CN102526700B - 一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1∶450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠也可以为酒石酸和酒石酸钠。本发明还提供该组合物的制备方法。本发明提供的组合物采用无菌技术生产，通过药液配置过程最佳pH范围以及配制最佳温度的技术攻关提高了产品稳定性，最后制备为冻干品，采用速冻方式进行预冻，成品有关物质含量低、复溶性好、室温保存时间长达2个月，冷藏有效期2年，方便产品运输配送，临床配伍使用溶液稳定性好，局部注射刺激性低，为临床提供了安全、有效、质量优质可控的供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物。
Description
技术领域
本发明涉及有药学领域。
背景技术
醋酸奥曲肽化学名：L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-（羟甲基）丙基]-环（2→7）-二硫化物[R-（R*，R*）]醋酸盐
L-Cysteinamide,D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-,cyclic(2→7)-disulfide;[R-(R*,R*)]acetate salt
其结构式为
：
分子式：C49H66N10O10S2·x CH3COOH（x=1.4～2.5）
分子量：1019.24（以奥曲肽计）
CAS：83150-76-9
自1973年Brazeau等从羊下丘脑中分离出生长抑素（Somatostatin,ST）以来，对ST的产生、分布及生物活性作了大量研究，并测定了它的一级结构。
随着放射免疫检测和免疫细胞化学的进展，发现ST族激素在体内广泛分布。如中枢神经系统、下丘脑、周围神经系统、胰岛D细胞、胃肠道上皮腺上皮和轴突细胞等。在垂体前叶，ST抑制生长激素和促甲状腺激素的释放。在胰腺，ST抑制胰岛和胰高血糖素的分泌。ST对胃肠道系统影响广泛，抑制激素，如胃泌素、胰泌素、血管活性肠肽和其它激素的释放，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低内脏血流量和肠活动，降低碳水化合物吸收，增加大肠对水和电解质的吸收。ST还具有细胞保护作用等。因而被认为能够用于治疗某些胃肠道及外科疾病。但ST的体内半衰期非常短，仅有2-3min，需连续静注，并且ST无器官特异性，停药后易引起生长激素等过度分泌，长期应用ST可导致肠道吸收不良和葡萄糖耐受性降低。因此ST的临床应用一直受到限制。
在1982年，瑞士Sandoz药厂（现为Novartis Co.）合成了新一代长效型生长抑素类似物醋酸奥曲肽（Octreotide,Sandostatin，SMS201-995，以下简称奥曲肽）。它是一个以ST活性片段为骨架合成的环形8肽，其分子结构中决定生物学活性的4个氨基酸的序列与ST相同，并除去了ST中6个氨基酸。它可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的ST受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素（GH）、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST强，特异性也较高。同时，由于1，4位L-氨基酸分别被相应D-氨基酸取代，8位为氨基L醇，故奥曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延长了体内半衰期，t1/2为80-160min，使用时不需连续静注。
因此，奥曲肽除具有ST类似物的抑制功能外，还具有下列特点：
（1）对内分泌的抑制作用更强，对生长激素，胰离糖素和胰岛素的抑制作用分别是ST的45倍、11倍和1.3倍。
（2）半衰期长：皮下注射半衰期为2h。
（3）停药后不发生反跳性高分泌。
所以奥曲肽近年来被用于多种疾病的治疗，且副作用相对减少，已广泛应用于消化道肿瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、转移性类癌、肢端肥大症等病的治疗。
奥曲肽于1988年在新西兰首先上市，上市剂型为注射剂，1989年美国FDA批准在美国上市。
醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴注（滴注给药时间可达12小时以上），其储存方式为2～8℃，避光保存，在室温中（20～30℃）可保存14天，由此可见醋酸奥曲肽溶液稳定性是其产品产品质量优劣的重要衡量标准。
申请号为200910074427.5的专利中，为克服醋酸奥曲肽注射液的以上不足，在处方中加入吐温-80，和柠檬酸以改善溶液稳定性，但该发明中所述的注射液并没有经过终端灭菌，虽有除菌过滤工艺，但在液态的储存过程中，也存在微生物污染的隐患，且产品没有对氧化采取有力的防护措施。
发明内容
本发明的目的是提供一种供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，具有良好的稳定性
本发明提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括：醋酸奥曲肽、甘露醇，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1：450-500。
该组合物还可以包括适量的乳酸和碳酸氢钠或者还可以包括适量的酒石酸和酒石酸钠。
该组合物的酸碱度为pH4.5～5.2。
本发明还提供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，具体步骤如下：取处方量的甘露醇、乳酸加80%注射用水，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
另一注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，具体步骤如下：取处方量的甘露醇、酒石酸加80%注射用水，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
