KR20190038610A - 실온 안정성 경구 칼시토닌 제제 - Google Patents

실온 안정성 경구 칼시토닌 제제 Download PDF

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제임스 피. 길리건
조지 알. 마우러
아니룻다 엠. 라일카
토마스 에이. 대그스
폴 피. 쉴즈
필 바우어
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타우루스 디벨롭먼트 컴퍼니 엘엘씨
엔터리스 바이오파마, 인크.
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Abstract

칼시토닌의 경구 전달을 위한 실온 안정성 투여 형태가 본원에 개시된다. 낮은 물 함량을 갖는 칼시토닌의 경구 전달을 위한 투여 형태가 또한 본원에 개시된다. 추가로, 이러한 실온 안정성 투여 형태 및 낮은 물 함량의 투여 형태를 제조하는 방법이 본원에 개시된다. 이러한 실온 안정성 투여 형태 및 낮은 물 함량의 투여 형태의 투여를 포함하는 치료 방법이 또한 본원에 개시된다.

Description

실온 안정성 경구 칼시토닌 제제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 8월 5일 출원된 미국 가특허출원 번호 62/371,377의 이익을 청구하며, 이 가특허출원은 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
펩티드 및 단백질 기재의 치료제는 약물로서 여러 유리한 특징을 가지며; 이는 낮은 부작용 발생과 함께 바람직한 약리학적 개입 결과를 제공하는 고도로 특이적인 생리학적 표적을 갖는 것을 포함한다. 단백질 및 펩티드 기재의 치료제의 주요 단점은 이들 화합물을 주사를 통해 투여할 통상적 필요성 및 냉장에 대한 통상적 필요성이다. 펩티드, 예컨대 테리파라티드 (포르테오(Forteo)®) 및 연어 칼시토닌 (미아칼신(Miacalcin)® & 포르티칼(Fortical)®)은 인슐린, 아밀린, 및 GLP-관련 펩티드가 그러하듯이 냉장되어야 한다.
예를 들어, 연어 칼시토닌은, 용골세포에 의한 뼈 분해 및 후속되는 뼈로부터의 칼슘 방출을 감소시키는 펩티드 호르몬이다. 골-관련 질환 및 칼슘 장애 (예컨대 골다공증, 파제트병, 악성종양의 고칼슘혈증 등)를 치료하기 위해 사용되는 경우, 이는 뼈 분해를 막음으로써 뼈 온전성 및 밀도를 유지하는 것을 돕는 효과를 갖는다. 많은 유형의 칼시토닌이 단리되었다 (예를 들어, 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌). 분자 구조의 차이에도 불구하고, 연어 칼시토닌은 상기에서 논의된 칼시토닌-반응성 질환의 치료를 위해 인간에서 사용될 수 있다. 연어 칼시토닌은 인간 칼시토닌에 비해 대략 30 내지 50배 더 강력하다.
펩티드 약제는 전형적으로 주사에 의해 또는 비강 투여에 의해 투여된다. 경구 투여는 위 및 장에서 상주 효소에 의한 펩티드의 단백분해성 분해로 인해 문제가 되는 경향이 있다. 펩티드의 큰 분자 크기 또한 이들의 생체이용성을 막거나 현저히 감소시킨다. 마지막으로, 대부분의 펩티드는 쯔비터이온성이고; 이러한 극성 성질은 생체이용률을 추가로 감소시킨다. 일례로서, 연어 칼시토닌은, 이것이 상주 소화 효소에 의해 불활성 단편으로 빠르게 분해되는 위장관에서 충분한 안정성을 갖지 않는다. 추가로, 이것의 크기 및 극성 성질로 인해, 이는 경구 투여 후 장벽을 통해 혈액 내로 잘 수송되지 않는 경향이 있다. 이러한 이유로, 상업적으로 입수가능한 칼시토닌은 주사 또는 비강 투여를 위해 제제화된다. 그러나, 주사 및 비강 투여는 경구 투여에 비해 현저히 덜 편리하고 보다 많은 환자 불편을 포함한다.
미국 특허 번호 6,086,918에는, 특히, 장내 pH 및 그에 따라 중성 또는 염기성 pH 최적성을 갖는 장내 프로테아제의 활성을 감소시키는 데 있어 유용한 상당량의 산을 포함한 펩티드의 경구 전달을 위한 다성분 시스템이 개시되어 있다. 바람직하게는, 시스템의 성분은 가능한 한 동시에 가깝게 장 내로 방출된다. 조성물의 많은 성분의 균일한 분산은 이러한 목적을 보조할 수 있다. 그러나, 펩티드 활성제와 산 부형제의 상호작용은 펩티드의 산 촉매화된 분해로 인해 바람직하게는 회피된다.
U.S. 특허 공개 번호 2003/0017203에는, 제약 제제 중의 pH-감소제와 외부 장용(enteric) 코팅 사이의 접촉을 실질적으로 막는 수용성 코팅을 갖는 이층 정제가 개시되어 있다. 이러한 제제는 펩티드와 제약 산의 상호작용을 감소시켰지만, 모든 성분들의 일관적인, 재현가능한, 또한 거의 동시적인 방출은 더욱 어려웠다. 미국 특허 8,377,863; 8,513,183; 8,592,366; 8,664,178에는, 펩티드의 산 촉매화된 분해를 막으면서 동시에 펩티드 및 pH 감소제의 조직화된 방출을 제공하는 방식으로 pH 감소제와 펩티드의 공동-섞임을 가능하게 하는 말토-덱스트린 코팅된 산 입자의 사용이 기재되어 있다. 이들 특허는 또한, 수용성 서브-코트 및 pH 산 저항성 장용 코트의 사용에 의해 부여되는 재현가능한 용해 및 생체이용률에서의 개선이 개시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 정제는, 이층 정제에 비해 현저한 개선을 나타내지만, 상업적으로 실행가능한 적절한 안정성을 제공하기 위해 여전히 냉장을 필요로 하였다. 실온에서, 이들 정제는 효능을 잃을 것이고, 고체 투여 형태에 대한 조절 요건 (90 내지 110% 라벨 요구)을 충족시키지 못할 수 있다. 따라서, 연어 칼시토닌의 실온 안정성 경구 투여 형태에 대한 필요성이 남아있다.
본 개시내용은 경구 투여 형태, 예컨대 정제 제제, 뿐만 아니라 이러한 정제 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은, 부분적으로, 최소의 물 함량을 갖는 경구 투여 형태, 예컨대 정제의 제조, 및 이러한 최소의 물 함량을 달성하기 위한 개선된 방법을 제공한 개발에 기초한 것이다. 이는 특히, 존재하는 활성제 (여기서는, 칼시토닌)의 양이 정제의 부형제 및 다른 비-활성 구성 성분의 양에 비해 비교적 적은 경우에 본원에서 제공되는 제제에 있어 어려운 것이었다. 본 개시내용은, 특정 실시양태에서, 실온 안정성을 포함한 수많은 이익을 제공한다.
본 개시내용은, 예를 들어, 본 발명의 정제 제제에 대한 실온 안정성을 제공하는 정제 코어 및 서브-코트 및 장용 코팅의 적용에 대해 이루어지는 변화를 기재한다. 본 개시내용의 제1 측면은 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 코팅 방법 동안 정제 코어 상에 흡수된 물의 양을 최소화시킨다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법은, (a) 정제 코어를 제공하고; (b) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)를 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고; (c) 장용 코팅을 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 (i) 코팅된 시트르산 입자와 혼합된 칼시토닌, (ii) 크로스포비돈; (iii) 코포비돈; (iv) 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
본 개시내용의 제2 측면은, (a) 칼시토닌, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 코팅된 시트르산, 코포비돈, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘을 건조 블렌딩하고; (b) 블렌딩된 혼합물을 정제 코어로 압축시키고; (c) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)를 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고; (d) 장용 코팅을 적용하는 것을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 정제는 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌, 약 100 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌, 바람직하게는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 임의로, 코팅된 시트르산 입자는 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자이다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.5% (w/w) 이하가 부가되도록 하는 속도이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을, 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무에서 적용한다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 4.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 4시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 3.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 3시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 2.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 2시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)를 부가하기에 충분하다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.5% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.6% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.7% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.8% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.9% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.25% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.5% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.75% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 2.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 3.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 임의로, 수용성 배리어 층은, 총 약 4.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 수용성 배리어 층은, 총 약 5.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 6.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 임의로, 수용성 배리어 층은, 총 약 7.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 50℃ ± 5℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 48℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 49℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 50℃이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 45℃이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 8%를 부가한다.
본 개시내용의 제3 측면은, (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌; (b) 장용 코팅; 및 (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며, 여기서 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 분말-충전된 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용된다. 고체 투여 형태가 캡슐인 경우, 배리어 층은 캡슐 본체 및 캡일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐 본체 및 캡은 장용 코팅으로 코팅된다. 임의로, 캡슐 본체 및 캡은 하나 이상의 제약상 승인된 장용 중합체를 포함한다.
고체 투여 형태가 정제인 경우, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌은 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어는 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된다. 수용성 배리어 층은 비-수성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 제조되고 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 고체 투여 형태는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제약 고체 투여 형태 중의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 고체 투여 형태는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다. 임의로, 장용 코팅은, 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6 내지 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 고체 투여 형태, 예컨대 정제는, 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌, 약 100 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌, 바람직하게는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제4 측면은, (a) (i) 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌; (ii) 크로스포비돈; (iii) 코포비돈; (iv) 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어; (b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및 (c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며, 여기서, 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하고, 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌, 바람직하게는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은, 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다.
본 개시내용의 제5 측면은, (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌; (b) 장용 코팅; 및 (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며, 여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고, 고체 투여 형태는 실온에서 안정성인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 분말-충전된 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용된다. 고체 투여 형태가 캡슐인 경우, 배리어 층은 캡슐 본체 및 캡이다. 일부 실시양태에서, 캡슐 본체 및 캡은 장용 코팅으로 코팅된다. 임의로, 캡슐 본체 및 캡은 하나 이상의 제약상 승인된 장용 중합체를 포함한다.
고체 투여 형태가 정제인 경우, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌은 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어는 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된다. 수용성 배리어 층은 비-수성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 제조되고 적용될 수 있다.
상기 또는 하기의 것 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 고체 투여 형태는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 고체 투여 형태는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
상기 또는 하기의 것 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제약 고체 투여 형태 중의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 고체 투여 형태는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다.
상기 또는 하기의 것 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가한다.
상기 또는 하기의 것 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6 내지 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 고체 투여 형태는 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌, 예컨대 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
본 개시내용의 제6 측면은, (a) (i) 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌; (ii) 크로스포비돈; (iii) 코포비돈; (iv) 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어; (b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및 (c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며, 여기서, 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하고, 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고, 정제는 실온에서 안정성인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다.
칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제 중 임의의 것은 상기에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해 생성될 수 있다.
본 개시내용의 제7 측면은, 상기 제약 고체 투여 형태 중 임의의 것 또는 본원에 기재된 개시내용의 임의의 고체 투여 형태를 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 임의로, 대상체는 인간 환자이다. 대상체는 개 또는 말, 또는 또 다른 반려 동물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 골-관련 질환은 골다공증, 파제트병, 최근의 척추 취약 골절과 연관된 통증, 및 악성종양의 고칼슘혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 소아 류마티스 관절염 (JRA), 및 강직성 척추염 (AS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 특정 실시양태를 하기 번호부여된 단락에 기재한다:
1. (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌;
(b) 장용 코팅; 및
(c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며,
여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인,
칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태.
2. 캡슐 또는 정제인, 단락 1에 따른 제약 고체 투여 형태.
3. 캡슐이 분말-충전된 캡슐인, 단락 2에 따른 제약 고체 투여 형태.
4. 캡슐이 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용되는 것인, 단락 2에 따른 제약 고체 투여 형태.
5. 배리어 층이 캡슐 본체 및 캡인, 단락 2 내지 4 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
6. 캡슐 본체 및 캡이 장용 코팅으로 코팅된 것인, 단락 5에 따른 제약 고체 투여 형태.
