CN113069428B - 一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。本发明的雷贝拉唑钠肠溶片从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成。其中，含药片芯由活性成份、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成；保护层由成膜剂组成；隔离层由成膜剂、稳定剂组成；肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。与市场供应的雷贝拉唑钠肠溶片的现有技术相比，本发明通过在雷贝拉唑钠片芯外增加保护层，可以阻挡和降低包衣过程中使用的有机溶剂对片芯的渗透，显著地降低本品中的有机溶剂残留，提高了产品的质量和安全性。

Description

一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠（CAS号：117976-90-6），化学名称：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶，其化学结构式如下：

雷贝拉唑钠在酸性条件下极不稳定，极易被破坏或降解；在碱性条件相对比较稳定，特别是pH大于11的条件下稳定；在制剂工艺开发过程中应控制加热温度在40℃左右；在空气中易被氧化，生成雷贝拉唑钠过氧化物和N氧化物；对光不稳定，应密闭保存。基于此，开发一种稳定的雷贝拉唑钠肠溶片具有非常大的挑战。

无论在体外还是在体内，一旦肠溶层溶解或破裂，雷贝拉唑钠片芯很快就会崩解。由于肠溶制剂有延迟释放的特点，开发出一种批内和批间均一性好的雷贝拉唑钠肠溶片是非常有挑战的事情。最值得大家关注的一个问题是，雷贝拉唑钠在水中不稳定，很容易降解，因此，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中，不能采用水作为溶剂制粒。即使在水中加入氢氧化钠等碱性剂作为粘合剂，制备的雷贝拉唑钠肠溶片也不稳定，生产的雷贝拉唑钠素片在加速试验过程中也会很快降解。因此，雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂，如乙醇等。雷贝拉唑钠在乙醇等有机溶剂中比较稳定，特别是在乙醇中加入碱性剂，稳定性会更好一些。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。

现有技术中，雷贝拉唑肠溶片多为3层设计，这样的设计会使得有机溶剂有较多的残留。申请号为CN 201310745762.X的发明专利，涉及雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，该专利中肠溶制剂除了含药片芯之外，有三层包衣层，由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，虽然该专利方案中有碱性保护层，但该技术只是为了达到改善药物的稳定，减少变质，同时实现药物定位释放，减少胃酸对主要成分的破坏的作用。

根据残留溶剂的指导原则可知，第三类溶剂，可能低毒，对人体危害很小。但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。因此对于药品中这类溶剂的要求是残留量越少则对人体的危害越少。乙醇作为第三溶剂，根据此原则，药品中乙醇的残留量越少，则药品的安全性越高。

发明内容

鉴于雷贝拉唑钠在水中不稳定，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。在隔离层和肠溶层包衣过程中，有机溶剂一直会往片芯中渗透，包衣结束时，特别是老化以后，这些有机溶剂由于渗透到了片芯层，在干燥的过程中也很难去除，由此造成雷贝拉唑钠肠溶层的有机溶剂残留过高，给产品的安全性带来了很大的隐患。为了减少隔离层和肠溶层包衣过程中有机溶剂对片芯的渗透，本发明设计了一个保护层，可以有效地把有机溶剂残留降低，提高了产品质量和安全性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种雷贝拉唑钠肠溶片，从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂组成；所述保护层由成膜剂组成；所述隔离层由成膜剂和稳定剂组成；所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。

所述含药片芯中的填充剂选用甘露醇，崩解剂选用低取代羟丙纤维素，稳定剂选用氧化镁，粘合剂选用羟丙纤维素，润滑剂选用硬脂酸镁。

所述保护层中的成膜材料选用羟丙甲纤维素，所述保护层的增重为片芯重量的1%~3%。

所述隔离层中的成膜材料选用乙基纤维素，稳定剂选用氧化镁，所述隔离层的增重为保护层片重量的1%~3%。

所述肠溶层中的肠溶材料选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，增塑剂选用枸椽酸三乙酯，抗粘剂选用滑石粉，遮光剂选用二氧化钛，所述肠溶层的增重为包上隔离层的含药片重量的8%~12%。