醋酸奥曲肽溶液配制温度优选为10～20℃。
所述冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，即先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱。
在本发明的技术开发过程中，我们通过醋酸奥曲肽的强制破坏试验，得知，碱、氧、热、光对醋酸奥曲肽均有不同程度破坏，以碱、氧最强，热、光次之。
本发明提供的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，使有效成分醋酸奥曲肽的稳定性大大提高了，货架期稳定性及配伍稳定性较好， 2～8℃，避光保存，可放置2年，在室温中（20～30℃）可保存2个月，方便产品的运输流通配送；而且，克服了现有产品的会产生局部刺激性的缺点。
具体实施方式
实施例1预实验
1、醋酸奥曲肽溶液的配置过程中，通过对不同pH值溶液稳定性的考察，确定其溶液最佳的pH，同时考察不同的pH缓冲对，考察他们对于该处方是否适用。
表1 不同pH醋酸奥曲肽溶液稳定性考察（指标为有关物质含量，20℃）
| pH | 0h | 1h | 2h | 4h | 8h |
| 3.5 | 0.52% | 0.60% | 0.67% | 0.78% | 0.90% |
| 4.0 | 0.48% | 0.57% | 0.64% | 0.74% | 0.88% |
| 4.5 | 0.40% | 0.42% | 0.42% | 0.44% | 0.49% |
| 5.0 | 0.47% | 0.40% | 0.43% | 0.45% | 0.48% |
| 5.5 | 0.55% | 0.62% | 0.73% | 0.80% | 0.94% |
| 6.0 | 0.58% | 0.69% | 0.80% | 0.94% | 1.15% |
研究发现，醋酸奥曲肽溶液在pH4.5～5.0范围内，溶液稳定性较好。在不同缓冲体系的考察中，我们发现乳酸/碳酸氢钠、酒石酸/酒石酸纳适合醋酸奥曲肽溶液，原辅料的相容性和溶液稳定性较好。
2、因为热可导致醋酸奥曲肽的降解，因此在溶液配制过程中，在生产条件允许的情况下尽量降低溶液配制温度，以降低降解反应的速度。
在不同温度下配置醋酸奥曲肽溶液，考察溶液稳定性。
表2 不同温度下醋酸奥曲肽溶液稳定性（指标为有关物质含量，pH4.6）
| 温度 | 0h | 1h | 2h | 4h | 8h |
| 10℃ | 0.42% | 0.44% | 0.42% | 0.46% | 0.47% |
| 15℃ | 0.43% | 0.45% | 0.45% | 0.47% | 0.48% |
| 20℃ | 0.44% | 0.46% | 0.48% | 0.51% | 0.52% |
| 30℃ | 0.47% | 0.51% | 0.58% | 0.63% | 0.74% |
| 40℃ | 0.49% | 0.60% | 0.69% | 0.84% | 1.03% |
考虑到实际生产中的工艺实用性，我们确定醋酸奥曲肽溶液的配制温度为15±5℃。
3、有文献报道多肽类药物在临床配伍使用时，强烈振摇会导致其失活。在冻干工艺的预冻过程中，采用速冻方式制得的冻干品，产品外观细腻，易于保持原有的结构，产品的复溶性好，临床配伍复溶极快，几乎不用振摇。
表3 速冻与平时中冻产品复溶性比较
| 产品类型 | 外观 | 复溶性 |
| 速冻产品1 | 白色疏松块状物 | 极易溶解，无需振摇 |
| 速冻产品2 | 白色疏松块状物 | 极易溶解，无需振摇 |
| 中冻产品1 | 白色疏松块状物 | 溶解较快，需轻微振摇 |
| 中冻产品2 | 白色疏松块状物 | 溶解较快，需轻微振摇 |
4、产品的质量控制上，重视有关物质含量、无菌检查、以及配伍稳定性和货架期稳定性。
通过醋酸奥曲肽溶液配制最佳pH范围、缓冲对体系、溶液配制温度的考察，该工艺所得组合物产品的有关物质较低，货架期稳定性及配伍稳定性较好， 2～8℃，避光保存，可放置2年，在室温中（20～30℃）可保存2个月，方便的产品的运输流通配送。
5、重视供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物在临床使用时的局部刺激性，因为有文献报道醋酸奥曲肽注射液皮下注射后的局部反应包括疼痛或注射部位针刺、麻刺或烧灼感，伴红肿。
实施例2
溶液pH未落入最佳pH范围，溶液配制温度未控制在较低水平，冻干预冻为中冻方式
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
乳 酸 3.4g
碳酸氢钠 调pH至3.5
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、乳酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至30℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH至3.5，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用普通中冻的方式进行预冻，将冻干盘送入冻干机，开始制冷，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例3
溶液pH未落入最佳pH范围，溶液配制温度未控制在较低水平，冻干预冻为中冻方式处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
酒石酸 3.0g
酒石酸钠 调pH至4.0
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、酒石酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至30℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH至4.0，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用普通中冻的方式进行预冻，将冻干盘送入冻干机，开始制冷，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例4
