厌恶(taste aversion)，味觉厌恶在啮齿动物中是恶心的替代词(Hurtado等人，2013)。唾液PYY(3-36)活化前脑区域(已知前脑区域调节进食、饥饿和饱足)，同时最小程度地影响触发恶心的脑干化学感受器区。通过将由全身PYY(3-36)活化的神经元通路与由唾液PYY(3-36)活化的神经元通路进行比较，代谢回路被确定与舌上的Y2R阳性细胞相关联并且通过脑干核团(brainstem nuclei)延伸到下丘脑饱食中心中。
根据本文公开的方面，该可选择的回路调节摄入行为(例如，随着时间促进饱胀感)，而不诱导味觉厌恶。本文描述的方面提供用于经由直接舌应用来治疗肥胖并且没有伴随的恶心的PYY(例如，PYY(3-36))制剂。
表2-剂量递增研究
研究访问日 PYY(3-36)的剂量 1ml中PYY(3-36)的剂量
第1天 安慰剂 安慰剂
第2天 2.5xE-6mg 2.5xE-3μg
第4天 2.5xE-5mg 2.5xE-2μg
第6天 2.5xE-4mg 2.5xE-1μg
第8天 2.5xE-3mg 2.5μg
第10天 2.5xE-2mg 25μg
第12天 2.5xE-1mg 250μg
第14天 2.5mg 2.5mg
表2示出了从第1天到第14天的示例性剂量递增研究，其中在第2天之后的剂量之间有两天的间隔。剂量可以由例如2.5mg/ml PYY(3-36)的储备溶液来制备。
图1示出了其中PYY(3-36)在12名受试者中的示例性研究的结果。PYY(3-36)以指示的剂量(x轴线上的GT-001剂量)被施用至受试者，并且饱胀感(y轴线上的平均值)在午餐之后30分钟和120分钟通过VAS来评估。如图1中示出的，饱胀感在午餐后120分钟以25ng的剂量显著地高于安慰剂水平(7的VAS得分)；以2.5μg的剂量时，饱胀感增加；并且以250μg的剂量时，饱胀感达到VAS量表上的约8。
图2示出了示例性研究的结果，其中在PYY(3-36)的情况下并且在受试者以四种剂量(安慰剂、25ng、25μg和250μg)进午餐之后相对于治疗后的时间(30min、60min、90min和120min)标绘饱胀感(VAS饱胀(mm))。如图2中示出的，以25μg和250μg的剂量在直至午餐后120分钟保持8的VAS得分。25ng的剂量导致在多至午餐后60分钟约8的VAS得分。
图3示出了在施用之后多至4小时的时间范围内测量的接受安慰剂、0.25mg/mlPYY(3-36)和2.5mg/ml PYY(3-36)(各自随后进午餐)的受试者的血浆中以pg/ml计的PYY的归一化浓度。如示出的，施用安慰剂、随后是食物消耗在施用后1小时-2小时诱导以高于给药前水平约20pg/ml的已知的且预期的PYY的内源性产生，该PYY的内源性产生由食物消耗达到峰值造成。施用外源性PYY(3-36)至受试者不将血浆中PYY的水平升高至高于由安慰剂/餐组合诱导的水平。
另外的方面提供另外的示例性PYY(3-36)剂型和制剂，包括但不限于以下：
表3-口服膜条(Oral Film Strip)
Figure BDA0002633271400000201
溶剂在制造期间被除去。
另外的方面提供如表3中示出的示例性口服膜条剂型。在一个方面中，提供了包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的口服膜条药物组合物。在该方面中，口服膜条药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在另一个方面中，口服膜条药物组合物还包含合适的聚合物、增塑剂、甜味剂、唾液刺激剂、防腐剂和任选的着色剂、调味剂和溶剂。参见例如Bala等人，Orally dissolving strips:A new approach to oral drugdelivery system,Int J Pharm Investig.2013年4月-6月；3(2):67–76；Tomar,Formulation and Evaluation of Fast Dissolving Oral Film of Dicyclomine aspotential route of Buccal Delivery,International Journal of Drug Development&Research，2012年4月-6月，第4卷，第2期，ISSN 0975-9344。
表4-糖锭
Figure BDA0002633271400000211
另外的方面提供如表4中示出的示例性糖锭剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的糖锭药物组合物。在该方面中，糖锭药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在一个方面中，糖锭剂型包含PYY(3-36)、媒介物或基质以及悬浮剂。
在这些方面中，悬浮剂、甜味剂和调味剂组分是任选的。在另一个方面中，糖锭的媒介物或基质可以是糖，其通过与阿拉伯树胶或黄蓍胶、水果糊剂(fruit paste)(例如，由黑醋栗或红醋栗制成)、玫瑰甜食(confection of rose)或吐鲁香脂(balsam of tolu)混合制成粘合剂。参见，例如，Kamini等人，Formulation and Percentage Evaluation ofGum-Acacia as A Binder W.S.R.to Jwaraghani Gutika(Herbo-Mineral Preparation,Int J Res Med.2016；5(1)；21-24(2016)。
表5-棒棒糖
Figure BDA0002633271400000221
另外的方面提供如表5中示出的示例性棒棒糖剂型。在一个方面中，提供可以包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的棒棒糖药物组合物。在该方面中，棒棒糖药物组合物包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在一个方面中，棒棒糖剂型包含PYY(3-36)、填充剂、缓冲剂、润滑剂以及防腐剂。调味剂、甜味剂是任选的组分。在另一个方面中，棒棒糖剂型还包含麦芽糖-右旋糖、水和玉米淀粉或另一种粘合材料。在另一个方面中，棒棒糖剂型还包含麦芽糖-右旋糖、水和玉米淀粉或另一种粘合材料。参见，例如，美国专利申请公布2007/0104763。
