CN104667258A - 醋酸奥曲肽片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸奥曲肽片剂及其制备方法，其由醋酸奥曲肽纳米粒与药学上可接受的片剂辅料制成，所述醋酸奥曲肽纳米粒中包含醋酸奥曲肽、酶抑制剂以及高分子材料。本发明的醋酸奥曲肽片剂可以显著的延长药物作用时间、且相对于注射剂型其用药方便，提高了患者的顺应性，同时由于包覆了高分子化合物并以固体形式存在，醋酸奥曲肽的保质期限显著延长。

Description

醋酸奥曲肽片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及醋酸奥曲肽片剂及其制备方法。

背景技术

醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽的药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素相似，奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应、降低内脏血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。

醋酸奥曲肽由于是多肽制剂，因此药口服吸收很差，而皮下和静脉给药，可迅速和完全吸收。醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴注。皮下注射，30分钟血浆浓度达到峰值，其消除半衰期为100分钟。静脉注射后，4分钟达到峰值，其消除呈双相性，半衰期分别为10分钟和90分钟。

口服给药是一种方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解决蛋白质多肽类药物的吸收和生物利用度的问题，相信前景是非常广阔的。但是由于醋酸奥曲肽是蛋白多肽类药物，如果不经过化学或制剂修饰，直接口服给药，其生物利用度往往只有0.1％—2％或更低，临床使用价值不大，所以至今没有成功的开发出醋酸奥曲肽的口服制剂。当前口服给药的研究重点放在提高其口服生物利用度上。影响生物利用度的原因有蛋白多肽类药物的自身特性，体内的pH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。

胃肠道对多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。因此，寻找合适的吸收位点，避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。除对药物的结构进行化学修饰，除了加人酶抑制剂，脂质体、微囊、微球、纳米粒等微粒给药系统也可有效地促进药物经胃肠道吸收人血液循环，提高多肽类药物口服的生物利用度。

CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽脂质体制剂，醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，脂质体制剂的pH值为5.5～5.7。仅解决了产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。CN102525927B公开了一种醋酸奥曲肽脂质体前体及制备方法。该前体脂质体中含有醋酸奥曲肽、负电磷脂、冻干保护剂，尚可以含有适量其它脂质。但脂质体制备工艺复杂，目前国内上市的产品不多，产业化难度大，并且需要低温保存。虽然对于醋酸奥曲肽已有剂型上的改进，但是还集中在注射给药上。

蛋白质和多肽类药物口服给药后要达到一定的血药浓度，首先须克服胃肠道蛋白酶的作用，因此酶抑制剂的使用成为必然。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等。

直径在10～100nm的纳米粒作为一种超微小药物载体，主要优点是药物由细胞旁路或小肠下淋巴组织集结—Peyer’s结转运到血液系统。纳米粒由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的黏着性提高，进入肠道后便会大量聚集于Peyer结，携带生物大分子以完整形式透过生物黏膜，从而提高口服药物的生物利用度。

基于上述存在的问题，本领域急需一种顺应性高、制备方法简单、生物利用度高、储存期长的醋酸奥曲肽制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸奥曲肽片剂，其由醋酸奥曲肽纳米粒与药学上可接受的片剂辅料制成，所述醋酸奥曲肽纳米粒中包含醋酸奥曲肽、酶抑制剂以及高分子材料。

进一步地，所述酶抑制剂选自奥列司他、杆菌肽、抑肽酶、甘胆酸钠、大豆胰酶抑制剂及其组合。

进一步地，高分子材料选自聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚丙交酯、聚己内酯及其组合。

进一步地，以重量计，所述醋酸奥曲肽纳米粒中包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.01-0.1份以及高分子材料10-100份；优选包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.02-0.08份以及高分子材料30-80份；最优选包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.05份以及高分子材料50份。

进一步地，所述药学上可接受的片剂辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂及其组合。

本发明的再一个目的是提供上述醋酸奥曲肽片剂的制备方法，其包括如下步骤：

1)将醋酸奥曲肽、酶抑制剂溶于纯净水中制得水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得有机相；将有机相和水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成复乳；

2)将步骤1)得到的复乳进行喷雾干燥得到醋酸奥曲肽纳米粒，再加入药学上可接受的片剂辅料制得醋酸奥曲肽片剂。

进一步地，在整个配制过程中均有惰性气体进行保护。

进一步地，所述有机溶剂选自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、石油醚及其组合。

本发明的醋酸奥曲肽片剂可以显著的延长药物作用时间、且相对于注射剂型其用药方便，提高了患者的顺应性，同时由于包覆了高分子化合物并以固体形式存在，醋酸奥曲肽的保质期限显著延长。