所述雷贝拉唑钠肠溶片含活性成分质子泵抑制剂5~20mg。

进一步地，

含药片芯：

雷贝拉唑钠 20kg

甘露醇 20.6kg

低取代羟丙纤维素 34.8kg

氧化镁 60kg

羟丙纤维素 2.8kg

硬脂酸镁 1.4kg

保护层：

羟丙甲纤维素 2.8kg

隔离层：

乙基纤维素 1.7kg

氧化镁 1.14kg

肠溶层：

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 12.91g

柠檬酸三乙酯 0.65g

滑石粉 0.65g

二氧化钛 0.32g

更近一步地，雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，包括以下步骤：

（1）雷贝拉唑钠肠溶片片芯的制备

称取药用乙醇和水，配制成乙醇水溶液，在搅拌状态下加入羟丙纤维素，充分搅拌至澄清透明，配成粘合剂。将氧化镁、雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素依次投入湿法混合制粒机中，开动制粒机，开启加浆，加入粘合剂，搅拌机运行一段时间后，停机，出料。将湿颗粒投入流化床包衣机，物料水分≤2.5%时停止加热。物料温度≤35℃时，出料。将干燥后颗粒投入三元旋振筛过筛。将过筛后颗粒和硬脂酸镁投入对夹式方锥混合机内。根据中间产品含量测定结果，计算标准片重，并确定片重差异范围（100%±5%）。

（2）保护层包衣

将羟丙甲纤维素加入至搅拌状态的乙醇溶液中，搅拌至包衣液澄清透明，包衣液过筛，备用。试运行正常后，将雷贝拉唑钠素片投入包衣机中，开启包衣机。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。

（3）隔离层包衣

在搅拌状态下，将乙基纤维素缓慢加入乙醇中，搅拌至充分溶解。加入氧化镁，搅拌至充分溶解。试运行正常后，将全部素片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。

（4）肠溶层包衣

将二氧化钛，加入乙醇溶液中，均质均匀，配成无结块、无沉淀均匀分散的混悬液，然后缓慢加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，搅拌至全部溶解，再加入枸橼酸三乙酯，低速搅拌，加入滑石粉，充分搅拌，配成无结块、无沉淀的均匀分散混悬液。将隔离层片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛，转移至搅拌罐中。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤3.0%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。

有益效果：本发明通过在雷贝拉唑钠片芯外增加保护层，可以阻挡和降低包衣过程中使用的有机溶剂对片芯的渗透，显著地降低本品中的有机溶剂残留，提高了产品的质量和安全性。

附图说明

图1 一种质子泵抑制剂肠溶片结构示意图；

1-含药片芯，2-保护层，3-隔离层，4-肠溶层。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种质子泵抑制剂肠溶片进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

在以下实施例中，原辅材料优选购自以下供应商：

雷贝拉唑钠由珠海润都制药股份有限公司生产；甘露醇优选购自青岛明月海藻集团有限公司；氧化镁优选购自日本富田株式会社；羟丙基纤维素优选购自日本曹达株式会社（Nippon Soda Co.,Ltd.）；低取代羟丙纤维素优选购自信越化学工业株式会社（Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.）；硬脂酸镁优选购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲纤维素优选购自美国陶氏化学公司（The Dow Chemical Company）；乙基纤维素优选购自DDPSpecialty Electronic Materials US.Inc；邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯优选购自信越化学工业株式会社（Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.）；枸橼酸三乙酯优选购自蚌埠丰原涂山制药有限公司；滑石粉优选购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；二氧化钛优选购自江苏宏远药业有限公司。

在以下实施例中，生产设备优选使用以下供应商以及型号：

高效粉碎机优选使用浙江小伦制药机械有限公司；三元旋振筛优选使用新乡市高服筛分机械有限公司；湿法混合制粒机优选使用中航工业北京航空制造工程研究所；流化床包衣机优选基伊埃技术设备（上海）有限公司；对夹式方锥混合机优选使用浙江小伦制药机械有限公司；压片机优选使用菲特（中国）制药科技有限公司；快速膜衣机优选使用元成机械股份有限公司。