7. 캡슐 본체 및 캡이 하나 이상의 장용 중합체, 예컨대 제약상 승인된 장용 중합체를 포함하는 것인, 단락 5에 따른 제약 고체 투여 형태.
8. 고체 투여 형태가 정제이고, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌이 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어가 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된 것인, 단락 2에 따른 제약 고체 투여 형태.
9. 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
10. 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
11. 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
12. 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
13. 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
14. 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
15. 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
16. 제약 고체 투여 형태 중의 총 산이, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인, 단락 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
17. 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는, 단락 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
18. 산이 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택되는 것인, 단락 1 내지 17 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
19. 산이 시트르산인, 단락 18의 제약 고체 투여 형태.
20. 코팅된 산 입자의 보호 코팅이 당인, 단락 1 내지 19 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
21. 당이 글루코스인, 단락 20의 제약 고체 투여 형태.
22. 당이 말토덱스트린인, 단락 20의 제약 고체 투여 형태.
23. 고체 투여 형태가 정제이고, 배리어 층이 수용성 배리어 층인, 단락 1, 2 및 8 내지 22 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
24. 고체 투여 형태가 정제이고, 수용성 배리어 층이 비-수성 용매를 사용하여 제조되고 적용되는 것인, 단락 1, 2 및 8 내지 23 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
25. 수용성 배리어 층이 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인, 단락 23 또는 24의 제약 고체 투여 형태.
26. 고체 투여 형태가 정제이고, 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가하는 것인, 단락 23 내지 25 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
27. 장용 코팅이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 것인, 단락 1 내지 26 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
28. 고체 투여 형태가 정제이고, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6 내지 8%를 부가하는 것인, 단락 1, 2 및 8 내지 27 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
29. 칼시토닌이 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 단락 1 내지 28 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
30. 칼시토닌이 연어 칼시토닌인, 단락 29의 제약 고체 투여 형태.
31. 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 30의 제약 고체 투여 형태.
32. 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 31의 제약 고체 투여 형태.
33. 흡수 증진제를 추가로 포함하는, 단락 1 내지 32 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
34. 흡수 증진제가 L-라우로일 카르니틴인, 단락 33의 제약 고체 투여 형태.
35. (a) a. 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌;
b. 크로스포비돈;
c. 코포비돈;
d. 미세결정질 셀룰로스; 및
e. 스테아르산마그네슘
을 포함하는 정제 코어;
(b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및
(c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
을 포함하며; 여기서, 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하고;
정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
36. 약 100 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 35의 제약 정제.
37. 정제 코어가
(a) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌;
(b) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산;
(c) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈;
(d) 약 5% (w/w) 코포비돈;
(e) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및
(f) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘
을 포함하는 것인, 단락 35 또는 36의 제약 정제.
38. 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 35 내지 37 중 어느 하나의 제약 정제.
39. 정제 코어가 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함하는 것인, 단락 35 내지 38 중 어느 하나의 제약 정제.
40. 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가하는 것인, 단락 35 내지 39 중 어느 하나의 제약 정제.
41. 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가하는 것인, 단락 35 내지 40 중 어느 하나의 제약 정제.
42. (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌;
(b) 장용 코팅; 및
(c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며,
여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고;
고체 투여 형태는 실온에서 안정성인,
칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태.
43. 캡슐 또는 정제인, 단락 42에 따른 제약 고체 투여 형태.
44. 캡슐이 분말-충전된 캡슐인, 단락 43에 따른 제약 고체 투여 형태.
45. 캡슐이 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용되는 것인, 단락 43에 따른 제약 고체 투여 형태.
46. 배리어 층이 캡슐 본체 및 캡인, 단락 43 내지 45 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
47. 캡슐 본체 및 캡이 장용 코팅으로 코팅된 것인, 단락 46에 따른 제약 고체 투여 형태.
48. 캡슐 본체 및 캡이 하나 이상의 제약상 승인된 장용 중합체를 포함하는 것인, 단락 46에 따른 제약 고체 투여 형태.
49. 고체 투여 형태가 정제이고, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌이 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어가 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된 것인, 단락 43에 따른 제약 고체 투여 형태.
50. 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
51. 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
52. 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
53. 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
54. 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
55. 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
56. 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는, 단락 42 내지 49 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
57. 제약 조성물 중의 총 산이, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인, 단락 42 내지 56 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
58. 조성물이, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는 것인, 단락 42 내지 57 중 어느 하나에 따른 제약 고체 투여 형태.
59. 산이 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택되는 것인, 단락 42 내지 58 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
60. 산이 시트르산인, 단락 59의 제약 고체 투여 형태.
61. 코팅된 산 입자의 보호 코팅이 당인, 단락 42 내지 60 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
62. 당이 글루코스인, 단락 61의 제약 고체 투여 형태.
63. 당이 말토덱스트린인, 단락 61의 제약 고체 투여 형태.
64. 고체 투여 형태가 정제이고, 배리어 층이 수용성 배리어 층인, 단락 42, 43, 및 49 내지 63 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
65. 수용성 배리어 층이 비-수성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 제조되고 적용되는 것인, 단락 64의 제약 고체 투여 형태.
66. 수용성 배리어 층이 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인, 단락 64 또는 65의 제약 고체 투여 형태.
67. 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 제약 조성물의 중량에 3 내지 6%를 부가하는 것인, 단락 64 내지 66 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
68. 장용 코팅이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 것인, 단락 42 내지 67 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
69. 고체 투여 형태가 정제이고, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6 내지 8%를 부가하는 것인, 단락 42, 43, 및 49 내지 68 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
70. 칼시토닌이 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 단락 42 내지 69 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
71. 칼시토닌이 연어 칼시토닌인, 단락 70의 제약 고체 투여 형태.
72. 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 71의 제약 고체 투여 형태.
73. 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 72의 제약 고체 투여 형태.
74. 흡수 증진제를 추가로 포함하는, 단락 42 내지 73 중 어느 하나의 제약 고체 투여 형태.
75. 흡수 증진제가 L-라우로일 카르니틴인, 단락 74의 제약 고체 투여 형태.
76. (a) a. 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌;
b. 크로스포비돈;
c. 코포비돈;
d. 미세결정질 셀룰로스; 및
e. 스테아르산마그네슘
을 포함하는 정제 코어;
(b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및
(c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
을 포함하며, 여기서, 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하고;
정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고;
정제는 실온에서 안정성인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
77. 미세결정질 셀룰로스가 규화된 미세결정질 셀룰로스인, 단락 76의 제약 정제.
78. 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는, 단락 76 또는 77의 제약 정제.
79. 정제 코어가
(a) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌;
(b) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산;
(c) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈;
(d) 약 5% (w/w) 코포비돈;
(e) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및
(f) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘
을 포함하는 것인, 단락 77 또는 78의 제약 정제.
80. 정제 코어가 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함하는 것인, 단락 79의 제약 정제.
81. 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가하는 것인, 단락 76 내지 80 중 어느 하나의 제약 정제.
82. 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가하는 것인, 단락 76 내지 81 중 어느 하나의 제약 정제.
83. (a) 칼시토닌, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 코팅된 시트르산, 코포비돈, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘을 건조 블렌딩하고;
(b) 블렌딩된 혼합물을 정제 코어로 압축시키고;
(c) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)를 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고;
(d) 장용 코팅을 적용하는 것
을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제를 제조하는 방법.
84. (a) 정제 코어를 제공하고;
(b) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고;
(c) 장용 코팅을 적용하는 것
을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법.
85. 정제 코어가
(a) 코팅된 시트르산 입자와 혼합된 칼시토닌,
(b) 크로스포비돈;
(c) 코포비돈;
(d) 미세결정질 셀룰로스; 및
(e) 스테아르산마그네슘
을 포함하는 것인, 단락 84의 방법.
86. 미세결정질 셀룰로스가 규화된 미세결정질 셀룰로스인, 단락 85의 방법.
87. 칼시토닌이 연어 칼시토닌인, 단락 83 내지 86 중 어느 하나의 방법.
88. 정제가 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 것인, 단락 87의 방법.
89. 정제가 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 것인, 단락 88의 방법.
90. 코팅된 시트르산 입자가 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자인, 단락 83 내지 89 중 어느 하나의 방법.
91. 정제 코어가
(a) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌;
(b) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산;
(c) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈;
(d) 약 5% (w/w) 코포비돈;
(e) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및
(f) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘
을 포함하는 것인, 단락 83 및 86 내지 90 중 어느 하나의 방법.
92. 정제 코어가 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함하는 것인, 단락 91의 방법.
93. 정제 코어가 흡수 증진제를 추가로 포함하는 것인, 단락 83 내지 92 중 어느 하나의 방법.
94. 흡수 증진제가 L-라우로일 카르니틴인, 단락 93의 방법.
95. 수용성 배리어 층이 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인, 단락 83 내지 94 중 어느 하나의 방법.
96. 장용 코팅이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 것인, 단락 83 내지 95 중 어느 하나의 방법.
97. 제1 분무 속도가, 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 83 내지 96 중 어느 하나의 방법.
98. 제1 분무 속도가, 약 30분 내에 정제 코어에 0.5% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도인, 단락 83 내지 97 중 어느 하나의 방법.
99. 적어도 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무에서 적용하는 것인, 단락 83 내지 98 중 어느 하나의 방법.
100. 제2 분무 속도가, 약 4.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
101. 제2 분무 속도가, 약 4시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
102. 제2 분무 속도가, 약 3.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
103. 제2 분무 속도가, 약 3시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
104. 제2 분무 속도가, 약 2.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
105. 제2 분무 속도가, 약 2시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인, 단락 99의 방법.
106. 약 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
107. 약 0.6% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
108. 약 0.7% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
109. 약 0.8% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
110. 약 0.9% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
111. 약 1.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
112. 약 1.25% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
113. 약 1.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
114. 약 1.75% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
115. 약 2.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는, 단락 99 내지 105 중 어느 하나의 방법.
116. 총 약 3.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인, 단락 106 내지 115 중 어느 하나의 방법.
117. 총 약 4.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인, 단락 106 내지 115 중 어느 하나의 방법.
118. 총 약 5.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인, 단락 106 내지 115 중 어느 하나의 방법.
119. 총 약 6.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인, 단락 106 내지 115 중 어느 하나의 방법.
120. 총 약 7.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인, 단락 106 내지 115 중 어느 하나의 방법.
121. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 46℃인, 단락 83 내지 120 중 어느 하나의 방법.
122. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 47℃인, 단락 121의 방법.
123. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 48℃인, 단락 121의 방법.
124. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 49℃인, 단락 121의 방법.
125. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 50℃인, 단락 121의 방법.
126. 초기 분무 동안 최소 생성물 온도가 적어도 45℃인, 단락 83 내지 125 중 어느 하나의 방법.
127. 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6%를 부가하는 것인, 단락 83 내지 126 중 어느 하나의 방법.
128. 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가하는 것인, 단락 83 내지 126 중 어느 하나의 방법.
129. 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 8%를 부가하는 것인, 단락 83 내지 126 중 어느 하나의 방법.
130. 단락 83 내지 129 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
131. 단락 1 내지 34 및 42 내지 75 중 어느 하나의 고체 경구 투여 형태 또는 단락 35 내지 41 및 76 내지 82 및 131 중 어느 하나의 제약 정제를 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
132. 대상체가 포유동물인, 단락 131의 방법.
133. 대상체가 인간 환자인, 단락 131의 방법.
134. 골-관련 질환이 골다공증, 파제트병, 최근의 척추 취약 골절과 연관된 통증, 및 악성종양의 고칼슘혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 단락 131 내지 133 중 어느 하나의 방법.
135. 염증성 질환이 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 소아 류마티스 관절염 (JRA), 및 강직성 척추염 (AS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 단락 131 내지 133 중 어느 하나의 방법.