表6-口香糖
Figure BDA0002633271400000222
另外的方面提供如表6中示出的示例性口香糖剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的口香糖药物组合物。在该方面中，口香糖药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在一个方面中，口香糖剂型包含PYY(3-36)、树胶基质、制粒剂、润滑剂、防腐剂以及润滑剂。调味剂和甜味剂是任选的组分。参见，例如，Aslani等人，Medicated chewing gum,a novel drug delivery system,J.Res MedSci.2015年4月；20(4):403–411。可选择地，口香糖剂型可以通过直接压缩来制备。参见，例 如，美国专利第7,208,186号。另外，参见Heema等人，Medicated chewing gums-updatedreview.Int J Pharm Res Dev.2010；2:66–76。
另外的方面提供如表7-表9中示出的喷雾干燥颗粒剂型(例如，喷雾干燥颗粒的小袋)。在这些方面中，提供了包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的药物组合物。示例性喷雾干燥药物组合物包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。
表7-喷雾干燥颗粒，实施例1
Figure BDA0002633271400000231
溶剂在制造期间被除去。
在表7的方面中，药物(例如，PYY(3-36))可以与赋形剂混合成溶液或悬浮液，并且被喷雾以形成颗粒。例如，表7的PYY(3-36)和赋形剂可以在溶液或悬浮液中与乳糖组合，并且被喷雾干燥，随后在过滤器上收集颗粒。参见，例如，Luhn,Using Excipients In PowderFormulations,Pharmaceutical Technology Europe，第23卷，第1期(2011年1月7日)；Wu等人，Studies on the spray dried lactose as carrier for dry powder inhalation,Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 9(2014)336-341。
表8-喷雾干燥颗粒-实施例2
Figure BDA0002633271400000241
溶剂在制造期间被除去。
在表8的方面中，药物和赋形剂可以用可商购的喷雾干燥乳糖湿法制粒，并且然后干燥。参见，例如，Huang等人，Using spray-dried lactose monohydrate in wetgranulation method for a low-dose oral formulation of a paliperidonederivative,Powder Technology 246(2013)379-394。在一个方面中，剂型可以是喷雾干燥颗粒的填充的小袋。
表9-喷雾干燥颗粒-实施例3
Figure BDA0002633271400000251
溶剂在制造期间被除去。
在表9的方面中，药物和赋形剂可以被喷雾到可商购的乳糖或事先的喷雾干燥的乳糖上，如所描述的。Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 9(2014)336-341。
在另一个方面中，来自例如表7-表9的喷雾干燥颗粒可以在干粉吸入器(推进剂)中被递送。在一个方面中，喷雾干燥颗粒的尺寸在1微米至10微米之间，以避免堵塞吸入器装置的孔，该尺寸还例如足够大以便不太可能被吸入并且大部分被沉积在口中。在该方面中，推进剂可以是HFA 134a或HFA 227，或两者的组合。吸入器上的喷嘴设计可以适于有助于将剂致动至舌。在又一方面中，喷雾干燥颗粒可以在没有推进剂的情况下被递送(例如，使用单位剂量递送装置，诸如Aptar pharma UDS装置)。
另外的方面提供微孔多糖微球剂型。
表10-冷冻颗粒
Figure BDA0002633271400000261
另外的方面提供如表10中示出的示例性冷冻颗粒剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的冷冻颗粒药物组合物。在该方面中，冷冻颗粒药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、填充剂、制粒剂、缓冲剂、防腐剂以及溶剂/悬浮剂。可以添加任选的甜味剂和调味剂。在该方面中，可以使用上文关于表8描述的湿法制粒方法。然而，代替干燥步骤，可以将颗粒填充到冷冻颗粒的小袋中并且冷冻。
可选择地，冷冻的PYY(3-36)溶液(表11，下文)可以用于在冷冻之前填充管。可以使用任何合适的管(例如，通常用于药物、化妆品和食品的聚丙烯管)。例如，管可以是柔性的，以允许冷冻溶液被分配到舌上并且缓慢地解冻。在又一方面中，冷冻溶液可以以“吹、灌、封(blow,fill,seal)”剂型使用，并且以类似于滴眼剂或漱口水分配器的方式来分配。Markarian,“Blow-fill-seal Technology Advances in Aseptic FillingApplications:New advanced aseptic manufacturing technologies are availablefor filling liquid pharmaceuticals,including biologics,Equipment andProcessing Report，2014年6月18日。