溶液pH未落入最佳pH范围，溶液配制温度未控制在较低水平，冻干预冻为中冻方式处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
乳 酸 3.4g
碳酸氢钠 调pH至5.4
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、乳酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至30℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH至5.4，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用普通中冻的方式进行预冻，将冻干盘送入冻干机，开始制冷，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例5
溶液pH未落入最佳pH范围，溶液配制温度未控制在较低水平，冻干预冻为中冻方式处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
酒石酸 3.0g
酒石酸钠 调pH至6.0
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、酒石酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至30℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH至6.0，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用普通中冻的方式进行预冻，将冻干盘送入冻干机，开始制冷，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例6
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
乳 酸 3.4g
碳酸氢钠 调pH至4.6
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、乳酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH至4.6，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例7
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
乳 酸 3.4g
碳酸氢钠 调pH至4.8
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、乳酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH至4.8，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例8
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
酒石酸 3.0g
酒石酸钠 调pH至4.5
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、酒石酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH至4.5，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例9
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 0.1g
甘露醇 45g
酒石酸 3.0g
酒石酸钠 调pH至4.8
注射用水 加至1000ml
制成 1000瓶
取处方量的甘露醇、酒石酸加注射用水约800ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH至4.8，加注射用水至1000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例10
处方
醋酸奥曲肽
（C49H66N10O10S2） 2g
甘露醇 900g
乳 酸 68g
碳酸氢钠 调pH至4.6
注射用水 加至20000ml
制成 20000瓶
取处方量的甘露醇、乳酸加注射用水约16000ml，搅拌溶解后，加0.1%活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH至4.6，加注射用水至20000ml。经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘。
冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，先将冻干箱温度降至－40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3小时出箱，压塞，封口。
实施例11
组合物中醋酸奥曲肽含量测定
色谱条件与系统适应性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以10%四甲基氢氧化铵溶液-水-乙腈(2:88:10)（用10％磷酸溶液调pH值至5.4）为流动相A，10%四甲基氢氧化铵溶液-水-乙腈(2:38:60)（用10％磷酸溶液调pH值至5.4）为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为210nm；取脱苏氨醇奥曲肽和奥曲肽对照品各适量，加水溶解并制成每1ml中约含脱苏氨醇奥曲肽10μg和奥曲肽0.1mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按醋酸奥曲肽峰计算应不低于3000；脱苏氨醇奥曲肽与奥曲肽峰的分离度应符合要求。梯度洗脱程序如下：
| 时间(分钟) | 流动相A( %) | 流动相B( %) |
| 0 | 73 | 27 |
| 30 | 55 | 45 |
| 31 | 73 | 27 |
| 37 | 73 | 27 |