본 개시내용은 본원에 기재된 측면 및 실시양태 중 임의의 것의 조합을 고려한다. 예를 들어, 본 개시내용은, 본 개시내용의 정제가 본원에 기재된 구조적 및/또는 기능적 특징의 임의의 조합을 사용하여 기재될 수 있음을, 또한 이러한 임의의 정제를 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용할 수 있음을 고려한다.
도 1은, 본 특허 출원에 요약된 명세사항에 따라 정제를 제조하는 경우 (배치 2, 1.8% 물 w/w) 달성되는 실온 안정성 (25℃ 및 60% 상대 습도)의 개선을 나타낸다.
도 2는, 가속화된 도전과제 안정성 조건 (40℃ 및 75% 상대 습도)이 실온 안정성을 달성할 정제에 대한 예측이 됨을 나타낸다. 결과는 또한, 보다 높은 물 함량을 함유하는 배치 (배치 1, 2.80% 물 w/w)와, 물 함량을 2.5% w/w 이하로 제한하도록 본 특허 출원에 요약된 방법을 사용하여 제조된 정제 (배치 2) 사이의 안정성 성능의 현저한 차이를 나타낸다.
도 3은, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제의 다양한 배치의 안정성을 도시한 것이다. 배치 5-실험 I (1.94% 물 w/w), 배치 5-실험 II (2.01% 물 w/w), 배치 6-실험 I (1.82% 물 w/w), 배치 6-실험 II (1.84% 물 w/w) 및 배치 4 (1.95% 물 w/w)는 각각 배치 1 (2.80% 물 w/w)에 비해 더 큰 안정성을 나타내었다.
본원에 기재된 본 개시내용이 충분히 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 상세한 설명이 기재된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 개시내용이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것들과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 다른 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 백분율 (%)로서 기재된 모든 농도는 퍼센트 중량 대 중량 (w/w)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시내용의 조성물에서의 또는 본 개시내용의 방법에서 사용된 성분, 파라미터, 계산치, 또는 측정치의 양을 수식하는 용어 "약"은, 본 개시내용의 조성물 및 방법의 화학적 또는 물리적 속성에 대한 실질적 효과는 갖지 않으면서, 예를 들어, 현실적으로 단리된 폴리펩티드 또는 제약 조성물의 제조에 사용되는 전형적인 측정 및 액체 취급 절차를 통해; 이들 절차에서의 의도하지 않은 오류를 통해; 조성물 제조 또는 방법 수행에 사용되는 성분의 제조, 공급원, 또는 순도의 차이를 통해; 또한 기타 등등을 통해 나타날 수 있는 수치 양에서의 변동을 지칭한다. 이러한 변동은 주어진 값 또는 범위의 일정 크기 범위 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 또한 5% 이내일 수 있다. 용어 "약"은 또한, 특정 초기 혼합물로부터 유래되는 조성물에 대한 상이한 평형 조건으로 인해 달라지는 양을 포함한다. 용어 "약"에 의해 수식되든 수식되지 않든, 청구범위는 양에 대한 등가물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 구체적 요소를 포함하며 추가의 언급되지 않은 요소를 포함할 수 있는 개방적 용어이다. "포함하는"은 "비롯한" 또는 "함유하는"과 동의어일 수 있다. "포함하는"은 또한, 상기 정의와 별도로 독립적으로, "본질적으로 ~로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"으로서 이해될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "~로 이루어진"은 단지 언급된 구체적 요소를 포함하는 한정적 용어이고, "본질적으로 ~로 이루어진"은 언급된 구체적 요소를 포함하며 추가의 언급되지 않은 비-필수적 요소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실온"은, 예를 들어 실험실 실험이 통상적으로 수행되는, 편안한 실내 주변 온도를 지칭한다. 미국 약전은 실온을 20 내지 25℃로서 정의한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실온 안정성" 및 "실온에서의 안정성"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 허용가능한 저장 수명 안정성을 위해 냉장을 필요로 하지 않는 제약 제제, 예컨대 정제 또는 캡슐을 지칭한다. 예를 들어, 실온에서 패키징 시점으로부터 적어도 24개월 동안 그의 생물학적 활성의 80%를 유지하는 제약 제제가 실온 안정성인 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 실온에서 패키징 시점으로부터 적어도 6개월 동안 그의 생물학적 활성의 90 내지 110%를 유지하는 제약 제제가 실온 안정성인 것으로 고려된다. 임의로, 실온에서 패키징 시점으로부터 적어도 9개월 동안 그의 생물학적 활성의 90 내지 110%를 유지하는 제약 제제가 실온 안정성인 것으로 고려된다. 본원에 개시된 칼시토닌의 경구 투여 형태의 실온 안정성은 증가된 온도 및 습도에서의 가속화된 안정성 도전과제를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 단기적 가속화된 안정성 연구는 장기적 실온 안정성에 대한 예측이 될 수 있다. 유사하게, 50℃ 및 71% 상대 습도에서의 단기적 가속화된 안정성 연구는 장기적 실온 안정성에 대한 예측이 될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정성"은 투여 단위의 화학적 및 물리적 온전성을 지칭한다. 안정성 제제는 전형적으로 그의 생물학적 활성의 적어도 80%를 유지한다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 전형적으로 그의 생물학적 활성의 적어도 85%를 유지한다. 임의로, 안정성 제제는 그의 생물학적 활성의 90%를 유지한다. 안정성은 전형적으로 연장된 기간에 걸쳐 측정된다. 예상된 공급망 및 분포 저장 조건을 고려하여, 제약 조성물, 예컨대 정제는, 패키징 시점으로부터 적어도 6개월 동안 안정성이어야 한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 패키징 시점으로부터 적어도 9개월 동안 안정성이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 동물, 예컨대 반려 동물, 예컨대 개 또는 말이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 골-관련 장애, 칼슘 장애, 뼈 통증, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 앓고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은, 척추동물 숙주에서의 반응을 유발하는 데 있어 효과적인 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 칼시토닌의 치료 유효량은 대상체에서의 골-관련 장애, 칼슘 장애, 뼈 통증, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 데 있어 효과적인 양일 수 있다. 예를 들어, 칼시토닌의 치료 유효량은 뼈 손실; 연골하 뼈 손실; 알칼리 포스파타제 수준 (예를 들어, 파제트병을 앓고 있는 대상체에서); 파제트병, 강직성 척추염, 또는 최근의 취약 골절과 연관된 통증 및 관절염 관절에서의 통증을 포함한 통증; 및 연골 손실을 감소시킬 수 있다. 임의로, 칼시토닌의 치료 유효량은 관절염을 앓고 있는 대상체에서 연골 합성을 자극하거나 이동성을 개선시킬 수 있다. 치료 유효량의 임의의 단일 용량은 임의의 전체적 관찰가능 반응에 기여함이 이해된다. 특정 "치료 유효 투여량 또는 치료 유효량"은 숙주의 연령, 체중 및 의료 상태, 뿐만 아니라 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 적합한 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정된다.
일반적 설명
본 개시내용은, 고체 경구 칼시토닌 투여 형태 중의 상대적 물 함량이 실온 안정성에 영향을 주었다는 예상외의 관찰로부터 발생한 것이다. 보다 높은 물 함량을 갖는 정제는 실온에서 덜 안정성이고 냉장을 필요로 하였다. 보다 낮은 물 함량을 갖는 정제는 실온에서 더 안정성이어서, 냉장의 필요성을 경감시킨다. 물 함량 감소는 회수가능한 무손상의 생물학적 활성 연어 칼시토닌의 양을 증가시켰다. 이론에 의해 국한되길 원하지 않지만, 산 촉매화된 펩티드 가수분해의 수준 감소에 추가로 보다 낮은 물 함량은 효능 및 정제로부터 회수가능한 펩티드 함량을 보존할 수 있다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 표준 기술은 전형적으로 고체 투여 형태 내로 물 함량을 도입하기 때문에, 안정성에 대한 이러한 이득을 실현하기 위한 충분히 낮은 물 함량의 달성이 특히 어려웠다.
펩티드 기재의 치료제는, 이들의 효능으로 인해, 생물학적 활성이 되기 위해 비교적 적은 양의 분자를 필요로 하고; 예를 들어 sCT의 주사가능 용량은 8 내지 16 ㎍이고, 비강용 칼시토닌 생성물은 33 ㎍의 sCT를 함유한다. 코어가 최대 1000 mg의 부형제를 함유할 수 있는 고체 투여 형태 고려시, 펩티드가 기여하는 질량의 양은 적다. 예를 들어, 정제의 펩티드 함량이 200 ㎍이고 정제의 질량이 1000 mg인 경우, 활성 성분에 비해 5000배 더 많은 질량이 정제 성분과 관련된다.
제조 관점에서, 이 비율 (부형제:활성 성분)은, 각각의 정제가 의도된 용량의 펩티드를 함유함을 의미하는 "함량 균일성"을 달성하기 위해 시도하는 경우 문제를 생성한다. 이 문제를 극복하기 위해, 관련 기술분야에서의 전형적인 접근은 펩티드를 수성 완충제 또는 물 중에 용해시켜, 정제 성분과 펩티드의 균일한 분산을 보조하는 "습윤 과립화"와 같은 단계를 수행하는 것이다. 이 접근은 예를 들어 함량 균일성을 보장하기 위해 이층 칼시토닌 정제의 생성에서 사용되었다 (미국 공개 번호 2003/0017203).
습윤 과립화 기술은 실온에서 저장시 산 성분 (이는 펩티드에 비해 큰 과량으로 존재함)에 의한 펩티드의 산 촉매화된 가수분해를 초래하기 때문에, 압축과 함께 건조 블렌드가 바람직하다. 냉장 조건 하에, 이러한 산 촉매화된 가수분해의 속도는 실질적으로 감소하고, 이는 허용가능한 저장 수명 안정성을 가능하게 한다. 실온 안정성을 갖는 정제는 환자 및 의사 등을 위한 편의성에서의 상당한 개선을 제공한다. 본 개시내용은 실온 안정성 정제를 제공하는 정제 코어 및 서브-코트 및 장용 코트의 적용에 대한 변화를 기재한다.
정제 코어 수분 함량을 감소시키기 위해, 낮은 수분 함량을 갖는 부형제가 공급되었다. 추가로, 펩티드(들)의 물 함량에 대한 제조 명세사항이 <10%로부터 <5%로 감소되었다. 물 함량을 추가로 감소시키기 위해, 낮은 물 함량을 갖는 정제 코어를 제조하도록 건조 블렌드 직접 압축 방법이 개발되었다. 방법은, 허용가능한 함량 균일성을 달성한 펩티드와 제조 부형제의 건조 블렌딩을 가능하게 한 부형제와 펩티드의 저에너지 밀링을 포함하는 일련의 단계를 포함하였다.
실온 안정성을 지지하기 위한 필수적 특성을 갖는 정제 코어의 개발이 제조 방법의 제1 단계이다. 약물 전달을 위한 장의 근위 영역으로의 고체 투여 형태의 전달을 위한 배리어 코팅 및 pH 민감성 장용 코팅의 사용은 이전에 기재되었다 (예를 들어, 미국 특허 8,377,863 참조, 이것은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 배리어 코팅 및 외부 장용 코팅은, 펩티드가 위 효소에 의해 분해되는 위에서 정제가 개방되지 않도록 보장한다. 배리어 코팅 (예를 들어, 정제 코어의 6% (w/w)) 및 장용 코팅 (예를 들어, 배리어-코팅된 정제 코어 (즉, 정제 코어 및 배리어 코트)의 7% (w/w))의 조합은 근위 장에서 약물 및 부형제의 빠른 조직화된 방출을 달성하는 메커니즘을 제공한다. 이러한 pH 조절제 및 펩티드의 조직화된 방출은 허용가능한 생체이용률을 달성하기 위해 중대한 것이다. 최소의 물 함량을 갖는 정제 코어의 생성을 위한 선택된 부형제 및 건조 블렌딩의 사용에도 불구하고, 산업적 표준 기술 사용시 정제 코어 내의 물 함량은 배리어 코팅 및 장용 코팅의 부가에 따라 증가하는 것으로 나타났다.
