CN103980353A - 一种疏水蛋白及其组成的药物制剂 - Google Patents

一种疏水蛋白及其组成的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种疏水蛋白及其组成的药物制剂，而提供一种能与极性药物形成复合物的疏水蛋白及应用，以增加药物对生物体内降解因素的稳定性，延长其在体内的半衰期。该疏水蛋白具有如下所示的氨基酸残基序列：QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSXLLGLIGVVISDVDALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVC CDSSPIGGLVSIGCVPVNV，其中，X为Glu或Lys。本发明的疏水蛋白能够自发形成空腔结构，能够通过极性相互作用与所载的极性较大的药物形成稳定、均一的药物复合物。由于极性药物被包合在疏水蛋白空腔内，大大降低了药物的水解和酶解速度，能够增加药物对生物体内降解因素的稳定性，从而提高药物的半衰期，延长药物在体内的浓度持续时间，提供了缓释的功能。

Description

一种疏水蛋白及其组成的药物制剂
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，以及所述疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物组成的药物制剂及其制备方法。
背景技术
生物技术药物(特别是核酸分子、蛋白质、多肽)作为药物的研究取得了快速发展，在2009年的一份调查报告中，324种生物技术药物(包括临床试验或者正在接受管理部门审查的药物)几乎覆盖了150种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病以及艾滋病等传染病。但是核酸分子、蛋白质和多肽也存在突出的问题，如给药系统的不完善，稳定性差，在体内半衰期短，生物利用率低等。通过修饰来优化生物药物的代谢动力学特性，以延长其半衰期是经常采用的方法，而修改过程中一些生物药物会部分或全部失活。所以，寻找一种简便的、稳定的药物载体将具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种能与极性药物形成复合物的疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物及其应用，以增加药物对生物体内降解因素的稳定性，延长其在体内的半衰期。
本发明的另一个目的是提供一种含有能够与极性药物形成复合物的疏水蛋白的药物制剂。
本发明的再一个目的是提供一种药物制剂的制备方法。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
一种疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，所述疏水蛋白具有如下所示的氨基酸残基序列：
QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSXLLGLIGVVISDVDALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV，其中，X为Glu或Lys。
一种含有上述疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚或酰胺的药物制剂，包括载剂和极性药物，所述载剂为上述的疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，所述载剂与所述极性药物的分子摩尔比为25:1—1:100。
根据剂型的不同还包括药学上可接受的辅料，包括常规的载体材料、赋形剂、稳定剂或稀释剂等等。
所述极性药物为小分子药物、多肽药物、核酸药物或者蛋白类药物。
所述极性药物选自青霉素类、头孢霉素类、GLP-1多肽、Exendin-4多肽、PKA竞争型多肽抑制剂、EGFR的siRNA和单克隆抗体药物中的任一种。
所述载剂以多肽计，所述载剂与所述极性药物的分子摩尔比为10:1～1:50。
一种上述疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物在作为药物缓释载体中的应用。