实施例1 雷贝拉唑钠肠溶片的制备

（1）雷贝拉唑钠肠溶片片芯的制备

称取95%药用乙醇和水，配制成50%的乙醇水溶液，在搅拌状态下加入羟丙纤维素，充分搅拌不少于30min至澄清透明，配成浓度约为7%的粘合剂。将氧化镁、雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素依次投入湿法混合制粒机中，调节搅拌转速：100rpm，切割转速：600rpm，混合时间：300s，开动制粒机。设置搅拌转速：100rpm，切碎转速：600rpm，开启加浆，粘合剂应在100～300s内加完，然后设置搅拌转速：100～140rpm，切碎转速：1000～1400rpm，运行20～50秒，停机，出料。将湿颗粒投入流化床包衣机，设定设备参数：进风温度：50℃，物料温度：40℃，根据流化状态调节风机频率：1～5Hz，物料水分≤2.5%时停止加热。物料温度≤35℃时，出料。将干燥后颗粒投入三元旋振筛过20目筛。将过筛后颗粒和硬脂酸镁投入对夹式方锥混合机内，设定转速：10rpm，总混时间：10min。根据中间产品含量测定结果，计算标准片重，并确定片重差异范围（100%±5%）。安装压片机所用Φ6.7mm深弧圆形模具。依据标准片重，设定预压边缘厚度为0.5～4.5mm，主压边缘厚度为0.5～3.0mm，平均硬度控制为40~60N。

（2）保护层包衣

将羟丙甲纤维素加入至搅拌状态的95%乙醇溶液中，浓度约5.0%，搅拌至包衣液澄清透明，包衣液过80目筛，备用。试运行正常后，将雷贝拉唑钠素片投入包衣机中，开启包衣机，调节包衣锅转速为1RPM，入风温度为60℃。根据包衣片包衣状态调节包衣参数：调节喷嘴与片床距离为20～25cm，包衣锅转速为4～10RPM；蠕动泵转速为10～60RPM；入风温度：40～60℃；排风温度：30～50℃；送风机转速：1000～2000RPM；排风机转速：1200～2200RPM；雾化压力：1.0～3.0bar；扇面压力：1.0～2.0bar；包衣锅压差：-200～-50Pa；入风绝对湿度：≤10g/kg。包衣结束后继续用热风干燥，包衣锅转速为1RPM，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料，保护层包衣片折水分后包衣增重率应为1%～3%。

（3）隔离层包衣

在搅拌状态下，将乙基纤维素缓慢加入乙醇中，搅拌约30min至充分溶解。加入氧化镁，搅拌约30min至充分溶解。试运行正常后，将全部素片投入包衣机内，开启包衣机，调节包衣锅转速为1RPM，入风温度为60℃，预热10min；将包衣液过80目筛。根据包衣片包衣状态调节包衣参数：调节喷嘴与片床距离为20～25cm，包衣锅转速为4～10RPM；蠕动泵转速为10～60RPM；入风温度：40～60℃；排风温度：30～50℃；送风机转速：1000～2000RPM；排风机转速：1200～2200RPM；雾化压力：1.0～3.0bar；扇面压力：1.0～2.0bar；包衣锅压差：-200～-50Pa；入风绝对湿度：≤10g/kg。包衣结束后继续用热风干燥，包衣锅转速为1RPM，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料，隔离层包衣片折水分后包衣增重率应为1%～3%。