表11-冷冻溶液
Figure BDA0002633271400000271
表12-冻干颗粒
Figure BDA0002633271400000272
溶剂在制造期间被除去。稀释剂可以是无菌水或5％右旋糖。
另外的方面提供如表12中示出的示例性冻干颗粒剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的冻干颗粒药物组合物。在该方面中，冻干颗粒药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、冷冻保护剂/稳定剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、任选的pH改性剂和溶剂。
在一个方面中，冻干颗粒在具有混合室的预填充的口腔注射器(oral syringe)中与稀释剂分开。参见，例如，Vetter-Pharma,Vetter Dual Chamber Systems WebsiteDescription。在另一个方面中，冻干颗粒在混合室的情况下与稀释剂分开。
表13-口腔喷雾剂
Figure BDA0002633271400000281
另外的方面提供如表13中示出的示例性口腔喷雾剂剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的口腔喷雾剂药物组合物。在该方面中，口腔喷雾剂药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、溶剂、任选的pH改性剂和任选的调味剂和甜味剂。
在另一个方面中，口腔喷雾剂可以是一种装置(具有活化剂的CCS)、具有在施用时用于致动器的小瓶适配器的口腔喷雾剂、待被倾倒入具有致动器的装置中的口腔喷雾剂溶液、预填充的口腔注射器中的口服溶液、吹灌的密封管中的口服溶液、具有测量装置的小瓶或管(例如滴管、注射器)中的口服溶液、或分配滴剂(例如类似于眼用溶液)的小挤压瓶。
表14-软凝胶胶囊
Figure BDA0002633271400000291
另外的方面提供如表14中示出的示例性软凝胶胶囊剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的软凝胶胶囊药物组合物。在该方面中，软凝胶胶囊药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、壳(例如明胶)、基质(例如甘油)、第二基质(聚乙二醇)、防腐剂、溶剂、任选的调味剂、着色剂和甜味剂。在另一个方面中，软凝胶胶囊可以具有可除去的尖部(nib)，以打开胶囊并且将内容物倾倒于舌上。
表15-漱口水
Figure BDA0002633271400000292
另外的方面提供如表15中示出的示例性漱口水剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的漱口水药物组合物。在该方面中，漱口水药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂以及溶剂。还可以添加任选的调味剂和甜味剂。
表16-含片-实施例1
Figure BDA0002633271400000301
另外的方面提供如表16中示出的示例性含片剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的含片药物组合物。在该方面中，含片药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、粘膜粘附剂、分散剂、防腐剂、润滑剂和填充剂或粘合剂。还可以添加任选的调味剂和甜味剂。参 见，例如，Shirsand等人，Formulation and optimization of mucoadhesive bilayerbuccal tablets of atenolol using simplex design method,Int J PharmInvestig.2012年1月-3月；2(1):34-41。
表17-含片-实施例2
Figure BDA0002633271400000311
另外的方面提供如表17中示出的示例性含片剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的含片药物组合物。在该方面中，含片药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、粘膜粘附剂、润滑剂和稀释剂、填充剂或粘合剂。参见，例如，Chaudhari等人，Formulation andEvaluation of Buccal Tablet of Salbutamol Sulphate,IRJP 2011,2(12),238–242。
表18-冻干片剂
Figure BDA0002633271400000312
溶剂在制造期间被除去
另外的方面提供如表18中示出的示例性冻干片剂剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的冻干片剂药物组合物。在该方面中，冻干片剂药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、粘膜粘附剂、表面活性剂、冷冻保护剂/稳定剂、抗氧化剂以及pH改性剂和溶剂。
表19-口服溶解片剂(“ODT”)
Figure BDA0002633271400000321
另外的方面提供如表19中示出的示例性ODT片剂剂型。在一个方面中，提供包含约2.5ng-2.5mg的PYY(3-36)的ODT片剂药物组合物。在该方面中，ODT片剂药物组合物可以包含约2.5ng、25ng、250ng和2.5μg的PYY(3-36)。在该方面中，药物组合物包含PYY(3-36)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和任选的甜味剂、调味剂和润滑剂。