测定法：取本品5瓶，分别加水溶解并定量稀释成每1ml含0.1mg的溶液，5瓶全量混合，摇匀作为供试品溶液，另取醋酸奥曲肽对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例12
组合物中醋酸奥曲肽有关物质检查
取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg作为供试品溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法检查，供试品色谱图中如有杂质峰，除去相对保留时间小于0.5的色谱峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（2.0%），各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积2倍（4.0%）。
药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物，这些杂质往往具有较高的毒性或活性，可能对人体造成意想不到的危害，所以有关物质往往是药品质量控制的重点。本发明对供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物有关物质的测定，其方法源自中国药典2010年版二部。
实施例13
对实施例2～10中所制得供注射用醋酸奥曲肽组合物进行质量检查，结果如下
表4 组合物质量检查结果（1）
表5 组合物质量检查结果（2）
实施例14
实施例10中所制得的供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，为工业规模化生产，其质量具有代表性，对其进行临床配伍稳定性考察，结果如下。
表6 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物在100ml 5%葡萄糖注射液中的稳定性
表7 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物在100ml 0.9%氯化钠注射液中的稳定性
实施例15
对实施例10中所制得的供注射用组合物进行加速稳定性考察，因常规保存方法为2～8℃，避光，因此加速试验采用30℃（常温中的最高温度），RH60%，结果如下。
表8 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物加速稳定性试验结果（1）
表9 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物加速稳定性试验结果（2）
实施例16
对实施例10中所制得的供注射用组合物进行长期留样稳定性（2～8℃，避光）考察，结果如下。
表10 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物长期稳定性试验结果（1）
表11 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物长期稳定性试验结果（2）
实施例17
对实施例10中所制得的供注射用组合物进行溶血试验，观察供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物对家兔红细胞有无溶血及凝集作用。
（1）受试药物
名称：供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物
提供单位：江苏奥赛康药业有限公司
规格：0.1mg/瓶
配制方法：临用前每瓶加入10ml生理盐水溶液溶解。
（2）受试动物
家兔，江苏省实验动物中心提供，体重：2.5-3.0 kg,合格证号：苏动质97001。
（3）试验方法
2%兔红细胞混悬液制备：取健康新西兰家兔一只，股动脉取血10ml，放入盛有玻璃球的三角烧瓶中用玻璃珠振摇除去纤维蛋白，加生理盐水摇匀，离心除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水洗涤3次，至上清液不呈红色为止，将所得红细胞用生理盐水配成2%红细胞混悬液，供试验用。
取清洁试管7支，按表1配比量依次加入2%红血球混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱中，放置30分钟，然后分别加入不同量的供试药 。1—5管分别加入醋酸奥曲肽溶液0.1ml，0.2ml，0.3ml，0.4ml，0.5ml，第6管为生理盐水对照，第7管为蒸馏水对照（各管内溶液比例见表12），摇匀后， 置37℃恒温箱中，开始每15分钟观察一次，1小时后，每小时观察一次，观察4个小时内各试管溶液有无溶血及红细胞凝集作用，判断标准见表13。
表12 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物溶血试验
| 试验管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2%红血球悬液（ml） | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水（ml） | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 0 |
| 受试药物（ml） | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0 | 0 |
| 蒸馏水（ml） | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
表13 溶血判断标准
| 结 果 | 表 现 |
| 全溶血 | 溶液澄明红色，管底无细胞残留 |
| 部分溶血 | 溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留 |
| 无溶血 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 |
| 凝集 | 虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散 |
（4）试验结果
4小时内观察1-6号管溶液，红细胞全部下沉，上层液体无色澄明，表明供试药品和生理盐水无溶血及红细胞凝集作用，7号试管红色澄明，管底无红细胞残留，表明全部溶血，结果见表14。