（4）肠溶层包衣

将二氧化钛，加入乙醇溶液中，均质均匀，配成无结块、无沉淀均匀分散的混悬液，然后缓慢加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，搅拌约30min至全部溶解，再加入枸橼酸三乙酯，低速搅拌约30min，加入滑石粉，充分搅拌约10min，配成无结块、无沉淀的均匀分散混悬液。将隔离层片投入包衣机内，开启包衣机，调节包衣锅转速为1RPM，入风温度为60℃，预热10min；将包衣液过80目筛，转移至包衣锅配置的搅拌罐中。根据包衣片包衣状态调节包衣参数进行包衣操作：调节喷嘴与片床距离为20～25cm，包衣锅转速为5～10RPM；蠕动泵转速为10～60RPM；入风温度：40～65℃；排风温度：30～55℃；送风机转速：1000～2000RPM；排风机转速：1200～2200RPM；雾化压力：1.0～3.0bar；扇面压力：1.0～2.0bar；包衣锅压差：-200～-50Pa；入风绝对湿度：≤10g/kg。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤3.0%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。肠溶层包衣片折水分后包衣增重率应为8%～12%。

实施例2 本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶片（处方1和处方2）有机溶剂残留的对比研究

取实施例1制备的处方1样品（T1，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，生产批号：20200401）、处方2样品（T2，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，20200701），以及样品生产过程中的载药片芯、保护层片、隔离层片中间体，与参比制剂（R，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，生产批号：1907002）及其剥掉包衣层（隔离层和肠溶层）的片芯一起作为研究对象，照残留溶剂测定法（《中国药典》2020年版四部通则0861第一法）；照气相色谱法（《中国药典》2020版四部通则0521）测定。

仪器：

电子分析天平、气相色谱仪带FID检测器、顶空自动进样器

试剂：

水、乙醇（AR及以上）

色谱条件：

色谱柱：6%氰丙基苯+94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱（DB-624 30m×0.53mm，3.0μm或极性相当的色谱柱）；

进样口温度：200℃；分流比：1：10；柱温：40℃；柱流速：3.0ml/min；载气：N2；检测器温度：250℃；运行时间：10min；氢气流速：30ml/min；空气流速：300ml/min。

顶空进样条件：

顶空平衡：70℃；进样圈温度：80℃；传输线温度：90℃；平衡：45min；循环时间：20min；进样：1ml。

溶液配制：

空白溶液：精密量取水5ml，置20ml顶空瓶中，加盖密封。

乙醇贮备溶液：取100ml量瓶，加水适量，取乙醇约500mg，精密称定，置该瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。（5000μg/ml)

对照品溶液：取水适量，置50ml量瓶中，精密移取乙醇贮备溶液5ml，置该瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密移取上述溶液5ml，置20ml顶空瓶中，加盖密封，振摇。（浓度：乙醇500μg/ml）

供试品溶液：取雷贝拉唑钠肠溶片约0.5g（3片），对半切开，精密称定，将样品置于20ml顶空瓶中，精密量取水5ml置于该瓶中，加盖密封，振摇3min，静止10min（必要时可延长静止时间），再振摇使药片完全分散，即得。（同法配制两份）

进样程序：

待色谱系统稳定后，进空白溶液1针、对照品溶液6针、供试品溶液各1针，序列完成前进一针对照品溶液，记录色谱图。

计算公式：

乙醇（ppm）=（Ru/Rs）×（Cs/Cu）×10⁶

式中：Ru：供试品溶液中乙醇的峰面积；Rs：对照溶液中乙醇的平均峰面积；Cu：供试品溶液的浓度（单位：g/ml）；Cs：对照溶液中乙醇的浓度（单位：μg/ml）。

要求：

1、6针及以上对照品溶液中被测组分峰面积RSD≤10.0%，理论板数按被测组分峰计算均应≥5000。

2、取较大值作为两份供试品溶液乙醇含量的平均值。

结果判断：

乙醇含量应不得过2.0%。

经过分析，参比制剂仅含有三层，即片芯、隔离层和肠溶层。处方2样品在处方1样品的片芯与隔离层中间增加了一个保护层，这也是处方1样品与处方2样品的主要区别。本实施例主要考察处方2样品增加保护层以后是否对包衣用有机溶剂是否有显著的阻挡，是否可以降低成品的残留溶剂。