在一个方面中，ODT片剂剂型是共混粉末体系，该共混粉末体系随后使用标准旋转压机被压缩成片剂，并且取决于片剂的脆性，被包装到泡罩包装或瓶中。例如，成品片剂可以在舌上具有30秒或更短的崩解时间。调味剂水平、着色剂水平和甜味剂水平可以根据最终使用者的经验所要求的而变化。
本文描述的组合物可以用于治疗需要如本文描述的治疗的患者。如本文使用的，术语“治疗”、“预防”或类似术语不一定意指100％或完全的治疗或预防。而是，这些术语指的是如本领域认为是有益的特定疾病的多种程度的治疗或预防(例如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％)。术语“治疗”或“预防”还指的是将疾病的发作延迟持续一段时间或无限期地延迟发作。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是将药物或治疗施用至患者或者给患者开处方药物，其中患者或第三方(例如看护者、家庭成员、或健康护理专业人员)施用药物或治疗。
本文描述的组合物的组分还涵盖衍生物和类似物。在一种实施方案中，术语“衍生物”或“类似物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物及类似物。制备这些衍生物的方法对于本领域技术人员是已知的。例如，醚衍生物通过对应的醇的偶联来制备。酰胺衍生物和酯衍生物由对应的羧酸通过分别与胺和醇的反应来制备。
除了上文描述的剂型和制剂之外，任何合适的剂型也可以用于递送本文描述的药物组合物。在一个方面中，剂型特别地适合于口内递送或口腔粘膜递送。在另一个方面中，剂型是锭剂(例如，平片、固体或半固体糖果)。在另一个方面中，剂型是凝胶、乳膏、泡沫、口服崩解片剂或糊剂。锭剂可以包含可溶解材料。在另一个方面中，剂型包括口香糖。在又一方面中，剂型是液体制剂(例如，乳液、糖浆、酏剂、悬浮液或溶液、含漱液、漱口水、牙龈溶液、口腔粘膜溶液和口腔粘膜悬浮液、半固体口腔粘膜制品(包括例如牙龈凝胶、牙龈糊剂、口腔粘膜凝胶、口腔粘膜糊剂)、口腔粘膜滴剂、口腔粘膜喷雾剂和舌下喷雾剂(包括口咽喷雾剂)、锭剂和糖锭、压缩锭剂、舌下片剂和含片、口腔粘膜胶囊、粘膜粘附制品)。在另外的方面中，液体制剂是用于口服施用的喷雾剂或滴剂。
在一个方面中，本文描述的组合物或其可以与生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配成单位剂型，或用作起始材料用于与生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配成单位剂型，如通过所接受的药学实践所要求的。包含本文描述的组合物的组分的组合物或制品中活性物质(例如活性药物成分)的量为使得获得如本文描述的所指示的范围内的合适的剂量。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元包含与一种或更多种合适的药物赋形剂结合的、计算为产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料。
在一个方面中，本文描述的组合物的一种或更多种组分与合适的药学上可接受的载体混合或者用作与合适的药学上可接受的载体混合的起始材料以形成例如如本文描述的组合物。在混合或添加化合物后，所得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。所得到的混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和化合物在所选择的载体或媒介物中的溶解度。在一个方面中，有效浓度足以减轻或缓解所治疗的疾病、紊乱或状况的至少一种症状，并且可以被经验地确定。
适合用于施用本文描述的组合物的组分的药物载体或媒介物包括适合用于特定施用模式的任何这样的载体。另外，活性材料还可以与不损害所期望的作用的其他活性材料、或与补充所期望的作用或具有另一种作用的材料混合。化合物可以被配制为组合物中唯一的药学上活性成分，或可以与其他活性成分组合。
在另一个方面中，如果本文描述的组合物的组分表现出不足的溶解度，则可以使用用于增溶的方法。这样的方法是已知的，并且包括但不限于，使用助溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂诸如TWEEN(例如聚山梨酯)以及在含水碳酸氢钠中溶出。
化合物的浓度有效地递送在施用后减轻或缓解化合物被施用于的紊乱的至少一种症状的量。通常，组合物被包装用于单位剂量施用。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以用保护它们免于从身体快速消除的载体诸如延时释放制剂(time-release formulation)或包衣来制备。这样的载体包括受控释放制剂，诸如但不限于微囊递送系统。活性化合物可以以足以发挥治疗上有用的效果而不存在对所治疗的患者的不合意的副作用的量被包含在药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可以通过在用于被治疗的紊乱的已知体外和体内模型系统中测试化合物来经验地确定。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以被包封在多剂量容器或单剂量容器中。包封的化合物和组合物可以被提供在例如包括可以被组装使用的组分部分的试剂盒中。例如，化合物(例如，PYY、PYY(3-36)或类似物)中的一种或更多种可以用作用于冻干形式(例如冻干口服溶解片剂(lyophilized oral dissolving tablet))的起始材料，并且在使用前，合适的稀释剂可以作为用于组合的分开的组分被提供。试剂盒可以包括本文描述的组合物的组分和用于共施用的第二治疗剂或第三治疗剂。本文描述的组合物的组分和第二治疗剂或第三治疗剂可以作为单独的组分部分被提供。试剂盒可以包括多个容器，每个容器容纳一个或更多个单位剂量的本文描述的组合物的组分。在一个方面中，容器可以适于所期望的施用模式，包括，但不限于，用于口服施用的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊及类似物；用于肠胃外施用的贮库产品、预填充注射器、安瓿、小瓶及类似物；以及用于局部施用的贴剂、药垫(medipads)、乳膏及类似物。
