CN104173278A

CN104173278A - 一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法

Info

Publication number: CN104173278A
Application number: CN201410257782.7A
Authority: CN
Inventors: 蒋曙光; 袁惠卿; 马爱明
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2014-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2014-12-03

Abstract

本发明公开了一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其制剂组分按重量百分比率为0.05％～5％的药物，60％～85％的Brij97，0～25％的添加材料，10％～40％的水。其中，Brij97含量∶水含量要大于7∶3。相比于常见的亲油性液晶载体材料，所述的给药系统使用亲水性液晶材料Brij97，因此所述给药系统不仅长效缓释性良好，还具备生物相容性好、毒副作用小、刺激性小的优点。适于蛋白多肽类药物的皮下注射给药。

Description

一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法。

背景技术

基因组学和蛋白质组学的发展促进了蛋白多肽类药物的开发。多肽、蛋白质、激素、疫苗及单克隆抗体等蛋白多肽类药物在临床中发挥着重要的治疗和预防作用。蛋白多肽类药物的给药系统已成为现代药剂学的研究热点。该类药物具有剂量小、针对性强、药理活性高等优点和生物半衰期一般很短、物理稳定性差等缺点。目前蛋白多肽类药物的主要剂型是注射剂(溶液型和混悬液型注射剂)和冻干粉针，由于需要长期反复注射用药，给患者带来痛苦和不便。以胰岛素为例，国内上市的剂型只有短效的溶液型和长效的混悬型注射剂，其中长效胰岛素制剂中缓释效果最好的为24-36h。本发明提供了一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统，可以长效缓释蛋白多肽类药物，减少给药次数，增加治疗效果，节省费用，提高病人依从性。

溶致液晶是两亲性物质在溶剂中(通常为水)中自组装形成的有序聚集体，从结构上可简单分为层状相、立方相和六角相。溶致液晶的相态和性质会受到液晶材料本身、含水量和添加物的影响。溶致液晶作为药物载体具有良好的生物相容性、黏附性并且可以增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度，降低药物毒副作用等一系列优点。由于液晶在药用载体领域的巨大潜力，近年来不断受到关注。

溶致液晶作为药物载体，常用的是油溶性液晶材料，主要有糖脂类、磷脂类和烷基甘油酯，其中研究最多的是单油酸甘油酯(GMO)-水和植烷三醇-水体系。植烷三醇(PT)，油醇甘油酸酯(OG)和植烷基甘油酸酯(PG)等液晶材料，虽然有很好的液晶载体特性，但是目前对于它们的了解还很少，特别是在体内安全性和生物稳定性方面。而亲水性液晶材料比起油溶性材料，具有皮下注射刺激性更小，生物相容性更好的优点。

聚氧乙烯(10)油基醚(Brij97)是一种非离子型表面活性剂，具有亲水性好，毒性小的特点，是国家药典收载的药用辅料。在药剂学领域中，主要用作乳化剂、润湿剂和增溶剂。本发明采用Brij97作为亲水性液晶材料，具有生物相容性更好、毒副作用更小、皮下注射刺激性更小的优点。

对于含有有机溶剂或油相的原位液晶前体制剂，有机溶剂有一定的毒副作用、刺激性大。油相成分使前体制剂成分复杂，这不利于处方筛选工作，不仅如此，液晶成分的复杂性会增加吸水相变后结构的难以控制性。

发明内容

基于此，本发明提供了一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法。所述的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统使用亲水性液晶材料Brij97，不使用有机溶剂作为给药系统溶剂，不仅是功能良好的长效缓释药物载体，还具备生物相容性好、毒副作用小、刺激性小等优点。

一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统包括药物、溶致液晶材料Brij97、添加材料和水。按重量百分率，所述药物占组合物的比例为0.05％～5％，Brij97比例为60％～85％，添加材料比例为0～25％，水比例为10％～40％。其中，Brij97含量∶水含量＞7∶3。