表14 供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物溶血试验结果
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 结 果 | 无溶血 | 无溶血 | 无溶血 | 无溶血 | 无溶血 | 无溶血 | 溶血 |
实施例18
采用实施例10中所制得的注射用组合物作为受试药物，观察静脉点滴供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物对家兔血管壁刺激反应，为临床使用提供安全性依据。
（1）受试药物
名称：注射用醋酸奥曲肽冻干组合物
提供单位：江苏奥赛康药业有限公司
规格：0.1mg/瓶
配制：临用前每瓶加入100ml生理盐水溶液溶解。
（2）受试动物
大耳白兔，江苏省实验动物中心提供，体重：2.5-3.0 kg，合格证号：苏动质97001。
（3）实验方法
取大耳白兔6只，按体重性别随机分为2组,分别用兔固定箱固定，耳缘去毛，酒精消毒，从耳缘静脉远端开始进针。第一组3只，耳缘静脉分别静脉滴注生理盐水溶液（阴性对照）,第二组3只，耳缘静脉分别滴注供注射用醋酸奥曲肽。静脉滴注量为8ml/kg体重，滴注速度约为0.4ml/min，时间约1小时，每日一次，连续3次，每日给药部位比前一次略向前移，观察兔耳缘静脉反应。于末次给药后24小时将兔放血处死，取下两耳，在末次注射部位附近取一段标本，10%甲醛固定，进行组织切片检查。
（4）实验结果
目检：
家兔耳缘静脉滴注供注射用醋酸奥曲肽和生理盐水溶液后，注射部位远端未见红，肿等刺激表现。
镜检：
组织切片检查结果表明，与对照组（静脉滴注生理盐水溶液）相比，静脉滴注供注射用醋酸奥曲肽，静脉壁细胞未见变性、肿胀等结构改变，内皮细胞结构完整。
（5）试验结论
注射用醋酸奥曲肽冻干组合物8μg/Kg每天一次兔耳缘静脉滴注，连续3次，注射局部未见红肿、充血。组织学检查显示，给药侧静脉壁细胞未见变性、肿胀、炎性细胞浸润等结构改变、内皮细胞结构完整，表明供注射用醋酸奥曲肽冻干组合物对兔耳缘静脉无局部刺激反应。
Claims (6)
1.一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，由醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质组成，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1 ：450-500，所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠；其制备步骤如下：
取处方量的甘露醇、乳酸加80% 注射用水，搅拌溶解后，加0.1% 活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml 的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
2.一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，由醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质组成，所述醋酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1 ：450-500，所述的缓冲物质为酒石酸和酒石酸钠；其制备步骤如下：
取处方量的甘露醇、酒石酸加80% 注射用水，搅拌溶解后，加0.1% 活性炭，加热至80℃搅拌30 分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1ml的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
3.一种权利要求1中所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其特征是具体步骤如下：
取处方量的甘露醇、乳酸加80% 注射用水，搅拌溶解后，加0.1% 活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入碳酸氢钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml 的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
4.一种权利要求2 所述的注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其特征是具体步骤如下：
取处方量的甘露醇、酒石酸加80% 注射用水，搅拌溶解后，加0.1% 活性炭，加热至80℃搅拌30 分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15℃，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌溶解后，加入酒石酸钠调pH4.5～5.0，加注射用水至全量；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm 的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶1 ml 的装量灌装于西林瓶中，半加塞，装盘，冷冻干燥，压塞，封口。
5.根据权利要求3或4所述注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其特征在于：醋酸奥曲肽溶液配制温度为10～20℃。
6.根据权利要求5所述注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述冻干过程中采用速冻的方式进行预冻，即先将冻干箱温度降至－ 40℃，再将冻干盘放入冻干箱中，待制品温度降至－28℃以下，继续冻2 小时，然后开启冷凝器及真空泵，将导热油温度调至20℃，待制品温度接近15℃，保温3 小时出箱。
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