在又一方面中，剂型是冻干口服溶解片剂。冻干口服溶解片剂可以用糖的添加来改性，以产生例如较高Tg，在冻干口服溶解片剂中添加的这些可以包括产生比室温更高的Tg(玻璃化转变温度)的糖。参见，例如，Elnggar等人，Maltodextrin:A Novel ExcipientUsed in Sugar-Based Orally Disintegrating Tablets and Phase TransitionProcess,AAPS PharmSciTech.2010年6月；11(2):645–651(2010年4月20日)。
本文描述的组合物的组分的浓度将取决于活性化合物的溶出、吸收、代谢和排泄速率、给药时间表和所施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。
在另一个方面中，活性成分可以被一次施用，或可以被分为待以时间间隔施用的许多较小的剂量。应理解，精确剂量和治疗的持续时间随被治疗的疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推来经验地确定。应注意，浓度和剂量值还可以随着待缓解的状况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人士的专业判断随时间调节具体剂量方案，并且本文陈述的浓度范围仅是示例性的并且不意图限制所要求保护的组合物的范围或实践。
如果期望口服施用，则化合物可以以保护其免于胃的酸性环境的组合物被提供。例如，组合物可以被配制在肠溶包衣中，所述肠溶包衣在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。组合物还可以与抗酸成分或其他这样的成分组合来配制。
口服组合物将通常包含惰性稀释剂或可食用载体，并且可以被任选地冻干并且压缩成片剂或被包封于明胶胶囊中。为了口服治疗施用的目的，一种或更多种活性化合物(the active compound or compounds)可以与赋形剂混合并且以片剂、胶囊或糖锭的形式使用。可以包括药学上相容的粘合剂和辅助材料(adjuvant materials)作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、糖锭及类似物可以包含任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂诸如但不限于黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂诸如但不限于海藻酸和玉米淀粉；润滑剂诸如但不限于硬脂酸镁；助流剂诸如但不限于胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；和调味剂诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或水果调味剂。
当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料之外，胶囊还可以包含液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如糖和其他肠溶剂的包衣。化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)、口香糖或类似物的组分被施用。除了活性化合物之外，糖浆可以包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
活性材料还可以与不损害所期望的作用的其他活性材料、或与补充所期望的作用的材料混合。本文描述的组合物的组分可以与例如抗肥胖药物、抗糖尿病药物或类似药物(例如，氯卡色林(lorcaserin)、奥利司他(orlistat)、苯丁胺/托吡酯、西布曲明(sibutramine)、利莫那班(rimonabant)、二甲双胍、艾塞那肽、利拉鲁肽、普兰林肽、纳曲酮(naltrexone)和特索芬辛(tesofensine))组合使用。
在一个方面中，用于肠胃外、泵递送、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包含任何以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发的油，天然存在的植物油诸如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物，或合成的脂肪媒介物(synthetic fattyvehicle)诸如油酸乙酯及类似物，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂；抗微生物剂诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)或其二钠盐；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的剂诸如氯化钠和右旋糖。肠胃外制品可以被包封在由玻璃、塑料或其他合适材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。可以根据需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物。
当静脉内施用时，合适的载体包括，但不限于，生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及包含增稠剂和增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的溶液。包含组织靶向脂质体的脂质体悬浮液也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域已知的方法来制备。
