CN114146054B - 一种醋酸奥曲肽注射液的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，即通过调控pH、温度及时间的热处理技术制备醋酸奥曲肽注射液。本发明可明显减少辅料中引入杂质的数量和占比，提高药品的安全性。另外，经过本发明热处理技术后，自研制剂中辅料杂质出峰情况不劣于参比制剂，确保自研产品质量与参比制剂保持一致。

Description

一种醋酸奥曲肽注射液的制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种醋酸奥曲肽注射液的制备工艺。
背景技术
奥曲肽(Octreotide)是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，即8个氨基酸组成的环状多肽化合物，是生长抑素类似物，但作用持续时间更长，表现出对抗生长激素和胰高血糖素的活性，此外，奥曲肽能通过减少内脏血流量，减轻与胃肠肿瘤相关的潮红和腹泻。醋酸奥曲肽注射液由Sandoz公司于1988年首先在美国上市，商品名为
Figure BDA0002669185740000011
善宁(原名：善得定)，主要用于治疗肢端肥大症、胃肠胰内分泌肿瘤、预防胰腺手术后并发症和食管-胃静脉曲张出血等。
单剂量醋酸奥曲肽注射液采用甘露醇作为渗透压调节剂，乳酸和碳酸氢钠作为pH调节剂，另外乳酸还有稳定剂的作用。乳酸具有羟基和羧基，高浓度乳酸分子间易形成聚乳酸，导致国内外市场上销售的乳酸辅料为L-乳酸和D-乳酸及其缩合物的混合物，采用HPLC检测会出现较多相关峰。采用国内外主流药用辅料厂家生产的乳酸，以及甘露醇和碳酸氢钠作为辅料，采用注射液常规配液、灌装操作进行醋酸奥曲肽注射液自研样品制备，与诺华生产的参比制剂进行质量对比发现，自研样品的乳酸辅料引入杂质峰(HPLC)与参比制剂存在明显差异，并且自研样品的乳酸单体峰面积小于参比制剂(参比制剂相关信息如下表所示)。在化药注射剂仿制药一致性要求背景下，仿制制剂的质量和疗效不得低于参比制剂，所以有必要对本品种中乳酸辅料进行质量研究，使自研样品中乳酸的杂质控制水平等于或优于参比制剂。
醋酸奥曲肽注射液参比制剂相关信息
规格 1ml：0.1mg
生产厂家 Novartis Pharma Stein AG
处方 用量/支
奥曲肽 0.1mg
乳酸 3.4mg
甘露醇 45mg
碳酸氢钠 适量，pH＝4.2±0.3
注射用水 加至溶液体积为1mL
CN102526700B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备工艺，甘露醇作为赋型剂，乳酸和碳酸氢钠作为pH调节剂，采用无菌冻干生产工艺。但因奥曲肽是醋酸盐形式，在冻干过程中，会有部分游离的醋酸被真空系统抽走，从而导致活性成分中醋酸含量降低，可能影响产品质量稳定性，增加生产工艺风险。CN106668830A公开了一种醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺，在室温条件下加入甘露醇、乳酸和醋酸奥曲肽，然后用碳酸氢钠调节药液pH，除菌过滤，灌封。此生产工艺操作简单，未对乳酸进行特殊处理。
发明内容
针对上述原因，本发明旨在提供一种工艺质量可控、经济实用的醋酸奥曲肽注射液制备工艺，使用该工艺制备的醋酸奥曲肽注射液中乳酸相关杂质显著减少，保证其质量稳定性及安全性。
本发明提供的醋酸奥曲肽注射液制备工艺包括以下步骤：
(1)称取处方量的乳酸，加入配液量80％注射用水，搅拌溶解后加入适量碳酸氢钠调节乳酸水溶液至pH为3.9～4.5，在温度为80℃～150℃下热处理0.5～4h，取出后，冷却至室温，得到处理后的乳酸溶液，备用；
(2)称取处方量的甘露醇倒入(1)制得的乳酸溶液，置于配液罐中，搅拌溶解，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH至3.9～4.5，加入剩余注射用水，备用；
(4)向配液罐中通入惰性气体，同时进行搅拌，使药液充分压至无菌储罐；
(5)室温下，将药液除菌过滤，灌装加塞，轧盖密封。
聚乳酸和乳酸之间的平衡主要取决于浓度和温度。在较低浓度乳酸及其缩聚物水溶液中，经过升高温度和加压，聚乳酸容易水解，重新生成乳酸。另外，溶液pH升高，将动力学促进酯键/酸酐键的水解，即生成乳酸单体的反应速率更快。
在一些具体实施例中，所述热处理具体为温度120℃下热处理1h。在该操作条件下，自研的醋酸奥曲肽注射液方可达到与参比制剂相同的杂质控制水平。