本发明中，所述的药物为蛋白多肽类药物，选自胰岛素、促甲状腺素释放激素、降钙素、布舍瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、生长激素释放激素、醋酸格拉替雷、醋酸奥曲肽、特利帕肽的一种或多种。其中优选为胰岛素。

本发明中，所述的溶致液晶材料为Brij97。

本发明中，所述的添加材料可选IPM(十四酸异丙酯)、辛酸癸酸甘油三酯、中链油。优选为IPM。

本发明中，所述的皮下注射给药系统在皮下注射前为可自由流动的低黏度溶液态。

本发明中，所述的添加材料的作用是影响溶致液晶的结构和性质，能够减小Brij97溶致液晶材料的吸水性能，增加原位液晶的抵抗水分稀释破坏的能力，增强缓释效果。

本发明中，所述的皮下注射给药系统，经皮下注射后原位吸收体液中的水分发生相转变形成六角相或者立方相溶致液晶结构。

本发明中，所述制备方法包括以下步骤：

1)将溶致液晶材料与添加材料加热熔融并混匀、保温；

2)将药物加入处方比例的水中并使溶解；

3)使步骤1制得的熔融液体和步骤2制得的溶液充分混合；

4)室温下静置平衡并去除气泡。

与现有技术相比，本发明提供了一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法。其有益效果表现在以下几个方面。

本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统具有长效缓释性能，能够减少蛋白多肽类药物的注射次数，增加了患者顺应性，保证了药物的疗效；

本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统能够将药物包裹在液晶的结构内，因此能增加蛋白多肽类药物的稳定性；

本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统并没有使用其他技术常用的油溶性溶致液晶材料，所述的皮下注射给药系统采用亲水性溶致液晶材料Brij97。与溶致液晶给药系统中常用的油溶性液晶材料相比，本发明采用的亲水性溶致液晶材料Brij97，能够减小皮下注射的刺激性，更加容易生物降解，因此生物相容性更好、毒副作用更小。

相比于含有机溶剂或油相的原位液晶前体制剂，本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统仅在添加物材料中可能会使用微量的有机溶剂，本发明提供的新型原位液晶皮下注射组合物并没有把有机溶剂作为溶解前体组合物的溶剂，因此避免了大量使用有机溶剂，毒副作用低、生物相容性更好。

本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的制备方法简单，工艺控制方便易行。不仅适合工业生产也适合于药房处方配制。在具体制备一种本发明提供的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的时候，需要研究处方成分的伪三元相图，并进行处方优化，以得到最优处方。

附图说明

图1为实施例1-3中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的24h体外释放度对比图。

图2为实施例1中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的72h体外释放曲线图。

图3为实施例1中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水0.5h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)。该图显示为层状相。

图4为实施例1中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水1h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)。该图显示为立方相。

图5为实施例1中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水7h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)。该图显示为立方相。

图6为实施例1-3中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的黏度图。图示黏度均处于较低水平，可以注射。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在下列实施例中。

实施例1：

称取200mg Brij97，50mg IPM，50mg水，1.5mg胰岛素(IPM用量约占Brij97和IPM总量的20％)。将称取的Brij97与IPM置于同一西林瓶中，在40℃条件下水浴加热熔融呈液态，漩涡混匀。配置胰岛素溶液。将胰岛素溶液加入Brij97和IPM，漩涡混匀，室温下静置去除气泡，即得。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的24h体外释放情况见图1。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的72h体外释放情况见图2。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水0.5h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)，见图3。图3显示为层状相。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水1h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)，见图4。图4显示为立方相。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统在接触水7h后的偏光显微镜照片(25℃，放大倍数200)，见图5。图5显示为立方相

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的黏度，见图6。

实施例2：

称取210mg Brij97，90mg水，1.5mg胰岛素。将称取的Brij97与IPM置于同一西林瓶中，在40℃条件下水浴加热熔融呈液态，漩涡混匀。配置胰岛素溶液。将胰岛素溶液加入Brij97和IPM，漩涡混匀，室温下静置去除气泡，即得。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的24h体外释放度见图1。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的黏度，见图6。