在另一个方面中，本文描述的组合物的组分可以用保护化合物免于从身体快速消除的载体诸如延时释放制剂或包衣来制备。这样的载体包括受控释放制剂，诸如但不限于植入物和微囊递送系统，以及生物可降解的生物相容性聚合物，诸如胶原、乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、其他纤维素衍生物及类似物。用于制备这样的制剂的方法是本领域技术人员已知的。
在又一个方面中，在本公开内容的方法中采用的化合物可以被肠内地或肠胃外地施用。当口服施用时，如本领域技术人员熟知的，本公开内容的方法中所采用的化合物可以以用于口服施用的通常剂型被施用。这些剂型包括片剂和胶囊的通常固体单位剂型，以及液体剂型，诸如溶液、悬浮液和酏剂。当使用固体剂型时，它们可以是持续释放类型，使得在本文描述的方法中采用的化合物仅需要每天施用一次或两次。
口服剂型可以被每天施用至患者1次、2次、3次或4次，或根据需要施用。本文描述的组合物的组分可以被每天施用三次或更少次，或甚至一次或两次。无论使用哪种口服剂型，口服剂型可以被设计成以便保护本文描述的方法中采用的化合物免于胃的酸性环境。肠溶包衣的片剂和填充有小球的胶囊(每个小球被包衣以保护免于酸性的胃)也是本领域技术人员熟知的，并且可以与本文描述的方面一起使用。
术语“治疗有效量”和“治疗有效时间段”用于表示以有效地治疗、缓解或减少本文描述的状况或症状的剂量和持续时间段的治疗。
本领域技术人员将理解，导致本文描述的组合物的组分的较低有效浓度的这样的治疗效果可以取决于待治疗的组织、器官或特定的动物或患者而显著变化。还应理解，虽然患者可以以一种剂量开始，但是该剂量可以随着患者的状况改变而随时间变化。
对本领域技术人员应当明显的是，施用的精确剂量和频率将取决于所施用的本公开内容的方法中采用的特定化合物、被治疗的特定状况、被治疗的状况的严重程度、特定患者的年龄、重量、一般身体状况以及个体可能正在服用的其他药物(如作为本领域技术人员的施用医师熟知的)。
实施例
实施例1-PYY(3-36)剂量递增研究
第1天(登记进入研究单位和安慰剂施用)
受试者完成所有筛查程序并且满足方案中描述的所有纳入和排除标准，并且被发现对于登记进入研究单位(即研究机构)的研究招募是有资格的。在研究的早上，参与者在到达SU前空腹。参与者在研究的第1天前空腹持续至少12小时。参与者在到达SU前仅被允许饮用水，并且能够刷他们的牙齿。进行了以下评估和测量：
(1)舌粘膜的检查。
(2)在安慰剂应用前更新医疗史和用药史(medication history)。
(3)评估健康状态。如果参与者具有鼻炎或胃肠不适，则该参与者将在当天中断研究。
(4)测量体重和BMI。
(5)测量生命体征(BP、HR和体温)。BP和HR在坐姿被测量两次，并且在立姿被测量两次。如果BP在坐姿基线是高的(>160收缩压)，则在参与者坐持续5min-10min之后重新检查BP。体温被测量一次。
(6)进行尿药筛查、尿可替宁测试、酒精呼气测试和尿妊娠试验。
(7)受试者被提供325卡路里-400卡路里的早餐，并且记录卡路里摄取量。
(8)水被“任意地(ad-libitum)”提供，并且记录体积。
(9)早餐后四(4)小时，进行食欲和饱食的VAS。
(10)插入套管以获得血液样品，获得5ml血液样品，并且筛查抗GT-001抗体。
(11)在安慰剂前15分钟，获得空腹PK血液样品#1(5ml)。
(12)在用GT-001给药前，进行用水漱口。漱口可以是用20ml的水冲洗。
(13)在午餐之前5分钟，经由移液器将一毫升(1ml)的安慰剂(不具有GT-001的制剂)给予参与者的舌。
(14)溶液在舌上保留持续1分钟，随后要求参与者快速移动(swish)并且然后吞咽。
(15)完成意愿连线(like-line)的VAS(由受试者完成的VAS)。
(16)在七剂中的每一剂之后，在给药后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟±1分钟以及60分钟、120分钟和240分钟±5分钟，收集PK血液样品。
(17)在午餐期间，将受试者与受试者分开。
(18)提供“任意”午餐(包括炖菜(casserole)、营养饮料和两(2)块饼干)，并且记录卡路里摄取量。
(19)让受试者在完成进餐之后20分钟完成甜味、酸味、苦味、咸味、鲜味和脂肪味的VAS问卷。
(20)在完成进餐之后每30分钟记录食欲和饱食的VAS，持续2小时。
(21)准许受试者离开。受试者“任意地”进食，直到下一研究访问之前的12小时空腹期。
(22)在SU访问期间，受试者被限制摄入口香糖、糖果、烟草、碳酸饮料以及进行锻炼。在餐期间，受试者不暴露于食物暗示(food cue)(视觉、气味或听觉)，并且他们应当分开进食。
第2治疗天、第4治疗天、第6治疗天、第8治疗天、第10治疗天、第12治疗天和第14治疗天与第1天相同。
第3天、第5天、第7天、第9天、第11天和第13天：冲刷日
参与者在家休息。
研究结束(第15天终止访问和提前终止访问)。
如果招募的受试者完成第1天-第14天，或在计划的SU准许离开前中断研究，则完成以下：
(1)记录中断研究的原因。
(2)更新医疗史和用药史。
(3)完成不良事件评估。
(4)测量生命体征(BP、HR和体温)。BP和HR在坐姿测量两次，并且在立姿测量两次。如果BP在坐姿基线是高的(>160收缩压)，则在参与者坐持续5分钟-10分钟之后重新检查BP。体温被测量一次。
(5)测量体重和BMI。
(6)进行身体检查，包括舌粘膜的检查。
(7)进行临床实验室测试(血清化学、血液学和尿分析)。
(8)用抗GT-001抗体测量GT-001血清水平。
(9)给予血清妊娠试验。
(10)进行尿药筛查、尿可替宁测试和酒精呼气测试。
(11)饮食：餐细节
(a)早餐：参与者被提供大量营养素(macronutrient)均衡的早餐(约325卡路里-400卡路里)。参与者在蛋类、谷类、吐司等之间选择他们的早餐类型。果汁、乳和咖啡被允许在定量的卡路里内。不允许人工甜味剂。