一种药物制剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)将所述载剂溶于磷酸缓冲液中，得到载剂溶液；
(2)将极性药物直接与步骤(1)所得的载剂溶液混合，或者将所述极性药物溶于溶剂中，得到极性药物溶液，所述极性药物溶液与所述载剂溶液混合；
(3)在0-5℃下混合均匀，干燥后得到药物制剂。
一种药物制剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)将所述载剂溶于磷酸缓冲液中，得到载剂溶液；
(3)将极性药物直接与步骤(1)所得的载剂溶液混合，或者将所述极性药物溶于溶剂中，得到极性药物溶液，所述极性药物溶液与所述载剂溶液混合；
(3)在0-5℃下混合均匀，直接加入药学上可接受的辅料制成制剂，或者，冷冻干燥后加入药学上可接受的辅料制成制剂。
一种剂型为冻干粉的药物制剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)将所述载剂制成溶液；
(2)将所述极性药物与所述载剂的溶液混合，加入所述药学上可接受的辅料和注射用水，调节pH值为3-7，使所述极性药物溶解，加水稀释，再加入活性炭，于0-10℃搅拌均匀，去除活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液冷冻干燥，得到冻干粉剂型的药物制剂。
极性药物溶液与载剂溶液混合或者极性药物与载剂溶液混合的方法可以采用超声混合1－15分钟，或者搅拌1－3小时，或者放置过夜。
用于溶解极性药物的溶剂可以选自生理盐水、纯水、PBS缓冲液，或含20％以下的有机溶剂的上述液体中。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、从本专利涉及的疏水蛋白的氨基酸序列分析,本发明的疏水蛋白能够通过大量的疏水氨基酸自发形成空腔结构，此空腔结构内部为极性基团。而且本专利涉及的包合药物为极性结构，这样极性药物与疏水蛋白就能够通过相互作用形成稳定、均一的药物复合物。由于极性药物被包合在疏水蛋白空腔内，大大降低了药物的水解和酶解速度，能够增加药物对生物体内降解因素的稳定性，从而提高药物的半衰期，从而能延长药物在体内的浓度持续时间，提供了缓释的功能。
2，采用本发明的疏水蛋白制备的药物制剂有助于减少药物摄取，从而降低医疗成本。
3、本发明的药物制剂的制备方法简单，易于实现。
附图说明
图1所示为GLP-1多肽与疏水蛋白组合后有效延长其降血糖功能时间。
图2所示为GLP-1多肽分子与疏水蛋白组合物的长期血糖调控能力。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明的疏水蛋白具有如下所示的氨基酸残基序列：
QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSXLLGLIGVVISDVDALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV，其中，X为Glu或Lys，当X为Glu时记为疏水蛋白Ⅰ，序列如SEQ ID No：1所示，当X为Lys时记为疏水蛋白Ⅱ，序列如SEQ ID No：2所示。
实施例1
采用本领域内常用的超滤法提取Ⅱ型真菌疏水蛋白的方法制备疏水蛋白Ⅰ，具体方法为：
对真菌菌丝进行40％SDS的处理后，离心获得蛋白粗提液。然后使用2M的KCl对蛋白粗提液进行处理后离心。将KCl处理后的蛋白液通过3000-10000膜孔径的中空纤维超滤膜进行超滤纯化，得到疏水蛋白Ⅰ，序列如SEQ ID No：1所示。
实施例2
采用本领域内常用的超滤法提取Ⅱ型真菌疏水蛋白的方法制备疏水蛋白Ⅱ。具体方法为：
对真菌菌丝进行60％SDS的处理后，离心获得蛋白粗提液。然后使用2M的KCl对蛋白粗提液进行处理后离心。将KCl处理后的蛋白液通过3000-10000膜孔径的中空纤维超滤膜进行超滤纯化，得到疏水蛋白Ⅱ，序列如SEQ ID No：2所示。
实施例3
极性小分子药物选择青霉素类药物羟氨苄青霉素，按照分子摩尔比羟氨苄青霉素与疏水蛋白Ⅰ的比例为10:1。
(1)称取羟氨苄青霉素溶于生理盐水充分混匀后形成1mmol/L的极性药物溶液。
(2)称取0.1mmol的实施例1的疏水蛋白Ⅰ溶于pH值为3的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中充分混匀后得到载剂溶液。