在热处理之前，用碳酸氢钠调节乳酸水溶液pH，然后再进行高温热处理，pH越高，聚乳酸越容易发生解聚反应转化成乳酸单体，但是考虑到醋酸奥曲肽注射液在不同pH条件下配液过程中质量稳定和安全性，(1)所述的pH优选为4.0～4.2。
优选地，(3)所述pH为4.2±0.2，充分保证成品在货架期质量稳定性。
进一步地，(5)所述除菌过滤步骤具体为：药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯。
在一些具体实施例中，醋酸奥曲肽注射液中奥曲肽的处方量为0.1mg/ml，甘露醇为45mg/ml，乳酸为3.4mg/ml。
通过本发明中所采用的醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，即调控pH、温度及时间的热处理技术，可明显减少辅料中引入杂质的数量和占比，提高药品的安全性。另外，经过本发明热处理技术后，自研制剂中辅料杂质出峰情况不劣于参比制剂，确保自研产品质量与参比制剂保持一致。
具体实施方式
实施例1
处方：醋酸奥曲肽注射液，包括以下组分：醋酸奥曲肽0.1mg/ml，甘露醇45mg/ml，乳酸3.4mg/ml，适量的碳酸氢钠调节pH＝3.9～4.5，注射用水作为溶媒。
(1)称取配液量80％注射用水(20±5℃)，加入不锈钢桶中，称取处方量乳酸，加入不锈钢桶快速搅拌3min，加入适量的碳酸氢钠调节乳酸水溶液pH为3.9，不锈钢桶加盖，称取配制后溶液的重量，放入蒸汽灭菌器，在80℃热处理4h，取出后，冷却至室温，再称取处理后乳酸溶液的重量，备用。
(2)将处理后的乳酸溶液倒入稀配罐中，称取处方量的甘露醇加入(1)制得的乳酸溶液中，开启搅拌至完全溶解。加入称好的处方量的醋酸奥曲肽，搅拌15min结束，测pH值。
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH 4.5，加入剩余注射用水。
(4)向稀配罐中通入惰性气体(比如N2、CO2等)，同步进行搅拌。稀配罐通入CO2，使药液被充分压至无菌贮罐，开启无菌储罐搅拌。
(5)除菌过滤和灌轧：室温条件下，药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯，进行首次除菌过滤至无菌贮罐，最后经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤至高位罐，然后经过灌装机进行灌装和加塞，利用轧盖机进行轧盖密封。
(6)将轧盖药品经灯检合格后，进行包装。
实施例2
处方：醋酸奥曲肽注射液，包括以下组分：醋酸奥曲肽0.1mg/ml，甘露醇45mg/ml，乳酸3.4mg/ml，适量的碳酸氢钠调节pH＝3.9～4.5，注射用水作为溶媒。
(1)称取配液量80％注射用水(20±5℃)，加入不锈钢桶中，称取处方量乳酸，加入不锈钢桶快速搅拌3min，加入适量的碳酸氢钠调节乳酸水溶液pH为4.5，不锈钢桶加盖，称取配制后溶液的重量，放入蒸汽灭菌器，在100℃热处理2h，取出后，冷却至室温，再称取处理后乳酸溶液的重量，备用。
(2)将处理后的乳酸溶液倒入稀配罐中，称取处方量的甘露醇加入(1)制得的乳酸溶液中，开启搅拌至完全溶解。加入称好的处方量的醋酸奥曲肽，搅拌15min结束，测pH值。
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH 3.9，加入剩余注射用水。
(4)向稀配罐中通入惰性气体(比如N2、CO2等)，同步进行搅拌。稀配罐通入CO2，使药液被充分压至无菌贮罐，开启无菌储罐搅拌。
(5)除菌过滤和灌轧：室温条件下，药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯，进行首次除菌过滤至无菌贮罐，最后经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤至高位罐，然后经过灌装机进行灌装和加塞，利用轧盖机进行轧盖密封。
(6)将轧盖药品经灯检合格后，进行包装。
实施例3
处方：醋酸奥曲肽注射液，包括以下组分：醋酸奥曲肽0.1mg/ml，甘露醇45mg/ml，乳酸3.4mg/ml，适量的碳酸氢钠调节pH＝3.9～4.5，注射用水作为溶媒。