정제 코어를 코팅하는 방법
코어 정제의 코팅에 사용되는 표준 제약 코팅 물질은 둘 다 분무 건조 코터에서 정제에 적용되는 수용성 작용제이다. 그러나, 표준 분무 코팅 기술은 정제 코어에 물 함량을 도입하는 것으로 나타났다. 본 개시내용은, 정제 코어 내로의 물의 유입을 막기 위해, 또한 정제 코어 내의 및/또는 정제 코어/배리어 코트 계면에서의 물의 축적을 제한하기 위해 (그렇지 않은 경우 이는 낮은 물 함량을 갖는 정제 코어의 제조를 손상시킴) 개발된 조건을 제공한다. 그 결과, 본 개시내용은 새로운 방법 뿐만 아니라 새로운 제약 정제를 제공한다. 분무 속도 온도 및 기류 속도의 개발은 정제 물 함량의 증가가 관찰되는 것을 최소화하고, 이로써 펩티드 결합의 산 촉매화된 가수분해의 경향 및 정도 및 부형제 중에 존재하는 탄수화물 모이어티에 대한 결합에 의한 펩티드 효능의 손실을 감소시킨다. 대안적으로, 수용성 배리어 코팅은 비-수성 (유기) 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 제조되고 적용될 수 있다. 수용성 배리어 코팅은, 물 및 비-수성 용매, 예를 들어, 70% 이소프로필 알콜 및 30% 물의 혼합물을 사용하여 적용할 수 있다.
서브-코팅 방법은 2 스테이지(stage)로 수행될 수 있다. 제1 스테이지에서는, 코팅 용액을, 상승된 건조 온도 및 건조 코팅 조건을 사용하여, 낮은 속도로 분무한다. 목적은, 정제 코어 내로의 수분 침투를 막는 것이다. 특정량의 중량 증가가 달성된 후, 분무 속도를 증가시켜 제2 적용 스테이지에서의 코팅 중량 증가를 가속화시킬 수 있다. 가속화된 분무 속도는 정제 품질 보장을 돕고; 제1 스테이지의 낮은 속도로의 전체 서브-코팅 (즉, 배리어 코팅)의 적용은 연부 침식을 일으킬 수 있고, 이는 서브-코트 상에 적용된 장용 코팅의 기능에 영향을 줄 수 있다. 또한, 단일의 낮은 분무 속도 적용의 사용은 제약학적으로 정연한 코팅을 희생시킬 수 있고, 이는 핏팅(pitting) 및 오렌지 껍질 외관을 초래하고, 이는 정제 규명에 도움을 주는 후속 정제 각인에 영향을 줄 수 있다. 또한, 제1-스테이지 코팅의 연장된 상승된 건조 온도는 열-유도된 변성 및 불활성화로 인해 펩티드 약물 물질에 부정적으로 영향을 줄 수 있다. 그러나, 2-스테이지 방법은, 본원에서, 표면 온전성을 포함한, 정제 품질을 유지하면서, 정제 코어 상의 물 유입 또는 정제 코어/배리어 코트 계면에서 트랩핑된 물의 영향을 최소화하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 개시내용의 측면은 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 코팅 방법 동안 정제 코어 상에 흡수된 물의 양을 최소화한다. 바람직하게는, 코팅 방법 동안 정제 코어 상에 물이 흡수되지 않거나 실질적으로 흡수되지 않는다. 일부 실시양태에서, 코팅 방법은 실제로 정제 코어 내에 존재하는 물의 양을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법은, (a) 정제 코어를 제공하고; (b) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고; (c) 장용 코팅을 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 (i) 코팅된 시트르산 입자와 혼합된 칼시토닌, (ii) 크로스포비돈; (iii) 코포비돈; (iv) 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 분무 코팅 단계 이전에 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어의 물 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제 코어 내의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 정제는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 산 입자 상의 코팅은, 비-산성이고 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 중 용해도를 갖는 제약상 허용되는 보호 코팅이다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 연어 칼시토닌은 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 (서열 1)의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 여기서 P-NH2는 아미드화 프롤린을 나타낸다. 정제는 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 정제는 약 100 내지 약 500 ㎍, 예컨대 100 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 100 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 150 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 300 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 350 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 400 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 450 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 바람직하게는, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 코팅된 시트르산 입자는 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자이다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 추가의 제약 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 제약 부형제는 정제 코어 내에 존재한다. 추가의 제약 부형제의 비-제한적 예는, 흡수 증진제 (예를 들어, 용해도 증진제 및 수송 증진제), 충전제, 결합제, 활택제, 산화방지제, 추가의 펩티드, 담체, 희석제, 보존제, 및 착색제를 포함한다. 이러한 부형제의 사용은 하기에 기재된다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.3% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.35% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.4% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.45% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 초기 분무 시간은, 예를 들어, 30분일 수 있거나, 또는 30분 초과 또는 미만일 수 있음이 고려된다.
일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.5% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.45% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.4% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.35% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.3% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.25% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도일 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을, 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무에서 적용한다. 수용성 배리어 층을 적어도 45분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용할 수 있다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 60분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 적어도 75분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 90분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 적어도 105분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 120분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 약 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을, 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무 (이는, 예를 들어, 동일하거나 상이한 노즐로부터 유래될 수 있음)에서 적용한다. 수용성 배리어 층을 약 45분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용할 수 있다. 임의로, 수용성 배리어 층을 약 60분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 약 75분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 약 90분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 약 105분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 약 120분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다.
일부 실시양태에서, 후속 분무는 초기 분무와 동일한 노즐로 수행된다. 임의로, 후속 분무는 초기 분무와 상이한 노즐로 수행된다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.4배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.5배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.6배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.7배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.8배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.9배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.0배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.1배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.2배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.3배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.4배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.5배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.75배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 3.0배 빠르다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.4배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.5배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.6배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.7배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.8배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.9배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.0배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.1배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.2배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.3배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.4배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.5배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.75배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 3.0배 빠르다.
일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 4.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 4시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 3.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 3시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 2.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 2시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 1.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.6% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.7% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.8% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함할 수 있다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.9% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.25% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.75% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 2.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 3.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 임의로, 수용성 배리어 층은, 총 약 4.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 수용성 배리어 층은, 총 약 5.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 6.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 7.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 분무 코터의 유입구 온도 및 기류 속도를 조정함으로써 평균 생성물 온도가 달성됨을 인식할 것이다. 임의의 주어진 분무 코터의 적절한 유입구 온도 및 기류 속도를 규명하여 요망되는 평균 생성물 온도를 달성하는 것은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 50℃ ± 5℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 51℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 52℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 53℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 54℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 52℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 55℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 55℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 54℃ 이하이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 53℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 52℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 51℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 50℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 48℃ 이하이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 48℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 47℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 46℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 55℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 55℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃ 내지 약 55℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 52℃ 내지 약 55℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 53℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 52℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 51℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 50℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 47℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 46℃ 내지 약 53℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 54℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 53℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 48℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 49℃ 내지 약 53℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 54℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 53℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 51℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 52℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 47℃ 내지 약 51℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 50℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 51℃일 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 40℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 40℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 41℃이다. 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 47℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 55℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 54℃ 이하이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 53℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 52℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 51℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 50℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 49℃ 이하이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도 48℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 46℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 46℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 54℃이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 53℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 52℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 51℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 49℃이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 48℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 46℃이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 45℃ ± 5℃이다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 적어도 40℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 42℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 49℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 50℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 42℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 50℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 49℃ 이하이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 48℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 47℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 46℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 45℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 44℃ 이하이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 43℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 42℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 41℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 40℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃ 내지 약 50℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 42℃ 내지 약 50℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 50℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 50℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 49℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 48℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 47℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 46℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 44℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 43℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃ 내지 약 49℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 48℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃ 내지 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃ 내지 약 46℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 40℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 40℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 41℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 46℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 43℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 44℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 45℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 46℃ 이하이다. 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 47℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 48℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 49℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 50℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 46℃이다. 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 49℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 50℃이다.
일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 정제, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 생성된 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 정제, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 생성된 정제는 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 정제, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 0.5% (w/w) 이하로 더 많은 물을 함유한다 (예를 들어, 분무 코팅은 물 함량을 0.5% (w/w) 미만 또는 이하, 예컨대 0.3%, 0.25, 또는 0.2 (w/w) 미만 또는 이하만큼 증가시킴). 임의로, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 더 많은 물을 함유하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 더 적은 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내로 0.5% (w/w) 이하의 물을 도입한다 (예를 들어, 분무 코팅은 물 함량을 0.5% (w/w) 미만 또는 이하, 예컨대 0.3%, 0.25, 또는 0.2 (w/w) 미만 또는 이하만큼 증가시킴). 임의로, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내로 물을 도입하지 않거나 본질적으로 도입하지 않는다. 특정 실시양태에서, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내의 물의 양을 감소시킨다.
실온 안정성 정제를 제조하는 방법
본 개시내용의 제2 측면은, (a) 칼시토닌, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 코팅된 시트르산, 코포비돈, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘을 건조 블렌딩하고; (b) 블렌딩된 혼합물을 정제 코어로 압축시키고; (c) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)를 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고; (d) 장용 코팅을 적용하는 것을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
정제 코어 수분 함량을 감소시키기 위해, 낮은 수분 함량을 갖는 부형제가 공급되었다. 추가로, 펩티드(들)의 물 함량에 대한 제조 명세사항이 <10%로부터 <5%로 감소되었다. 물 함량을 추가로 감소시키기 위해, 낮은 물 함량을 갖는 정제 코어를 제조하는 건조 블렌드 직접 압축 방법이 개발되었다. 방법은, 허용가능한 함량 균일성을 달성한 펩티드와 제조 부형제의 건조 블렌딩을 가능하게 한 부형제와 펩티드의 저에너지 밀링을 포함하는 일련의 단계를 포함하였다.
일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제 코어는 분무 코팅 단계 이전에 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제 코어 내의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 정제는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 산 입자 상의 코팅은, 비-산성이고 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 중 용해도를 갖는 제약상 허용되는 보호 코팅이다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 연어 칼시토닌은 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 (서열 1)의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 여기서 P-NH2는 아미드화 프롤린을 나타낸다. 정제는 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 정제는 약 100 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 100 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 150 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 300 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 350 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 400 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 450 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 바람직하게는, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 코팅된 시트르산 입자는 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자이다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 추가의 제약 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 제약 부형제는 정제 코어 내에 존재한다. 추가의 제약 부형제의 비-제한적 예는, 흡수 증진제 (예를 들어, 용해도 증진제 및 수송 증진제), 충전제, 결합제, 활택제, 산화방지제, 추가의 펩티드, 담체, 희석제, 보존제, 및 착색제를 포함한다. 이러한 부형제의 사용은 하기에 기재된다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.3% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.35% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.4% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.45% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다.
일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.5% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.45% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.4% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.35% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 임의로, 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.3% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도이다. 제1 분무 속도는 약 30분 내에 정제 코어에 0.25% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도일 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 적어도 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을, 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무에서 적용한다. 수용성 배리어 층을 적어도 45분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용할 수 있다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 60분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 적어도 75분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 90분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층을 적어도 115분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다. 임의로, 수용성 배리어 층을 적어도 120분 동안 제1 분무 속도로 적용한 후 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용한다.
일부 실시양태에서, 후속 분무는 초기 분무와 동일한 노즐로 수행된다. 임의로, 후속 분무는 초기 분무와 상이한 노즐로 수행된다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.4배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.5배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.6배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.7배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.8배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 1.9배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.0배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.1배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.2배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.3배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.4배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.5배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 2.75배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 적어도 3.0배 빠르다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.4배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.5배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.6배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.7배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.8배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 1.9배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.0배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.1배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.2배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.3배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.4배 빠르다. 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.5배 빠를 수 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 2.75배 빠르다. 임의로, 제2 분무 속도는 제1 분무 속도보다 약 3.0배 빠르다.