(b)午餐：参与者被提供所有可以食用的炖菜、果汁/乳和两(2)块饼干。记录总食物摄取量以及VAS食欲和饱食。不允许人工甜味剂。
(c)在餐之间：参与者在餐之间仅可以饮水。参与者被限制口香糖、糖果、烟草和碳酸饮料。
实施例2-VAS评估
对于受试者给出以下示例性VAS评估以评估他们在以本文描述的多种剂量接受PYY(3-36)或安慰剂之前和之后并且在进食之前或之后的饱胀感。参与者以1-10的量表来指示它们的应答，其中1指示左侧的最强应答，并且10指示右侧的最强应答。例如，如果参与者对问题a指示1的应答，则他们完全不饿。对问题a的10的应答指示他们从未这么饿。5的应答指示他们感觉在“我完全不饿”和“我从未这么饿”之间。将对于1-10的量表的数值应答制表，并且用于生成图1和图2的图。
Figure BDA0002633271400000411
参考文献
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Claims (55)

1.一种药物组合物，包含以约2.5ng至约2.5mg的剂量的PYY和药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PYY是PYY(3-36)。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5ng。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约25ng。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约250ng。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5μg。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约25μg。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约250μg。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5mg。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是从约2.5μg至约250μg。
11.一种药物组合物，包含在从约10μl至约5ml的体积的溶剂中从约2.5ng至约250μg的PYY的PYY的每体积剂量。
12.如权利要求11所述的药物组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述每体积剂量是约2.5μg/ml。
14.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自由以下组成的组：口服膜条、糖锭、棒棒糖、口香糖、喷雾干燥颗粒的小袋、冷冻颗粒的小袋、冻干颗粒、口腔喷雾剂、胶囊、片剂、口服溶解片剂、含片、冻干片剂以及漱口水。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、表面活性剂、流变学改性剂以及粘膜渗透增强剂。
16.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括丙二醇、山梨酸钾、l-精氨酸、依地酸二钠、磷酸二氢钠和聚山梨酯20。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述丙二醇以约100mg/ml的浓度存在，l-精氨酸以约25mg/ml的浓度存在，山梨酸钾以2mg/ml的浓度存在，依地酸二钠以约1.2mg/ml的浓度存在，磷酸二氢钠二水合物以约7.8mg/ml的浓度存在，并且聚山梨酯以约5mg/ml的浓度存在。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约2.5μg。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约25μg。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中PYY(3-36)的剂量不大于约250μg。
21.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于递送至口腔。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于局部递送至舌。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)适于结合至Y2受体。
24.一种药物组合物，包含以约2.5ng至约2.5mg的剂量的饱食肽和药学上可接受的赋形剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述饱食肽选自由GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素组成的组。
26.如权利要求1所述的药物组合物，还包含一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素。
27.如权利要求24所述的药物组合物，还包含一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素。
28.一种药物组合物，包含以治疗剂量配制的一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：PYY、PYY(3-36)、GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素。
29.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或更多种活性成分的每体积剂量是在从约10μl至约5ml的体积的溶剂中从约2.5ng至约250μg的所述一种或更多种活性成分。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于递送至口腔。