实施例3：

称取235mg Brij97，25mg IPM，40mg水，1.5mg胰岛素(IPM用量约占Brij97和IPM总量的10％)。将称取的Brij97与IPM置于同一西林瓶中，在40℃条件下水浴加热熔融呈液态，漩涡混匀。配置胰岛素溶液。将胰岛素溶液加入Brij97和IPM，漩涡混匀，室温下静置去除气泡，即得。

本例制备的Brij97液晶的皮下注射给药系统的黏度，见图6。

实施例4：

基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的体外释放度试验

试验目的：

测试实施例1-3中制备的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统的体外释放度，以评价其缓释效果。

试验方法：

精密称取实施例1-3中制备的胰岛素液晶载体300mg(胰岛素载药量均为0.5％)，置于直径1cm的塑料管中，用半透膜(透过分子量8000～10000，上海蓝季)封口，将其倒置，待制剂与封口膜完全接触后，放入盛有10mlpH7.4的磷酸盐缓冲液(添加0.2％吐温20)的离心管中，37℃恒温水浴，分别在4、6、8、12、24等时间点取样300μl并补液，每12小时完全更换释放介质。样品照高效液相法测定，精密量取供试样品20μL注入色谱仪，记录色谱图，另取胰岛素对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

高效液相色谱条件：

色谱柱：依利特sinochrom ODS-BD(4.6×200mm，5μm)色谱柱

流动相：0.2mol·L^-1硫酸盐缓冲液(无水Na₂SO₄28.4g，加水溶解，加磷酸2.7mL，用乙醇胺调节pH至2.3，加水定容至1000mL)-乙腈(74∶26)

检测波长：214nm

流速：1mL·min^-1

柱温：40℃

进样体积：20μL

试验结果：所得结果见图1和图2。图1表明，三种处方的释放与IPM在体系中占有的分数呈负相关，Brij97-水(7∶3)的释放速度最快，Brij97-IPM-水(18∶2∶3)的释放速度较慢，两者释放度都在24小时分别达到了83.1％±2.7％和75.9％±9.5％，Brij97-IPM-水(4∶1∶1)的释放速度最慢，24小时释放度达到34.9％±2.5％，到72h时，释放度达到82.1％±5.5％，说明可以通过调节添加物的含量改变胰岛素的释放速度。图2显示，添加了20％添加物IPM的处方缓释效果最好，胰岛素缓释达到了72小时左右。

Claims

1.一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于，所述的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统包括药物、Brij97、添加材料和水。按重量百分率，所述药物占组合物的比例为0.05％～5％，Brij97比例为60％～85％，添加材料比例为0～25％，水比例为10％～40％。其中，Brij97含量∶水含量＞7∶3。

2.根据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统在皮下注射前为可自由流动的低黏度溶液态。

3.据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述的基于Brij97液晶的皮下注射给药系统，经皮下注射后原位吸收体液中的水分发生相转变形成六角相或者立方相溶致液晶结构。

4.根据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述的药物为蛋白多肽类药物，选自胰岛素、促甲状腺素释放激素、降钙素、布舍瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、生长激素释放激素、醋酸格拉替雷、醋酸奥曲肽、特利帕肽的一种或多种，其中优选为胰岛素。

5.根据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述的添加材料的作用是影响溶致液晶的结构和性质，能够减小Brij97溶致液晶材料的吸水性能，增加原位液晶的抵抗水分稀释破坏的能力，增强缓释效果。

6.根据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述的添加材料选自IPM(十四酸异丙酯)、辛酸癸酸甘油三酯、中链油。添加材料优选为IPM。

7.根据权利1所述的一种基于Brij97液晶的皮下注射给药系统及其制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：

1)将溶致液晶材料与添加材料加热熔融并混匀、保温；

2)将药物加入处方比例的水中并使溶解；

3)使步骤1制得的熔融液体和步骤2制得的溶液混合；

4)室温下静置平衡并去除气泡。