일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 4.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 4시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 3.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 분무 속도는 약 3시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 2.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다. 임의로, 제2 분무 속도는 약 2시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분하다. 제2 분무 속도는 약 1.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.5% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.6% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.7% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.8% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함할 수 있다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 0.9% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.25% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.5% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 임의로, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 1.75% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은, 수용성 배리어 층을 약 2.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 적용하고, 이어서 수용성 배리어 층을 제2 분무 속도로 적용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 3.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 임의로, 수용성 배리어 층은, 총 약 4.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 수용성 배리어 층은, 총 약 5.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 6.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은, 총 약 7.0% (w/w)가 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 적용된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 분무 코터의 유입구 온도 및 기류 속도를 조정함으로써 평균 생성물 온도가 달성됨을 인식할 것이다. 임의의 주어진 분무 코터의 적절한 유입구 온도 및 기류 속도를 규명하여 요망되는 평균 생성물 온도를 달성하는 것은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 50℃ ± 5℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 51℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 52℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 53℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 54℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 52℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 55℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 55℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 55℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 55℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃ 내지 약 55℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 52℃ 내지 약 55℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 53℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 52℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 51℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 50℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 45℃ 내지 약 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 47℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 46℃ 내지 약 53℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 54℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 53℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 48℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 54℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 49℃ 내지 약 53℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 54℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃ 내지 약 53℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 51℃ 내지 약 54℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 51℃ 내지 약 53℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 52℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 47℃ 내지 약 51℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 50℃이다. 초기 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃ 내지 약 51℃일 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 40℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 40℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 41℃이다. 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 47℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 50℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 49℃ 이하이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 48℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 47℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 46℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 45℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 44℃ 이하이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 43℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 42℃ 이하이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 41℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 50℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 49℃이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 48℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 47℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 46℃이다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 44℃이다. 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 43℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 42℃이다. 임의로, 초기 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 41℃이다.
상기 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 45℃ ± 5℃이다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 적어도 40℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 42℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 47℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 49℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 적어도 50℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 42℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 49℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 50℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 평균 생성물 온도 (즉, 층 온도)는 약 40℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃ 내지 약 50℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 42℃ 내지 약 50℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 45℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 46℃ 내지 약 50℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 47℃ 내지 약 50℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 50℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 49℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 48℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 47℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 46℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 45℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 44℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 43℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 40℃ 내지 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 41℃ 내지 약 49℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 48℃ 내지 약 48℃이다. 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 43℃ 내지 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 평균 생성물 온도는 약 44℃ 내지 약 46℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 40℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 41℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 46℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 적어도 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 40℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 41℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 42℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 46℃이다. 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최소 생성물 온도는 약 49℃이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 43℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 44℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 45℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 46℃ 이하이다. 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 47℃ 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 48℃ 이하이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 49℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 50℃ 이하이다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층의 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 43℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 44℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 45℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 46℃이다. 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 47℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 48℃이다. 임의로, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 49℃이다. 일부 실시양태에서, 후속 분무 동안 최대 생성물 온도는 약 50℃이다.
일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 방법에 의해 생성된 정제는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 0.5% (w/w) 이하로 더 많은 물을 함유한다. 임의로, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 더 많은 물을 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 정제는 분무 코팅 단계 이전의 정제 코어에 비해 더 적은 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내로 0.5% (w/w) 이하의 물을 도입한다. 임의로, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내로 물을 도입하지 않는다. 특정 실시양태에서, 분무 코팅 단계는 정제 코어 내의 물의 양을 감소시킨다.
제약 조성물
본 개시내용의 제3 측면은, (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌; (b) 장용 코팅; 및 (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 함유하는 정제 코어를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며, 여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 실온에서 안정성이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 패키징 시점으로부터 적어도 6개월 동안 또는 적어도 9개월 동안 또는 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 동안 실온 안정성이다.
고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 분말-충전된 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용된다. 고체 투여 형태가 캡슐인 경우, 배리어 층은 캡슐 본체 및 캡일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐 본체 및 캡은 장용 코팅으로 코팅된다. 임의로, 캡슐 본체 및 캡은 하나 이상의 제약상 승인된 장용 중합체를 포함한다.
고체 투여 형태가 정제인 경우, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌은 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어는 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된다. 바람직하게는, 배리어 층은 수용성 배리어 층이다. 수용성 배리어 층은 비-수성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 제조되고 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
칼시토닌과 혼합된 코팅된 산의 총량은, 장 내로 방출시, 국소적 장 pH를 장 프로테아제에 대해 최적인 pH보다 상당히 낮게 감소시키기에 충분하여야 한다. 일부 실시양태에서, 제약 고체 투여 형태 중의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 제약 고체 투여 형태 중에 존재하는 산의 양은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액의 pH를 4.7 이하, 예컨대 3.5 이하로 감소시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태 코어는 약 65% (w/w) 코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다.
일부 실시양태에서, 코팅된 산은 칼시토닌과 동시에 또는 거의 동시에 방출된다. 코팅된 산 입자 상의 코팅의 빠른 용해는 산 및 칼시토닌의 거의 동시적인 방출을 허용하기에 충분한 수 용해도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 입자 상의 코팅은, 비-산성이고 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 중 용해도를 갖는 제약상 허용되는 보호 코팅이다. 임의로, 코팅은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 10 그램의 수 중 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호 코팅은 산의 염 (예를 들어, 시트르산나트륨)이다. 임의로, 산은 그의 상응하는 것으로 코팅된다 (예를 들어, 시트르산은 시트레이트 염, 예컨대 시트르산나트륨으로 코팅됨). 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 평균 크기는 30 메쉬 내지 140 메쉬이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이고, 정제 코어는 약 55% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 56% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 57% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 58% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 59% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 60% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 61% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 63% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 64% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 65% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 66% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 약 200 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 적어도 약 250 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 약 300 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 적어도 약 350 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 약 400 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 약 450 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 고체 투여 형태는 약 500 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함할 수 있다. 임의로, 고체 투여 형태는 적어도 약 550 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 적어도 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 200 mg 내지 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이고, 수용성 배리어 층은 유기 기재의 코팅을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이고, 배리어 층은 수용성 배리어 층이다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 비-수성 (유기) 용매를 사용하여 제조된다. 비-수성 용매는 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 수용성 배리어 코팅은 물 및 비-수성 용매, 예를 들어, 70% 이소프로필 알콜 및 30% 물의 혼합물을 사용하여 적용될 수 있다. 임의로, 수용성 배리어 층은 산성 및 염기성 환경 둘 다에서 가용성이다. 배리어 층은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 배리어 층은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 11 그램의 수 용해도를 갖는다. 임의로, 배리어 층은 pH 6.0 및 pH 8.0 둘 다에서 실온에서 물 100 밀리리터 당 12 그램 초과의 수 용해도를 갖는다. 수용성 배리어 층은 비-이온성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 적어도 3%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 4%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 5%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 5.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 6%를 부가한다.
장용 코팅은 위 프로테아제로부터 칼시토닌을 보호하고, 이어서 제약 고체 투여 형태의 성분이 장에서 방출될 수 있도록 용해되는 임의의 담체 또는 비히클일 수 있다. 장용 코팅은 제약 고체 투여 형태의 외부 상에, 예컨대 정제의 외부 상에 또는 캡슐의 외부 상에 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 캡슐 본체 및 캡 내에서 일체화된다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이고, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층의 중량에 30% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층의 중량에 20% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 4 내지 8%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5.5%를 부가한다. 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 7%를 부가한다. 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 7.5%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 연어 칼시토닌은 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 (서열 1)의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 여기서 P-NH2는 아미드화 프롤린을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 200 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 100 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 150 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 300 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 350 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 400 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 450 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 600 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 650 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 700 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 750 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 800 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 850 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 900 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 고체 투여 형태는 약 950 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 바람직하게는, 고체 투여 형태는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다.
본 개시내용의 제4 측면은, (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌을 포함하는 정제 코어로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 유기 산을 분리하는 것인 정제 코어; (b) 장용 코팅; 및 (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 함유하는 정제 코어를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며, 여기서 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 실온에서 안정성이다.
일부 실시양태에서, 정제는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
칼시토닌과 혼합된 코팅된 산의 총량은, 장 내로 방출시, 국소적 장 pH를 장 프로테아제에 대해 최적인 pH보다 상당히 낮게 감소시키기에 충분하여야 한다. 일부 실시양태에서, 제약 정제 중의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 제약 정제 중에 존재하는 산의 양은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액의 pH를 4.7 이하, 예컨대 3.5 이하로 감소시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 65% (w/w) 코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제는, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다.
일부 실시양태에서, 코팅된 산은 칼시토닌과 동시에 또는 거의 동시에 방출된다. 코팅된 산 입자 상의 코팅의 빠른 용해는 산 및 칼시토닌의 거의 동시적인 방출을 허용하기에 충분한 수 용해도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 입자 상의 코팅은, 비-산성이고 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 중 용해도를 갖는 제약상 허용되는 보호 코팅이다. 임의로, 코팅은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 10 그램의 수 중 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호 코팅은 산의 염 (예를 들어, 시트르산나트륨)이다. 임의로, 산은 그의 상응하는 것으로 코팅된다 (예를 들어, 시트르산은 시트레이트 염, 예컨대 시트르산나트륨으로 코팅됨). 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 평균 크기는 30 메쉬 내지 140 메쉬이다.
일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 55% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 56% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 57% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 58% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 59% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 60% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 61% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 63% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 64% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 65% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 66% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제 코어는 적어도 약 200 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 적어도 약 250 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 적어도 약 300 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 적어도 약 350 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 적어도 약 400 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 적어도 약 450 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 정제 코어는 약 500 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함할 수 있다. 임의로, 정제 코어는 적어도 약 550 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 적어도 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 약 200 mg 내지 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 유기 기재의 코팅을 포함한다.
일부 실시양태에서, 배리어 층은 수용성 배리어 층이다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 비-수성 (유기) 용매를 사용하여 제조된다. 비-수성 용매는 이소프로필 알콜 또는 메틸렌 클로라이드일 수 있다. 수용성 배리어 코팅은 물 및 비-수성 용매, 예를 들어, 70% 이소프로필 알콜 및 30% 물의 혼합물을 사용하여 적용될 수 있다. 임의로, 수용성 배리어 층은 산성 및 염기성 환경 둘 다에서 가용성이다. 배리어 층은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 배리어 층은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 11 그램의 수 용해도를 갖는다. 임의로, 배리어 층은 pH 6.0 및 pH 8.0 둘 다에서 실온에서 물 100 밀리리터 당 12 그램 초과의 수 용해도를 갖는다. 수용성 배리어 층은 비-이온성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 적어도 3%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 4%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 5%를 부가한다. 임의로, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 5.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 6%를 부가한다.
장용 코팅은 위 프로테아제로부터 칼시토닌을 보호하고, 이어서 제약 정제의 성분이 장에서 방출될 수 있도록 용해되는 임의의 담체 또는 비히클일 수 있다. 장용 코팅은 제약 정제의 외부 상에 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층의 중량에 30% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층의 중량에 20% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 4 내지 8%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 5.5%를 부가한다. 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 7%를 부가한다. 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 7.5%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 연어 칼시토닌은 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 (서열 1)의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 여기서 P-NH2는 아미드화 프롤린을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 200 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 100 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 150 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 300 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 350 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 400 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 450 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 600 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 650 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 700 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 750 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 800 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 850 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 900 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제는 약 950 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 바람직하게는, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다.
본 개시내용의 제5 측면은, (a) (i) 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌; (ii) 크로스포비돈; (iii) 코포비돈; (iv) 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제 코어; (b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및 (c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며, 여기서, 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하고, 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 실온에서 안정성이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 규화된 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 정제 코어는 (i) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌; (ii) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산; (iii) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈; (iv) 약 5% (w/w) 코포비돈; (v) 약 31% (w/w) 미세결정질 셀룰로스; 및 (vi) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용성 배리어 층은 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 정제는 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 정제는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 정제는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 정제는 본원에 개시된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 정제는 실온 안정성이다.