(1)称取配液量80％注射用水(20±5℃)，加入不锈钢桶中，称取处方量乳酸，加入不锈钢桶快速搅拌3min，加入适量的碳酸氢钠调节乳酸水溶液pH为4.2，不锈钢桶加盖，称取配制后溶液的重量，放入蒸汽灭菌器，在120℃热处理1h，取出后，冷却至室温，再称取处理后乳酸溶液的重量，备用。
(2)将处理后的乳酸溶液倒入稀配罐中，称取处方量的甘露醇加入(1)制得的乳酸溶液中，开启搅拌至完全溶解。加入称好的处方量的醋酸奥曲肽，搅拌15min结束，测pH值。
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH 4.2，加入剩余注射用水。
(4)向稀配罐中通入惰性气体(比如N2、CO2等)，同步进行搅拌。稀配罐通入CO2，使药液被充分压至无菌贮罐，开启无菌储罐搅拌。
(5)除菌过滤和灌轧：室温条件下，药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯，进行首次除菌过滤至无菌贮罐，最后经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤至高位罐，然后经过灌装机进行灌装和加塞，利用轧盖机进行轧盖密封。
(6)将轧盖药品经灯检合格后，进行包装。
实施例4
处方：醋酸奥曲肽注射液，包括以下组分：醋酸奥曲肽0.1mg/ml，甘露醇45mg/ml，乳酸3.4mg/ml，适量的碳酸氢钠调节pH＝3.9～4.5，注射用水作为溶媒。
(1)称取配液量80％注射用水(20±5℃)，加入不锈钢桶中，称取处方量乳酸，加入不锈钢桶快速搅拌3min，加入适量的碳酸氢钠调节乳酸水溶液pH为4.0，不锈钢桶加盖，称取配制后溶液的重量，放入蒸汽灭菌器，在150℃热处理0.5h，取出后，冷却至室温，再称取处理后乳酸溶液的重量，备用。
(2)将处理后的乳酸溶液倒入稀配罐中，称取处方量的甘露醇加入(1)制得的乳酸溶液中，开启搅拌至完全溶解。加入称好的处方量的醋酸奥曲肽，搅拌15min结束，测pH值。
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH 4.0，加入剩余注射用水。
(4)向稀配罐中通入惰性气体(比如N2、CO2等)，同步进行搅拌。稀配罐通入CO2，使药液被充分压至无菌贮罐，开启无菌储罐搅拌。
(5)除菌过滤和灌轧：室温条件下，药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯，进行首次除菌过滤至无菌贮罐，最后经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤至高位罐，然后经过灌装机进行灌装和加塞，利用轧盖机进行轧盖密封。
(6)将轧盖药品经灯检合格后，进行包装。
对比例1
醋酸奥曲肽注射液，包括以下组分：醋酸奥曲肽0.1mg/ml，甘露醇45mg/ml，乳酸3.4mg/ml，适量的碳酸氢钠调节pH＝3.9～4.5，注射用水作为溶媒。
(1)称取配液量80％注射用水(20±5℃)，加入不锈钢桶中，称取处方量乳酸，加入不锈钢桶快速搅拌3min。
(2)称取处方量的甘露醇加入(1)制得的乳酸溶液中，开启搅拌至完全溶解。加入称好的处方量的醋酸奥曲肽，搅拌15min结束，测pH值。
(3)加入碳酸氢钠溶液调节(2)制得的溶液pH 4.2，加入剩余注射用水。
(4)向稀配罐中通入惰性气体(比如N2、CO2等)，同步进行搅拌。稀配罐通入CO2，使药液被充分压至无菌贮罐，开启无菌储罐搅拌。
(5)除菌过滤和灌轧：室温条件下，药液先经0.45μm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯，进行首次除菌过滤至无菌贮罐，最后经0.22μm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤至高位罐，然后经过灌装机进行灌装和加塞，利用轧盖机进行轧盖密封。
(6)将轧盖药品经灯检合格后，进行包装。
试验例1
照《中国药典》2015版二部所记载的醋酸奥曲肽注射液中的性状、pH、有关物质检测方法和含量测定方法，测定本发明实施例1～4、对比例1所得的醋酸奥曲肽注射液及其参比制剂各项指标。