(3)将极性药物溶液与载剂溶液在4℃温度下超声混合5分钟(或者搅拌1-3小时，或者静置过夜)，混合溶液冷冻干燥，得到羟氨苄青霉素与疏水蛋白Ⅰ复合物。
实施例4
极性小分子药物选择青霉素类药物羟氨苄青霉素，按照分子摩尔比羟氨苄青霉素与疏水蛋白Ⅱ的比例为10:1。
(1)称取羟氨苄青霉素溶于生理盐水充分混匀后形成1mmol/L的极性药物溶液。
(2)称取0.1mmol的实施例2的疏水蛋白Ⅱ溶于pH值为7的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中，充分混匀后得到载剂溶液。
(3)将极性药物溶液与载剂溶液在4℃温度下超声混合5分钟，得到的混合溶液冷冻干燥，得到羟氨苄青霉素与疏水蛋白Ⅱ的复合物。
实施例5
(1)实施例1中得到的疏水蛋白Ⅰ于-85℃下冷冻干燥得到疏水蛋白Ⅰ冻干粉。
(2)称取90mg疏水蛋白Ⅰ冻干粉溶于1ml pH3.0的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中，得到疏水蛋白Ⅰ的溶液。
(3)称取0.3mg的GLP-1多肽冻干粉，加入上述疏水蛋白Ⅰ的溶液中，在4℃温度下搅拌3小时，冷冻干燥得到GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ复合的固体粉末。
采用与步骤(1)-(3)相同的方法分别制备GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ的摩尔比例分别为1:5,1:10,1:20及1:50的GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ复合的固体粉末备用。
实施例6
称取90mg疏水蛋白Ⅰ冻干粉溶于1ml pH7.0的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中，然后称取0.42mg的Exendin-4多肽冻干粉，加入到上述疏水蛋白Ⅰ的溶液中，在4℃下搅拌3小时，-85℃冷冻干燥得到Exendin-4多肽与疏水蛋白Ⅰ复合的固体粉末。
实施例7
称取3nmol的EGFR的siRNA冻干粉(购自Santa Cruz Biotechnology公司，sc29301)，溶于1ml pH值为3.0的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中，充分混匀后，称取9mg疏水蛋白Ⅰ冻干粉溶于上述含EGFR的siRNA冻干粉的磷酸缓冲液中，在4℃下搅拌1小时，-85℃冷冻干燥得到EGFR的siRNA与疏水蛋白Ⅰ复合的固体粉末。
实施例8
(1)将加泊洛沙姆0.05g，甘露醇0.2g、乳糖0.1g、注射用水3ml置于10ml的容器中，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸或氢氧化钠调节pH值至3.0，冷却至5℃。
(2)称取羟氨苄青霉素溶于生理盐水充分混匀后形成1mmol/L的极性药物溶液。称取0.1mmol的疏水蛋白Ⅱ溶于pH值为7的磷酸缓冲液(浓度为10mM)中，充分混匀后得到载剂溶液。将极性药物溶液与载剂溶液在4℃温度下超声混合5分钟，得到混合溶液。
(3)取步骤(2)得到的混合溶液5ml加入步骤(1)的溶液中，继续调补pH值至3.0，加水至10ml。加入10mg活性碳，在5℃下搅拌20分钟，过滤除去活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支0.2ml进行分装，-80℃预冻2小时后，-85℃冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到5℃后，再干燥2小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉剂型的药物制剂，置于预充式的注射器中，规格为100ug/支，4℃以下保存，注射前以200ul注射用水溶解，后给药。
实施例9
(1)NaCl20mg，枸橼酸10mg，注射用水7ml置于10ml的容器中，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸或氢氧化钠调节pH值至7.0，冷却至0℃。