본 개시내용의 제6 측면은, (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌을 포함하는 분말 충전물로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 유기 산을 분리하는 것인 분말 충전물; (b) 장용 코팅; 및 (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 함유하는 분말 충전물을 분리하는 캡슐 본체 및 캡을 포함하는 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 캡슐이며, 여기서 분말 충전물은 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 캡슐을 제공한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 2.5% (w/w) 미만의 물을 함유한다. 임의로, 캡슐은 실온에서 안정성이다.
일부 실시양태에서, 분말 충전물은 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 2.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 2.20% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 2.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 2.10% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 2.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.55% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 1.45% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.35% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.15% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.05% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.95% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.9% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.85% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.7% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.65% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 임의로, 분말 충전물은 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
칼시토닌과 혼합된 코팅된 산의 총량은, 장 내로 방출시, 국소적 장 pH를 장 프로테아제에 대해 최적인 pH보다 상당히 낮게 감소시키기에 충분하여야 한다. 일부 실시양태에서, 제약 캡슐 중의 총 산은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다. 임의로, 제약 캡슐 중에 존재하는 산의 양은, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액의 pH를 4.7 이하, 예컨대 3.5 이하로 감소시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 65% (w/w) 코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 캡슐은, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는다. 산은 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 산은 시트르산이다.
일부 실시양태에서, 코팅된 산은 칼시토닌과 동시에 또는 거의 동시에 방출된다. 코팅된 산 입자 상의 코팅의 빠른 용해는 산 및 칼시토닌의 거의 동시적인 방출을 허용하기에 충분한 수 용해도를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 입자 상의 코팅은, 비-산성이고 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 1 그램의 수 중 용해도를 갖는 제약상 허용되는 보호 코팅이다. 임의로, 코팅은 실온에서 물 100 밀리리터 당 적어도 10 그램의 수 중 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅은 당이다. 임의로, 당은 글루코스이다. 당은 말토덱스트린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호 코팅은 산의 염 (예를 들어, 시트르산나트륨)이다. 임의로, 산은 그의 상응하는 것으로 코팅된다 (예를 들어, 시트르산은 시트레이트 염, 예컨대 시트르산나트륨으로 코팅됨). 일부 실시양태에서, 코팅된 산 입자의 평균 크기는 30 메쉬 내지 140 메쉬이다.
일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 55% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 56% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 57% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 58% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 59% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 60% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 61% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 63% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 64% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 약 65% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 66% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분말 충전물은 적어도 약 200 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 적어도 약 250 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 적어도 약 300 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 적어도 약 350 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 적어도 약 400 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 적어도 약 450 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 분말 충전물은 약 500 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함할 수 있다. 임의로, 분말 충전물은 적어도 약 550 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분말 충전물은 적어도 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다. 임의로, 분말 충전물은 약 200 mg 내지 약 600 mg 말토덱스트린-코팅된 시트르산을 포함한다.
장용 코팅은 위 프로테아제로부터 칼시토닌을 보호하고, 이어서 제약 정제의 성분이 장에서 방출될 수 있도록 용해되는 임의의 담체 또는 비히클일 수 있다. 장용 코팅은 캡슐 본체 및 캡의 외부 상에 코팅될 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 캡슐 본체 및 캡에 내재적이다. 이러한 내재적인 장용 캡슐은 관련 기술분야에, 예를 들어, 캡슈겔(CAPSUGEL)®에 의한 엔트린식(enTRinsic)™ 약물 전달 기술에서 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸에틸셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복실 메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 장용 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 30% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 20% 이하를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 4 내지 8%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 약 4%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 약 4.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 약 5%를 부가한다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 약 5.5%를 부가한다. 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 6%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 6.5%를 부가한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 7%를 부가한다. 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 7.5%를 부가할 수 있다. 임의로, 장용 코팅은 분말-충전된 캡슐의 중량에 8%를 부가한다.
일부 실시양태에서, 칼시토닌은 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 칼시토닌은 연어 칼시토닌이다. 연어 칼시토닌은 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 (서열 1)의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 여기서 P-NH2는 아미드화 프롤린을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 100 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 200 내지 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 100 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 150 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 250 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 300 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 350 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 400 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 450 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 500 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 600 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 650 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 700 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 750 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 800 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 850 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 900 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 임의로, 캡슐은 약 950 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다. 바람직하게는, 캡슐은 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 하나 이상의 추가의 제약 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 제약 부형제는 정제 코어 내에 존재한다. 임의로, 하나 이상의 추가의 제약 부형제는 캡슐의 분말 충전물 중에 존재한다. 활성 펩티드의 경구 투여 형태에서 이러한 부형제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 8,377,863 참조, 이것은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 추가의 제약 부형제의 비-제한적 예는, 흡수 증진제 (예를 들어, 용해도 증진제 및 수송 증진제), 충전제, 결합제, 활택제, 산화방지제, 추가의 펩티드, 담체, 희석제, 보존제, 및 착색제를 포함한다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 제약상 허용되는 흡수 증진제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는, 용해도 증진제 및 흡취(uptake) 증진제 둘 다로서 작용하는 표면 활성제이다. 용해도 증진제는, 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐 성분이, 이들이 원래 방출되는 수성 환경 내에서, 장내 벽을 라이닝하는 점막 층의 친유성 환경 내로, 또는 이들 둘 다에서 가용화되는 능력을 향상시킨다. 수송 증진제 (즉, 흡취 증진제)는, 펩티드 작용제가 장벽을 가로지르는 용이성을 촉진시키는 것들이다. 임의의 적합한 흡수 증진제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 (i) 콜레스테롤 유도체 (예를 들어, 담즙산)인 음이온성 표면 활성제, (ii) 양이온성 표면 작용제 (예를 들어, 아실 카르니틴, 인지질 등), (iii) 비-이온성 표면 활성제, 및 (iv) 음이온성 표면 활성제 (특히 선형 탄화수소 영역을 갖는 것들)와 함께 음전하 중화제의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 표면 활성제이다. 음전하 중화제는 아실 카르니틴, 세틸 피리디늄 클로라이드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의로, 흡수 증진제는 산 pH, 예를 들어, 3.0 내지 5.0 범위의 pH에서 가용성이다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 양이온성 표면 활성제 및 콜레스테롤 유도체인 음이온성 표면 활성제 (이들 둘 다 산 pH에서 가용성임)의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 (a) 살리실레이트, 예컨대 나트륨 살리실레이트, 3-메톡시살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트; (b) 담즙산, 예컨대 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 글리콜산, 리토콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 우르소콜산, 데히드로콜산, 푸시딘산 등; (c) 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어 Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, 텍사포르(Texaphor) A6, 텍사포르 A14, 텍사포르 A60 등), p-t-옥틸 페놀 폴리옥시에틸렌 (트리톤(Triton) X-45, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, 트리톤 X-305 등) 노닐페녹시폴리옥시에틸렌 (예를 들어 이게팔(Igepal) CO 시리즈), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 (예를 들어 트윈(Tween)-20, 트윈-80 등); (d) 음이온성 계면활성제, 예컨대 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트; (e) 리소-인지질, 예컨대 리소레시틴 및 리소포스파티딜에탄올아민; (f) 아실카르니틴, 아실콜린 및 아실 아미노산, 예컨대 라우로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 라우로일콜린, 미리스토일콜린, 팔미토일콜린, 헥사데실리신, N-아실페닐알라닌, N-아실글리신 등; g) 수용성 인지질, 예컨대 디헵타노일포스파티딜콜린, 디옥틸포스파티딜콜린 등; (h) 중쇄 길이 지방 산 (카프릴산, 카프르산 및 라우르산)을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물인 중쇄 글리세리드; (i) 에틸렌-디아민테트라아세트산; (j) 양이온성 계면활성제, 예컨대 세틸피리디늄 클로라이드; (k) 폴리에틸렌 글리콜의 지방 산 유도체, 예컨대 라브라솔(Labrasol), 라브라팍(Labrafac) 등; 및 (l) 알킬사카라이드, 예컨대 라우릴 말토시드, 라우로일 수크로스, 미리스토일 수크로스, 팔미토일 수크로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 흡수 증진제는 L-라우로일 카르니틴이다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 제약상 허용되는 충전제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 충전제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 셀룰로스 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스이다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은, 예를 들어, 건조 압축을 위한, 제약 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 정제 코어 또는 분말 충전물 내의 성분의 균일한 분산을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 철저한 혼합은, 칼시토닌 및 코팅된 산 입자와 같은 정제 코어의 성분의 동시 방출을 개선시킬 수 있다. 임의의 적합한 결합제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 코포비돈 (예를 들어 콜리돈(KOLLIDON) VA64 (바스프(BASF)) 또는 콜리돈 VA64 파인 (바스프)), 포비돈 (콜리돈 30 (바스프)), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 아비셀(AVICEL) PH-101 (에프엠씨 바이오폴리머(FMC BIOPOLYMER))), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, 파마코트(PHARMACOAT) 606 (신에츠(SHIN-ETSU))), 및 말토덱스트린 (예를 들어, 말덱스(MALDEX) (아밀룸(AMYLUM)))으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 제약상 허용되는 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제는 정제 코어 또는 캡슐의 분말 충전물의 용해 속도를 향상시킬 수 있다. 임의의 적합한 붕해제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈 (예를 들어, 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) (인터내쇼날 스페셜티 프로덕츠(INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS))), 나트륨 스타치 글리콜레이트 (예를 들어, 익스플로탭(EXPLOTAB) (제이알에스 파마(JRS PHARMA))), 및 크로스카르멜로스 나트륨 (예를 들어, AC-DI-SOL (에프엠씨 바이오폴리머)), 예컨대 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 붕해제는 정제 코어 또는 분말 충전물의 약 1 내지 15% (w/w)를 구성한다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 제약상 허용되는 활택제를 포함할 수 있다. 활택제는 분말 유동을 향상시킬 수 있다. 임의의 적합한 활택제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활택제는 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 및 이산화규소, 예컨대 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 활택제는 정제 코어 또는 분말 충전물의 약 0.1 내지 2.0% (w/w)의 양으로 존재한다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐의 분말화된 성분이 장비에 점착되는 것을 막을 수 있는 윤활제가 사용될 수 있다. 임의의 적합한 윤활제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 및 수소화된 식물유 유형 1, 예컨대 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 윤활제는 정제 코어 또는 캡슐의 분말 충전물의 약 0.5 내지 5.0% (w/w)의 양으로 존재한다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 비-특이적 흡착 (예를 들어, 장 점막 배리어에 대한 펩티드의 결합)을 감소시키기 위한 추가의 펩티드를 포함할 수 있다. 임의로, 추가의 펩티드는 생리학적으로 활성이 아니고, 장 프로테아제와 칼시토닌 사이의 상호작용을 감소시키는 프로테아제 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 추가의 펩티드는 식품 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 펩티드는 알부민, 카세인, 대두 단백, 동물성 단백질 또는 식물성 단백질이다. 임의로, 추가의 펩티드는 정제 코어 또는 캡슐의 분말 충전물의 약 1.0 내지 10.0% (w/w)의 양으로 존재한다.
제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐은 통상의 제약 담체, 희석제, 충전제, 보존제, 착색제 등을 이들의 통상의 공지된 크기 및 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제의 파쇄성 시험 동안 최대 중량 손실은 1% 이하이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 파쇄성 시험은 문헌 ["Tablet Friability", Chapter 1216, USP 28 page 2745]에 기재된 기술을 지칭하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 추가의 측면은, 각각 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함하는, 상기에 개시된 제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐 중 임의의 것의 복수의 배치를 제공한다. 임의로, 각각의 배치는 2.20% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 2.15% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 2.10% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 2.05% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.95% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.85% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.75% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.65% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.55% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.45% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.4% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.35% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.3% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.25% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.2% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.15% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.1% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 1.05% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 1.0% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 0.95% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 0.9% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 0.85% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 0.8% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 0.75% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 0.7% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 0.65% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 0.6% (w/w) 이하의 물을 함유하는 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제의 물 함량은 칼 피셔 적정, 예컨대 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 2.2% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 2% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.9% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.8% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.7% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.6% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.4% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.3% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.1% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 0.8% 내지 약 1.0% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.0% 내지 약 2.25% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 1.0% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.0% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 1.0% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.0% 내지 약 1.25% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 1.25% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.25% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 1.25% 내지 약 1.5% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.5% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 임의로, 각각의 배치는 약 1.5% 내지 약 1.75% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 배치는 약 1.75% 내지 약 2.0% (w/w) 물을 함유하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 포함한다.