具体实施方式

实施例1本发明醋酸奥曲肽纳米粒的制备

处方：

具体步骤如下：

1)将醋酸奥曲肽、酶抑制剂溶于纯净水中制得水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得有机相；将有机相和水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成复乳；

2)将步骤1)得到的复乳进行喷雾干燥得到醋酸奥曲肽纳米粒。

实施例2本发明醋酸奥曲肽纳米粒的制备

处方：

具体步骤同实施例1。

实施例3本发明醋酸奥曲肽纳米粒的制备

处方：

醋酸奥曲肽                1g

奥列司他                  0.05g

聚乙二醇-聚乳酸共聚物     50g

具体步骤同实施例1。

实施例4本发明醋酸奥曲肽片剂的制备

处方：

具体步骤如下：

称取各组分，采用湿粒造粒法进行造粒，然后压片制得片剂4-1(采用实施例1的纳米粒制得的片剂)、4-2(采用实施例2的纳米粒制得的片剂)以及4-3(采用实施例3的纳米粒制得的片剂)。

实验例1在加速条件下不同配方对含量的影响

组合物中醋酸奥曲肽含量测定

色谱条件与系统适应性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以10％四甲基氢氧化铵溶液：水：乙腈(2:88:10)(用10％磷酸溶液调pH值至5.4)为流动相A，10％四甲基氢氧化铵溶液：水：乙腈(2:38:60)(用10％磷酸溶液调pH值至5.4)为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为210nm；取脱苏氨醇奥曲肽和奥曲肽对照品各适量，加水溶解并制成每1ml中约含脱苏氨醇奥曲肽10μg和奥曲肽0.1mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按醋酸奥曲肽峰计算应不低于3000；脱苏氨醇奥曲肽与奥曲肽峰的分离度应符合要求。梯度洗脱程序如下：

时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)

时间/分钟	流动相A％	流动相B％
			0	73	27
30	55	45
			31	73	27
37	73	27

测定法：取本品5瓶，分别加水溶解并定量稀释成每1ml含0.1mg的溶液，5瓶全量混合，摇匀作为供试品溶液，另取醋酸奥曲肽对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

实验结果：通过含量实验可知，本发明的方法通过包封高分子化合物，且采用固体形式极大的延长了醋酸奥曲肽的储存时间。

实验例2在加速条件下不同配方对有关物质的影响

取适量样品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg作为供试品溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法检查，供试品色谱图中如有杂质峰，除去相对保留时间小于0.5的色谱峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积2倍(4.0％)。

实验结果：通过含量实验可知，本发明的方法极大的降低了醋酸奥曲肽在储存过程中产生的杂志，配方中的叔丁醇，甘露醇以及右旋糖苷均对稳定性起到了关键作用，且甘露醇和左旋糖苷的配比，需要保持在一定范围内才能达到优异的效果。

实验例3对药物血液浓度的影响

分别给予大鼠注射已善宁注射液和口服本实施例4-1、4-2和4-3制备的片剂。眼眶取血监测0min至150小时的血药浓度。

实验结果：大鼠单剂量肌内注射善宁后，30分钟即达到峰浓度，峰浓度为(28.90±6.52)μg/mL，然后很快消除，24小时后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例4制备的片剂后，30min达到峰浓度，50内血药浓度较平稳，160h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。

Claims (8)

1.一种醋酸奥曲肽片剂，其由醋酸奥曲肽纳米粒与药学上可接受的片剂辅料制成，所述醋酸奥曲肽纳米粒中包含醋酸奥曲肽、酶抑制剂以及高分子材料。

2.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽片剂，所述酶抑制剂选自奥列司他、杆菌肽、抑肽酶、甘胆酸钠、大豆胰酶抑制剂及其组合。

3.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽片剂，高分子材料选自聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚丙交酯、聚己内酯及其组合。

4.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽片剂，以重量计，所述醋酸奥曲肽纳米粒中包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.01-0.1份以及高分子材料10-100份；优选包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.02-0.08份以及高分子材料30-80份；最优选包含醋酸奥曲肽1份、酶抑制剂0.05份以及高分子材料50份。

5.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽片剂，所述药学上可接受的片剂辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂及其组合。

6.根据权利要求1-5任一项所述的醋酸奥曲肽片剂的制备方法，其包括如下步骤：

1)将醋酸奥曲肽、酶抑制剂溶于纯净水中制得水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得有机相；将有机相和水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成复乳；

2)将步骤1)得到的复乳进行喷雾干燥得到醋酸奥曲肽纳米粒，再加入药学上可接受的片剂辅料制得醋酸奥曲肽片剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，在整个配制过程中均有惰性气体进行保护。

8.根据权利要求6所述的制备方法，所述有机溶剂选自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、石油醚及其组合。