(2)取以实施例5的方法制得的GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ复合的固体粉末加入步骤(1)的溶液中，继续搅拌溶解，调补pH值至7.0，加水至10ml。加入10mg活性碳，在0－4℃下搅拌20分钟，过滤除去活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支100ul分装入预充式注射器，样品温度到5℃以下保存,规格为50ug/支。
实施例10疏水蛋白Ⅰ与小分子药物复合物的血浆稳定性测定
以实施例3的羟氨苄青霉素与疏水蛋白Ⅰ的复合物(折合1mg羟氨苄青霉素)，溶在10ml大鼠血浆中，在37℃下放置不同时间(0、0.5、1、4小时)，以HPLC法测定血中药物含量，计算稳定性。以相同浓度的药物在水溶液中的稳定性进行比较。结果如下表1所示。
表1疏水蛋白Ⅰ与羟氨苄青霉素复合物的血浆稳定性
时间 没有形成复合物时羟氨苄青霉素 实施例3的复合物
0小时 100％ 100％
0.5小时 90％ 98％
1小时 60％ 95％
4小时 20％ 90％
从表1得知，经过疏水蛋白Ⅰ包合的羟氨苄青霉素的稳定性大大提高，在4小时内仅降解10％。
实施例11疏水蛋白Ⅰ与GLP-1多肽复合物的体内半衰期实验
本实施例使用SD大鼠5组，每组10只，其得自上海SLAC动物中心。
将大鼠注射GLP-1多肽及实施例5得到的GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ的复合物(折合GLP-1多肽为1000μg/kg)，GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ的摩尔比例分别为1:5,1:10,1:20及1:50,分别于注射前及注射后0.5、1、3、6、9、12、24、36、48、72及96小时后于眼丛静脉取血约0.2ml，制备血清备用。
采用酶联免疫吸附方法(ELISA)检测大鼠血清中融合蛋白的浓度，操作如下：4℃离心分离,13,000rpm/min离心20分钟得到血清。血清与100mM的醋酸铵在室温赋予10分钟后，用GLP-1多肽EIA试剂盒(PhoenixPharmaceuticals,INC)对鼠血浆中的GLP-1多肽的浓度进行测定。试验方法参照公司说明书进行GLP-1多肽浓度测定,并根据结果评价GLP-1多肽的稳定性。
GLP-1多肽及其复合物的体内药代动力学结果见表2及图1(GLP-1多肽：疏水蛋白Ⅰ＝1：10)，结果显示本发明的GLP-1多肽与疏水蛋白Ⅰ的复合物在体内的半衰期较单独的GLP-1多肽明显延长，具有长效特性。
表2GLP-1多肽及其复合物在大鼠体内的半衰期
样品来源 半衰期(小时)
GLP-1多肽 <0.1
GLP-1多肽+疏水蛋白Ⅰ(1:5) 14.5
GLP-1多肽+疏水蛋白Ⅰ(1:10) 34.0
GLP-1多肽+疏水蛋白Ⅰ(1:20) 70.8
GLP-1多肽+疏水蛋白Ⅰ(1:50) 71.5
实施例12疏水蛋白Ⅰ与RNA药物的复合物的稳定性
将没有形成复合物时EGFR siRNA及疏水蛋白Ⅰ与EGFR的siRNA的复合物(实施例7的复合物)分别与HeLa细胞(上海中科院细胞所)37℃孵育12小时。并于孵育4、6、8、12、24和48小时后测定EGFR的表达量，结果如表3所示，结果表明EGFR的siRNA在孵育12小时后基本丧失其抑制EGFR表达的功能，但是疏水蛋白Ⅰ与EGFR的siRNA的复合物却在给药48小时后依然存在EGFR表达的抑制作用。
表3疏水蛋白Ⅰ与RNA药物的复合物的稳定性实验(％意味着抑制百分比)
时间 没有形成复合物时EGFR siRNA 实施例7的复合物
0小时 100％ 100％
4小时 90％ 98％
8小时 60％ 95％
12小时 20％ 90％
24小时 5％ 85％
48小时 -- 75％
实施例13疏水蛋白Ⅱ与GLP-1多肽的复合物的体内稳定性测定
称取90mg疏水蛋白Ⅱ冻干粉溶于1ml pH值为3.0的磷酸缓冲液(10mM)中，然后称取0.3mg的GLP-1多肽冻干粉，加入上述疏水蛋白Ⅱ的溶液中，充分混匀后(混合比例为GLP-1多肽：疏水蛋白Ⅱ为1：10)，在4℃温度下，搅拌3小时，冷冻干燥得到复合物固体粉末。分别于注射前及注射后0.5、1、3、6、9、12、24、36、48、72及96小时后于眼丛静脉取血约0.2ml，制备血清经100mM醋酸铵孵育10分钟后备用。