치료 방법
본 개시내용의 추가의 측면은, 치료 유효량의 칼시토닌을 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 상기 제약 고체 투여 형태, 정제 또는 캡슐 중 임의의 것으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 100 ㎍ 내지 1000 ㎍의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 칼시토닌은 200 ㎍의 용량으로 투여될 수 있다. 임의로, 칼시토닌은 1일 1회 투여된다. 칼시토닌은 식품과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 밤에 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 식품 없이 (예를 들어, 이전 식사 후 및/또는 다음 식사 전 수 시간에) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼시토닌은 1일 2회 (즉, 하루 두번, b.i.d.) 투여된다. 예를 들어, 칼시토닌은 아침 및 저녁에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 골-관련 질환은 골다공증, 골감소증, 파제트병, 최근의 척추 취약 골절과 연관된 통증, 뼈의 전이와 관련된 통증, 및 악성종양의 고칼슘혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 소아 류마티스 관절염 (JRA), 및 강직성 척추염 (AS) (그러나 이에 제한되지는 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 임의로, 대상체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 말이다. 임의로, 방법은 필요로 하는 대상체를 규명하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 칼시토닌 제약 정제는 치료 유효량의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 치료제는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 (예를 들어, 갈라딘 또는 BB-94)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항생제, 예컨대 테트라사이클린 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린, 및 독시사이클린)이다. 임의로, 추가의 치료제는 인터류킨 길항제 (예를 들어, 아나킨라)이다. 추가의 치료제는 아그레카나제 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제 (예를 들어, 발데콕시브, 셀레콕시브 에토리콕시브, 로페콕시브)이다. 임의로, 추가의 치료제는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID, 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센)이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 미노사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린, 엔로플록사신, 세프티오푸르, 살리노마이신, 테트라사이클린, BB-94 (토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience)로부터 바티마스타트(BATIMASTAT)®로서 입수가능함), 솔리마스타트, 갈라딘 (유.에스. 바이올로지컬(U.S. Biological)로부터 로마스타트(LLOMASTAT)®로서 입수가능함), 아나킨라 (바이오비트럼(Biovitrum)으로부터 키네레트(KINERET)®로서 입수가능함), 발데콕시브, 셀레콕시브 (화이자(Pfizer)로부터 셀레브렉스(CELEBREX)®로서 입수가능함), 에토리콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센 (바이엘(Bayer)로부터 알레베(ALEVE)®로서 입수가능함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
본 개시내용을 보다 충분히 이해하기 위해, 하기 실시예가 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.
실시예 1 실온 안정성 정제의 규명
재조합 연어 칼시토닌을 정제의 대형 배치로 제조하였고, 이는 실온 안정성에 있어 배치마다의 변동성을 나타내었다. 추가의 분석은, 시간에 따라 RT 조건에서 보다 낮은 안정성을 나타내는 정제의 배치 (예를 들어, 배치 1)는 보다 높은 물 함량을 갖는 것으로 측정되었음을 나타내었다. 그에 비해, 실온 안정성 배치 (예를 들어, 배치 4)로부터의 정제는 낮은 물 함량 (예를 들어, 2.5% (w/w) 미만의 물, 또는 심지어 2.2% (w/w) 미만의 물)을 가졌다. 예를 들어, 배치 1 정제는 2.80% (w/w) 물을 함유하였으며, 배치 4 정제는 1.95% (w/w) 물을 함유하였다. 따라서, 물 함량을 제어하고, 보다 낮은 물 함량 및 그에 따라 실온 안정성을 갖는 정제의 배치를 일관적으로 제조하는 방법이 개발되었다 (실시예 2 및 3 참조). 최종 정제 물 함량은 직접 압축에 따르는 정제 코어의 물 함량 및 수용성 서브-코트 및 외부 장용 코트의 후속 적용의 영향 둘 다에 의해 영향받았다.
물 함량을 제한하도록 본원에 기재된 바와 같이 제조된 정제는 보다 높은 물 함량을 갖는 정제보다 더 우수한 실온 안정성을 나타내었다. 예를 들어, 도 1을 참조한다. 배치 1 정제는 2.8% (w/w) 물을 함유하였으며, 배치 2 정제는 1.8% (w/w) 물을 함유하였다.
우수한 25℃ 안정성을 갖는 배치 중 하나 및 보다 낮은 25℃ 안정성을 갖는 배치 중 하나에 대해 단기적 가속화된 안정성 연구를 수행하였다. 단기적 가속화된 안정성 연구는 21일 동안 40℃ 및 75% RH에서 수행하였고, 이는 배치들 사이의 rsCT의 분석에 의해 측정된 안정성의 확실한 차이를 나타내었다. 도 2를 참조한다. 연구 결과는, 단기적 가속화된 안정성이 허용가능한 실온 안정성을 갖는 배치를 규명하는 데 사용될 수 있음을 시사하였다.
실시예 2 정제 코어에 대한 물 함량의 효과
정제 코어 및 서브코트 부형제의 2원 존재 하에 rsCT의 안정성, 뿐만 아니라 이들 혼합물의 안정성에 대한 내재적 및 외재적 수분의 효과를 철저히 검사하였다. rsCT를 포함한 성분 각각을 그의 미처리 상태에서, 또한 동결건조기에서의 건조 후에 (건조) 평가하였다. 각각의 분말의 물 함량을 2원 혼합물의 제조 전에 칼 피셔 전기량 적정 방법 1c에 의해 측정하고, 하기 표 1에 기재하였다.
표 1: 2원 혼합물 연구에서의 부형제 물 함량
Figure pct00001
약 18 mg의 rsCT와 약 300 mg의 각각의 부형제를 개별적으로 조합하여 2원 혼합물을 제조하였다. 각각의 2원 혼합물을 10% (w/w) 물의 존재 또는 부재 하에 평가하였다. 대조군 샘플은 rsCT만을 포함하였다. 혼합물을 40℃에서 저장하고, 7일 및 32일 후 이중으로 취하고, 회수율 (미처리 및 건조 rsCT의 활성에 대한 분석 활성) 및 순도에 대해 평가하였다. 평균 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
표 2: 40℃에서 7일 및 32일 후 2원 혼합물 결과
Figure pct00002
이들 결과는, 최종 정제의 RT 안정성 프로파일에 대한 물 함량의 부정적 영향을 나타낸다. 회수율 및 순도를 40℃에서 7일 및 32일 저장 동안 측정할 때, 모든 부형제는 개별적으로 건조된 경우 rsCT와 상용성이었다. 물의 존재 하에서는, rsCT는 시트르산 DC F20의 존재 하에 회수율 및 순도의 손실 수반과 함께 빠르게 분해되었다. 물의 존재 하에서는, rsCT 활성의 빠른 손실 및 비-수반 순도 손실이 프로솔브 HD90의 존재 하에 있었다. 물의 존재 하에서는, rsCT 활성의 손실 및 순도 손실이 콜리코트 IR의 존재 하에 있었다. 정제 성분의 출발 물 함량 및 정제 코어 내로의 물 유입 제한에 대한 주목이 RT 안정성을 달성하기 위한 주요 파라미터였다.
이러한 2원 상용성 연구는, 건조 블렌드 및 직접 압축 제조 방법 하에, 이러한 제제에 대해 규명된 모든 부형제가 물 함량 명세사항을 충족할 때 rsCT와 상용성이었음을 나타내었다. 코팅 방법 동안 코어의 수분 침투는 장기간 안정성에 대해 부정적 영향을 줄 수 있다. 승온에서 물의 존재 하에 프로솔브와 rsCT 사이의 상호작용은, 실시간 안정성 연구 동안, 분석 손실의 가장 개연성 있는 원인이었다 (분해가 아님).
실시예 3 물 함량 및 정제 안정성에 대한 코팅 방법의 효과
물 함량과 관련된 초기 주목은 부형제 및 rsCT에 초점을 두었으며; 정제 물 함량에 대하여 명세사항이 확립되면, 주목은 수용성 서브-코트 적용 방법에 다시 초점을 두었다. 허용가능한 정제 코어의 생성은, 수용성 서브-코트가 적절히 적용되지 않은 경우, 손상될 수 있었다. 따라서, 정제 코팅 파라미터의 개선이 초기화되었다.
소규모 배치를 30 인치 코팅 팬을 사용하여 2 부분으로 분할하고, 제조 차이만이 서브-코팅에 대한 조건이 되도록 방법을 제어함으로써 이 이론을 시험하였다 (하기 표 3 참조). 두 서브-코팅 접근 모두, 보다 불량한 성능의 배치에 비해 (배치 1, 하기 표 4 참조), 제조 과정 물질 및 완성 생성물의 낮은 물 함량을 제공하였다.
표 3: 서브-코트 분무 파라미터의 비교
Figure pct00003
표 4: 다양한 배치의 물 함량 비교
Figure pct00004
장용 코팅 후, 배치를 건조제를 갖는 30 카운트 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병 내로 패키징하고, 가속화된 안정성 (50℃ 및 71% RH, 24일 동안)에 배치하였다. 두 실험 서브-코팅 적용 방법 모두로부터 완성 생성물의 가속화된 안정성 시험으로부터의 분석 결과는, 불량한 실온 안정성을 나타낸 배치 1에 비해 개선된 결과 및 허용가능한 실온 안정성을 나타낸 배치 4와 유사한 또는 그보다 우수한 안정성을 나타내었다 (도 3). 이 실험으로부터의 결과는, 정제 코어의 물 함량이 코팅 방법 동안 제어될 필요가 있음을, 또한 정제의 물 함량에 대한 허용가능한 수준을 보장하기 위해 서브-코팅 조건이 제어되어야 함을 시사하였다.
서브-코트 적용에 대한 코팅 조건이 가속화된 안정성에서의 정제 안정성에 영향을 줄 수 있음을 확인하는 데이터에 따라, 제2 연구를 수행하였다. 두 서브-코팅 실험 (배치 5 실험 I 및 실험 II)에 대한 코팅 시간은 길었다. 서브-코팅 적용 시간 감소를 위한 시도로, 다음 코팅 실험은 65 kg (77,225 정제) 배치 (배치 6)를 사용하였다. 실험은 서브-코트 적용 방법에 대한 2 단계 중량 증가 접근을 평가하였다. 배치를 블렌딩하고, 압축시키고, 대략 2개의 31 kg 서브-로트 A 및 B로 분할하였다. 오하라(O'Hara) 30 인치 코팅 팬을 사용하여 코팅 실험을 수행하였다. 서브-코트의 적용은, 서브-코트에 대해 특정된 정제 중량 증가, 0.25% 또는 0.5%가 달성될 때까지 (각각 배치 6 실험 I 및 II) 배치 5 실험 I에서 확립된 낮은 분무 속도를 사용함으로써 방법 개시시에는 느렸고, 이어서 방법의 나머지 동안 분무 속도를 증가시켰다. 이어서, 두 배치 모두를 동일한 코팅 방법 변수를 사용하여 장용 코팅하였다. 두 배치에 대한 물 함량 값을 하기 표 5에 기재하였다.
표 5: 배치 6 실험 I 및 II의 물 함량 비교
Figure pct00005
두 장용 코팅된 서브-로트를 1 그램 건조제를 갖는 HDPE 병 내로 패키징하고, 가속화된 안정성 (50℃ 및 71% RH, 24일 동안)에 배치하였다. 이전 배치와 가속화된 안정성 실험 결과의 비교는, 두 서브-로트 (실험 A 및 B) 모두가 우수한 실온 안정성을 가졌던 배치 4와 유사한 안정성을 가짐을 보여주었다. 분석 데이터는, 서브-코팅 방법에 대한 두가지 접근 모두 이전 배치 5 실험 I과 유사한 분석 결과를 제공하였음을 보여준다 (도 3).