【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水880ml，用10％磷酸溶液调pH值至5.4)-乙腈(900:100)作为流动相A，以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水380ml，用10％磷酸溶液调pH值至5.4)-乙腈(400:600)作为流动相B，检测波长为210nm；按下表进行梯度洗脱。取脱苏氨醇奥曲肽与醋酸奥曲肽对照品适量，加水溶解并稀释制成每lml中约含脱苏氨醇奥曲肽10μg和醋酸奥曲肽0.lmg的混合溶液，取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按奥曲肽峰计算不低于3000；脱苏氨醇奥曲肽峰与奥曲肽峰的分离度应符合要求。
Figure BDA0002669185740000061
【有关物质检测】
有关物质：取本品作为供试品溶液，照含量项下的方法检查。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除去相对保留时间小于0.5的色谱峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(4.0％)。
按照检测标准，对实施例1～4、对比例1及参比制剂进行检测，结果如下表所示：
Figure BDA0002669185740000062
Figure BDA0002669185740000071
上述结果表明，采用热处理乳酸辅料，实施例1～4的最大单杂或者总杂均明显小于未进行乳酸热处理的对比例1；同时，实施例1～4的有关物质和含量与参比制剂接近。
试验例2
按照自研的乳酸检测方法，对实施例1～4、对比例1所得的醋酸奥曲肽注射液及参比制剂的D/L-乳酸含量以及聚乳酸含量进行测定。
【不同构型乳酸含量检测】
照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版通则0512测定)。
色谱条件与系统适用性试验：采用phenomenex Chirex 3126(D)-penicillamineC12，250*4.6mm色谱柱或等效柱；以1.5mmmol硫酸铜水溶液(溶剂为2％异丙醇)作为流动相，等度洗脱40min；流速为1.0ml/min，检测波长为230nm，柱温为35℃，进样量为10μl，稀释剂：流动相。混合对照品溶液(系统适用性溶液)：精密称取L-(+)-乳酸和D-(-)-乳酸对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成浓度分别为2.0mg/mL、30μg/mL的溶液；L-(+)-乳酸对照品溶液：取L-(+)-乳酸对照品适量，精密称定，用稀释剂制成每1ml中约含L-(+)-乳酸为2.0mg的溶液，平行配制两份(L-(+)-乳酸对照品适宜浓度：0.51～3.05mg/mL)；D-(-)-乳酸对照品溶液：取D-(-)-乳酸对照品适量，精密称定，用稀释剂制成每1ml中约含D-(-)-乳酸为30μg的溶液，平行配制两份(D-(-)-乳酸对照品适宜浓度：4.19～41.90μg/mL)。
测定法：精密量取稀释剂10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取醋酸奥曲肽注射剂处方量制备空白辅料溶液(不含乳酸)10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取混合对照品溶液(系统适用性溶液)10μl，记录色谱图，色谱图中两种成分出峰顺序依次为L-(+)-乳酸、D-(+)-乳酸，L-(+)-乳酸峰和D-(-)-乳酸峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液和L-(+)-乳酸对照品溶液和D-(+)-乳酸对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算L-(+)-乳酸和D-(+)-乳酸含量。
【聚乳酸含量】
照离子色谱法(《中国药典》2015年版通则0513测定)。
离子色谱条件：色谱柱：AS19分离柱或相当者；淋洗液：氢氧化钠溶液(0.1mol/L)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；池温：30℃；进样体积：50μL；电导检测器。
测定法：称取试样0.5g(精确到0.01g)置于烧杯中，加入20ml氯仿，搅拌使试样全部溶解(颗粒、片材等试样可在50℃水浴条件下搅拌溶解)。然后加入20ml氢氧化钠溶液(50g/L)，80℃水浴加热使氯仿全部挥发，再加入30ml氢氧化钠溶液(50g/L)，盖上表面皿，100℃水浴条件下水解4h。用滤纸过滤，滤液用水转移到100ml容量瓶中，用水定容。用水适当稀释定容后(100％聚乳酸试样稀释100倍)，0.45μm微孔滤膜过滤，试液注入离子色谱仪测定。根据聚乳酸制品标识，取组分与待测试样相近的聚乳酸标准物质，按照上述步骤同步进行测定。分别将标准工作溶液和试液注入离子色谱仪中测定。以峰面积为纵坐标，以标准工作溶液浓度为横坐标绘制标准曲线。根据标准曲线计算出试液中乳酸的浓度。