采用酶联免疫吸附方法(ELISA)检测大鼠血清中融合蛋白的浓度，操作如下：4℃离心分离,13,000rpm/min离心20分钟得到血清。用GLP-1多肽EIA试剂盒(Phoenix Pharmaceuticals,INC)对鼠血浆中的GLP-1多肽的浓度进行测定。试验方法参照公司说明书进行GLP-1多肽浓度测定,并根据结果评价GLP-1多肽稳定性。
GLP-1多肽及疏水蛋白Ⅱ复合物的体内药代动力学结果见图1(GLP-1多肽：疏水蛋白Ⅱ＝1：10)，结果显示本发明的GLP-1多肽及疏水蛋白Ⅱ复合物在体内的半衰期较单独的GLP-1多肽明显延长，具有长效特性。
实施例14疏水蛋白与GLP-1多肽复合物的长效降血糖实验
取疏水蛋白Ⅰ或疏水蛋白Ⅱ与GLP-1多肽的复合物(摩尔比1：10)的样品注射SD大鼠，在分别4天给药一次后，大鼠每天口服葡萄糖(2g/kg)，并在服糖后1小时测定血糖水平，结果如图2所示。
图2中明显得知，疏水蛋白Ⅰ或疏水蛋白Ⅱ与GLP-1多肽的复合物具有长效血糖调控能力，能够达到每4天给药一次的目的。

Claims (10)

1.一种疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，所述疏水蛋白具有如下所示的氨基酸残基序列：
QQCTTGQLQCCESTSTANDPATSXLLGLIGVVISDVDALVGLTCSPISVIGVGSGSACTANPVCCDSSPIGGLVSIGCVPVNV，其中，X为Glu或Lys。
2.一种含有权利要求1所述疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚或酰胺的药物制剂，其特征在于，包括载剂和极性药物，所述载剂为权利要求1所述的疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，所述载剂与所述极性药物的分子摩尔比为25:1—1:100。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求2或3所述的药物制剂，其特征在于，所述极性药物为小分子药物、多肽药物、核酸药物或者蛋白类药物。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述极性药物为青霉素类、头孢霉素类、GLP-1多肽、Exendin-4多肽、PKA竞争型多肽抑制剂、EGFR的siRNA和单克隆抗体药物中的任一种。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述载剂以多肽计，所述载剂与所述极性药物的分子摩尔比为10:1～1:50。
7.一种权利要求1所述的疏水蛋白或其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物在作为药物缓释载体中的应用。
8.一种权利要求2所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将所述载剂溶于磷酸缓冲液中，得到载剂溶液；
(2)将极性药物直接与步骤(1)所得的载剂溶液混合，或者将所述极性药物溶于溶剂中，得到极性药物溶液，所述极性药物溶液与所述载剂溶液混合；
(3)在0-5℃下混合均匀，干燥后得到药物制剂。
9.一种权利要求3所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将所述载剂溶于磷酸缓冲液中，得到载剂溶液；
(3)将极性药物直接与步骤(1)所得的载剂溶液混合，或者将所述极性药物溶于溶剂中，得到极性药物溶液，所述极性药物溶液与所述载剂溶液混合；
(3)在0-5℃下混合均匀，直接加入所述药学上可接受的辅料制成制剂，或者，冷冻干燥后加入所述药学上可接受的辅料制成制剂。
10.一种剂型为冻干粉的权利要求3所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将所述载剂制成溶液；
(2)将所述极性药物与所述载剂的溶液混合，加入所述药学上可接受的辅料和注射用水，调节pH值为3-7，使所述极性药物溶解，加水稀释，再加入活性炭，于0-10℃搅拌均匀，去除活性炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液冷冻干燥，得到冻干粉剂型的药物制剂。
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