31.一种治疗受试者的代谢紊乱的方法，包括将权利要求1所述的药物组合物施用至所述受试者。
32.一种治疗受试者的代谢紊乱的方法，包括将权利要求28所述的药物组合物施用至所述受试者。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述药物组合物被口内地施用至所述受试者。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述药物组合物被递送至舌。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)结合至所述舌上的受体。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述受体是Y2受体。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述代谢紊乱选自由以下组成的组：肥胖、高血糖、糖尿病、脂肪性肝病、PCOS以及多发性硬化。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的食物摄取量在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减少至少约20％。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的体重在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减少至少约5％。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是高血糖，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的血糖水平在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后降低至少约10％。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是糖尿病，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的葡萄糖耐量测试中的曲线下面积(AUC)在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减少至少约15％。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是糖尿病，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的空腹葡萄糖水平在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后降低至少约15％。
43.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是糖尿病，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的HbA1c水平在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后降低至少约15％。
44.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是脂肪性肝病，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的肝脂肪浓度在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减小至少约20％。
45.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是PCOS，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的PCOS症状在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减少至少约15％至20％。
46.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是多发性硬化，并且其中与未接受治疗的受试者相比，所述受试者的多发性硬化症状在用一定剂量的所述药物组合物治疗之后减少至少约20％。
47.如权利要求37所述的方法，其中所述代谢紊乱是高血压，并且其中与未接受所述剂量的受试者相比，所述受试者的收缩压水平和舒张压水平在一定剂量的所述药物组合物之后降低至少约20％。
48.一种增加受试者的饱胀感的方法，包括将权利要求10所述的药物组合物施用至所述受试者。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约2.5μg/ml。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约25μg/ml。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约250μg/ml。
52.如权利要求48所述的方法，其中在所述药物组合物被施用至所述受试者之后，所述受试者具有持续至少约30分钟的饱胀感。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物被施用至所述受试者，并且所述受试者随后进餐。
54.如权利要求48所述的方法，其中在所述药物组合物被施用至所述受试者之后，所述受试者具有持续至少120分钟的饱胀感。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述药物组合物被施用至所述受试者，并且所述受试者随后进餐。
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