Figure BDA0002669185740000081
乳酸含量检测结果表明，对比例1中未对乳酸辅料进行热处理，则L-乳酸含量以及乳酸单体总含量均明显低于参比制剂；而实施例1～4中对乳酸辅料进行不同温度和时间的热处理，则L-乳酸含量以及乳酸单体总含量显著升高，聚乳酸含量降低，最终成品杂质情况与参比制剂基本保持一致。
试验例3
稳定性试验
【加速试验6个月】
对实施例1-～4、对比例1所得的醋酸奥曲肽注射液及参比制剂进行加速稳定性试验(25±2℃，RH60±5％)，试验结果见下表：
Figure BDA0002669185740000091
Figure BDA0002669185740000101
加速试验6个月结果表明，实施例1～4和对比例1所制得醋酸奥曲肽注射液，以及参比制剂的性状、pH、有关物质和含量均未见明显变化，本品种相对比较稳定。
Figure BDA0002669185740000102
Figure BDA0002669185740000111
Figure BDA0002669185740000121
加速试验6个月结果表明，实施例1～4和对比例1所制得醋酸奥曲肽注射液，以及参比制剂的乳酸单体和聚乳酸含量均未见明显变化，D-乳酸、L-乳酸和聚乳酸在此条件比较稳定。
【长期稳定性6个月】
对实施例1-～4、对比例1所得的醋酸奥曲肽注射液及其参比制剂进行长期稳定性试验(5±3℃，避光，防止冷冻)，试验结果见下表：
Figure BDA0002669185740000122
Figure BDA0002669185740000131
长期稳定性试验6个月结果表明，实施例1～4和对比例1所制得醋酸奥曲肽注射液，以及参比制剂的性状、pH、有关物质和含量基本不变，且均在质量标准范围内，即本品种相对比较稳定。
Figure BDA0002669185740000132
Figure BDA0002669185740000141
长期稳定性6个月结果表明，实施例1～4和对比例1所制得醋酸奥曲肽注射液，以及参比制的乳酸单体和聚乳酸含量均未见明显变化，在2～8℃条件下，D-乳酸、L-乳酸和聚乳酸非常稳定。

Claims (5)

1.一种醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取处方量的乳酸，加入配液量80%注射用水，搅拌溶解后加入适量碳酸氢钠调节乳酸水溶液至pH为3.9~4.5，在温度为80℃~150℃下热处理0.5~4h，取出后，冷却至室温，得到处理后的乳酸溶液，备用；
（2）称取处方量的甘露醇倒入（1）制得的乳酸溶液，置于配液罐中，搅拌溶解，加入处方量的醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
（3）加入碳酸氢钠溶液调节（2）制得的溶液pH至3.9~4.5，加入剩余注射用水，备用；
（4）向配液罐中通入惰性气体，同时进行搅拌，使药液充分压至无菌储罐；
（5）室温下，将药液除菌过滤，灌装加塞，轧盖密封；
所述醋酸奥曲肽注射液中，包括以下组分：醋酸奥曲肽为0.1mg/ml，甘露醇为45 mg/ml，乳酸为3.4 mg/ml。
2.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，其特征在于：（1）所述热处理具体为温度120℃下热处理1h。
3.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，其特征在于：（1）所述的pH为4.0~4.2。
4.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，其特征在于：（3）所述pH为4.2±0.2。
5.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽注射液的制备工艺，其特征在于：（5）所述除菌过滤步骤具体为：药液先经0.45µm、PVDF微孔滤芯进行预过滤，再经0.22µm、PVDF除菌级微孔滤芯过滤。
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