방법을 100.621 kg (125,000 정제) 배치로 규모 상승시켰다. 표 6을 참조한다. 배치 7은, 오하라 48 인치 코팅 팬을 사용하여 이전 코팅 실험에서 확립된 2 단계 서브-코트 방법을 반복하였다. 서브-코팅 파라미터를 30 인치 코팅 조건으로부터 규모 상승시켰다. 정제를 장용 코팅한 후, 이들을 1 그램의 건조제를 갖는 HDPE 병 내로 패키징하고, 가속화된 안정성에 배치하였다. 완성 생성물의 물 함량은 30 인치 팬 코팅 실험에서 이전에 나타난 것보다 더 높은 것으로 나타났고, 이는 규모 상승된 코팅 파라미터가 조정될 필요가 있음을, 특히 분무 속도가 느려질 필요가 있음을 시사한다. 하기 표 7을 참조한다.
다음 100.621 kg 규모 상승 배치 (배치 8)는 서브-코트 및 장용 코트 방법 둘 다에서 분무 속도 감소를 사용하였고, 이는 비-성공적이었다. 하기 표 6을 참조한다. 정제 코팅의 외관에서의 결점이, 장용 코팅 후에 완성 생성물에서 나타났다. 이 코팅 외관 실패에 대한 조사는, 사용되는 분무 노즐에 대한 한정된 유속과 서브-코트 및 장용-코트 방법에 대한 표적 분무 속도 사이의 차이를 규명하였다. 이 시점까지 사용된 표적 유속은, 노즐에 대해 특정된 허용가능한 유속 미만이었다. 이들 방법에 대한 느린 유속이 이러한 노즐 직경 크기에 대한 허용가능한 작동 범위 미만임에 따라, 분무 건의 성능이 낮았고, 이는 정제 외관, 코팅 방법, 및 코팅 방법 동안 정제 코어의 물 흡취에 직접적 영향을 주었다. 하기 표 7을 참조한다. 감소된 분무 건 오리피스를 48-인치 팬에서의 서브-코트 적용에 대해 선택하였고 (배치 9), 이는 개선된 정제 외관 및 정제 코어의 물 흡취를 나타내었다. 하기 표 7을 참조한다. 다른 분무 코터 (예를 들어, 60-인치 팬을 갖는 분무 코터)에 대한 적절한 분무 노즐을 선택하는 것은 관련 기술분야의 기술 내에 있다.
표 6: 연어 칼시토닌 정제 지연 방출 0.2 mg의 전체 규모 배치에 대한 서브 코트 (콜리코트) 파라미터의 비교
Figure pct00006
표 7: 완성 생성물 물 함량
Figure pct00007
상기에 기재된 코팅 실험은 연어 칼시토닌 지연 방출 정제에 대한 서브-코팅 방법의 최적화를 제공하였다. 승온에서 개선된 안정성은, 완성 생성물 중에서 나타난 잔류 물 함량의 감소에 의해 달성되었다.
SEQUENCE LISTING <110> TARSA THERAPEUTICS, INC. ENTERIS BIOPHARMA, INC. <120> ROOM TEMPERATURE STABLE ORAL CALCITONIN FORMULATION <130> 107371-0008-WO1 <150> 62/371,377 <151> 2016-08-05 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> PRT <213> Salmo salar <220> <221> AMIDATION <223> C-term amidated <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Asn Thr Gly Ser Gly Thr Pro 20 25 30

Claims (96)

  1. (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌;
    (b) 장용 코팅; 및
    (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며,
    여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인,
    칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태.
  2. (a) 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 칼시토닌;
    (b) 장용 코팅; 및
    (c) 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며,
    여기서 고체 투여 형태는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고;
    고체 투여 형태는 실온에서 안정성인,
    칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐 또는 정제인 제약 고체 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 캡슐이 분말-충전된 캡슐인 제약 고체 투여 형태.
  5. 제3항에 있어서, 캡슐이 정제 코어의 오버-캡슐화에 사용되는 것인 제약 고체 투여 형태.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 배리어 층이 캡슐 본체 및 캡인 제약 고체 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 캡슐 본체 및 캡이 장용 코팅으로 코팅된 것인 제약 고체 투여 형태.
  8. 제6항에 있어서, 캡슐 본체 및 캡이 하나 이상의 장용 중합체, 예컨대 제약상 승인된 장용 중합체를 포함하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  9. 제3항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제이고, 코팅된 산 입자와 혼합된 칼시토닌이 정제 코어 내에 존재하고, 정제 코어가 수용성 배리어 층 및 장용 코팅으로 코팅된 것인 제약 고체 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2.25% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2.0% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1.9% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1.8% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1.7% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1.6% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 제약 고체 투여 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 고체 투여 형태 중의 총 산이, 10 밀리리터의 0.1 M 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 산과 함께 방출되는 경우, 상기 용액의 pH가 5.5 이하로 떨어지는 것을 막는 양의 염기를 포함하지 않는 제약 고체 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 시트르산, 타르타르산, 및 아미노산의 산 염으로부터 선택되는 것인 제약 고체 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 산이 시트르산인 제약 고체 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 산 입자의 보호 코팅이 당인 제약 고체 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 당이 글루코스인 제약 고체 투여 형태.
  23. 제21항에 있어서, 당이 말토덱스트린인 제약 고체 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제이고, 배리어 층이 수용성 배리어 층인 제약 고체 투여 형태.
  25. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제이고, 수용성 배리어 층이 비-수성 용매를 사용하여 제조되고 적용되는 것인 제약 고체 투여 형태.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 수용성 배리어 층이 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제이고, 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 제약 정제의 중량에 3 내지 6%를 부가하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  29. 제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제이고, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 6 내지 8%를 부가하는 것인 제약 고체 투여 형태.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 칼시토닌이 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 장어 칼시토닌, 엘카토닌, 돼지 칼시토닌, 및 닭 칼시토닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 고체 투여 형태.
  31. 제30항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 제약 고체 투여 형태.
  32. 제31항에 있어서, 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 고체 투여 형태.
  33. 제32항에 있어서, 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 고체 투여 형태.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 증진제를 추가로 포함하는 제약 고체 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 흡수 증진제가 L-라우로일 카르니틴인 제약 고체 투여 형태.
  36. (a) a. 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 연어 칼시토닌;
    b. 크로스포비돈;
    c. 코포비돈;
    d. 미세결정질 셀룰로스; 및
    e. 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 정제 코어;
    (b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및
    (c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며,
    여기서 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하는 것인,
    칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
  37. (a) a. 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자와 혼합된 연어 칼시토닌으로서, 여기서 코팅된 산 입자는 제약상 허용되는 보호 코팅으로 코팅되고, 보호 코팅은 조성물 중의 연어 칼시토닌으로부터 산을 분리하는 것인 연어 칼시토닌;
    b. 크로스포비돈;
    c. 코포비돈;
    d. 미세결정질 셀룰로스; 및
    e. 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 정제 코어;
    (b) 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 장용 코팅; 및
    (c) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 장용 코팅으로부터 코팅된 산 입자를 분리하는 수용성 배리어 층
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제이며,
    여기서 정제는 2.5% (w/w) 이하의 물을 함유하고;
    정제는 실온에서 안정성인,
    칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 약 100 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 정제.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가
    (a) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌;
    (b) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산;
    (c) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈;
    (d) 약 5% (w/w) 코포비돈;
    (e) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및
    (f) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 제약 정제.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 정제.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함하는 것인 제약 정제.
  42. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 배리어 층이 장용 코팅을 제외한 정제 코어의 중량에 약 6%를 부가하는 것인 제약 정제.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가하는 것인 제약 정제.
  44. (a) 칼시토닌, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 코팅된 시트르산, 코포비돈, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘을 건조 블렌딩하고;
    (b) 블렌딩된 혼합물을 정제 코어로 압축시키고;
    (c) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)를 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고;
    (d) 장용 코팅을 적용하는 것
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제를 제조하는 방법.
  45. (a) 정제 코어를 제공하고;
    (b) 적어도 45℃의 평균 생성물 온도에서 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.25% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 제1 분무 속도로 초기 분무에서 수용성 배리어 층을 적용하고;
    (c) 장용 코팅을 적용하는 것
    을 포함하는, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 정제 코어를 분무 코팅하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 정제 코어가
    (a) 코팅된 시트르산 입자와 혼합된 칼시토닌,
    (b) 크로스포비돈;
    (c) 코포비돈;
    (d) 미세결정질 셀룰로스; 및
    (e) 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가 규화된 미세결정질 셀룰로스인 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 정제가 약 100 내지 약 1000 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 정제가 약 200 ㎍ 연어 칼시토닌을 포함하는 것인 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 시트르산 입자가 말토덱스트린-코팅된 시트르산 입자인 방법.
  52. 제44항 및 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가
    (a) 약 0.01% (w/w) 내지 약 0.10% (w/w) 연어 칼시토닌;
    (b) 약 62% (w/w) 말토덱스트린-코팅된 시트르산;
    (c) 약 1.1% (w/w) 크로스포비돈;
    (d) 약 5% (w/w) 코포비돈;
    (e) 약 31% (w/w) 규화된 미세결정질 셀룰로스; 및
    (f) 약 0.5% (w/w) 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 정제 코어가 약 0.02% (w/w) 연어 칼시토닌을 포함하는 것인 방법.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 흡수 증진제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 흡수 증진제가 L-라우로일 카르니틴인 방법.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 배리어 층이 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인 방법.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)를 포함하는 것인 방법.
  58. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 분무 속도가, 약 30분 내에 정제 코어에 대략 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  59. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 분무 속도가, 약 30분 내에 정제 코어에 0.5% (w/w) 이하의 수용성 배리어 층이 부가되도록 하는 속도인 방법.
  60. 제44항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 30분 동안 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용한 후, 수용성 배리어 층을 제1 분무 속도보다 빠른 제2 분무 속도로 후속 분무에서 적용하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 4.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 4시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 3.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 3시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  65. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 2.5시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  66. 제60항에 있어서, 제2 분무 속도가, 약 2시간 내에 정제 코어에 약 5.5% (w/w)의 수용성 배리어 층을 부가하기에 충분한 것인 방법.
  67. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  68. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.6% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  69. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.7% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  70. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.8% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  71. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.9% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  72. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  73. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.25% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  74. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.5% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  75. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.75% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  76. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제1 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하고, 이어서 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  77. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 3.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인 방법.
  78. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 4.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인 방법.
  79. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 5.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인 방법.
  80. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 6.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인 방법.
  81. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 7.0% (w/w)의 수용성 배리어 층이 정제 코어에 부가될 때까지 제2 분무 속도로 수용성 배리어 층을 적용하는 것인 방법.
  82. 제44항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 46℃인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 47℃인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 48℃인 방법.
  85. 제82항에 있어서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 49℃인 방법.
  86. 제82항에 있어서, 초기 분무 동안 평균 생성물 온도가 적어도 50℃인 방법.
  87. 제44항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 분무 동안 최소 생성물 온도가 적어도 45℃인 방법.
  88. 제44항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 6%를 부가하는 것인 방법.
  89. 제44항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 7%를 부가하는 것인 방법.
  90. 제44항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 정제 코어 및 수용성 배리어 층을 포함한 정제의 중량에 약 8%를 부가하는 것인 방법.
  91. 제44항 내지 제90항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 칼시토닌의 경구 전달을 위한 제약 정제.
  92. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태 또는 제36항 내지 제43항 및 제91항 중 어느 한 항의 제약 정제를 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의해, 골-관련 질환, 칼슘 장애, 염증성 질환 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  94. 제92항에 있어서, 대상체가 인간 환자인 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 골-관련 질환이 골다공증, 파제트병, 최근의 척추 취약 골절과 연관된 통증, 및 악성종양의 고칼슘혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  96. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환이 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 소아 류마티스 관절염 (JRA), 및 강직성 척추염 (AS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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