从表5数据来看，处方1片芯（包衣前）有机溶剂残留量为343ppm，成品剥除包衣层（隔离层和肠溶层）后，有机溶剂残留为3182ppm，迅猛增加了2839ppm，也就是说，在隔离层和肠溶层包衣完成后，渗透到片芯的有机溶剂残留达到了2839ppm。处方2片芯（包衣前）有机溶剂残留量为406ppm，成品剥除包衣层（保护层、隔离层和肠溶层）后，有机溶剂残留为653ppm，仅增加了247ppm，也就是说，在保护层、隔离层和肠溶层包衣完成后，渗透到片芯的有机溶剂残留仅有247ppm。以上研究表明，处方2样品在处方1样品片芯外增加了保护层后，对隔离层、肠溶层包衣过程中有机溶剂的渗透起到了明显的阻挡作用，对降低成品有机溶剂残留和提高产品的安全性起到了明显的作用。

实施例3 本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶片（处方1样品和处方2样品）在pH8.0溶出介质中的体外溶出曲线

取实施例1制备的处方1样品（T1，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，生产批号：20200401）、处方2样品（T2，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，20200701），与参比制剂（R，雷贝拉唑钠肠溶片20mg，生产批号：1907002）作为研究对象，照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2020年版四部通则0931第二法方法1）；照高效液相色谱法（《中国药典》2020年版四部通则0512）测定。以0.1mol/L盐酸溶液700ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，供试片均不得有变色、裂缝或崩解现象。随即在操作容器中加入37℃ 0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，转速不变，继续依法操作，分别于经5、10、15、20、25、30、35分钟时，取出溶液，经0.45μm 孔径的滤膜滤过，精密移取续滤液3ml，置试管中，立即精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液1ml，混匀，作为供试品溶液。待色谱系统稳定后，进样，根据主峰的面积计算不同时间点的溶出量。

从表6数据来看，处方1产品在15、20、25分钟的溶出度较处方2产品高一些，说明处方1产品的溶出曲线较处方2快。这与处方2的片芯外增加了一层保护层有关，处方2样品在片芯外增加了一层保护层，对药物的溶出有一定的阻滞作用。但是，在30分钟时，处方2样品全部溶出，符合药品注册标准中30分钟时溶出度不低于80%的要求。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，含有由羟丙甲纤维素组成的保护层，所述雷贝拉唑钠肠溶片从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层的处方如下所示：

具体的制备方法为：

（1）雷贝拉唑钠肠溶片片芯的制备 称取药用乙醇和水，配制成乙醇水溶液，在搅拌状态下加入羟丙纤维素，充分搅拌至澄清透明，配成粘合剂；将氧化镁、雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素依次投入湿法混合制粒机中，开动制粒机，开启加浆，加入粘合剂，搅拌机运行一段时间后，停机，出料；将湿颗粒投入流化床包衣机，物料水分≤2.5%时停止加热；物料温度≤35℃时，出料；将干燥后颗粒投入三元旋振筛过筛；将过筛后颗粒和硬脂酸镁投入对夹式方锥混合机内；根据中间产品含量测定结果，计算标准片重，并确定片重差异范围； （2）保护层包衣 将羟丙甲纤维素加入至搅拌状态的乙醇溶液中，搅拌至包衣液澄清透明，包衣液过筛，备用；试运行正常后，将雷贝拉唑钠素片投入包衣机中，开启包衣机；包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料；（3）隔离层包衣 在搅拌状态下，将羟丙甲纤维素缓慢加入乙醇中，搅拌至充分溶解；加入氧化镁，搅拌至充分溶解；试运行正常后，将全部素片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛；包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料； （4）肠溶层包衣 将二氧化钛，加入乙醇溶液中，均质均匀，配成无结块、无沉淀均匀分散的混悬液，然后缓慢加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，搅拌至全部溶解，再加入枸橼酸三乙酯，低速搅拌，加入滑石粉，充分搅拌，配成无结块、无沉淀的均匀分散混悬液；将隔离层片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛，转移至搅拌罐中；包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤3.0%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。

2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述保护层的增重为片芯重量的1%~3%。

3.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述隔离层的增重为保护层片重量的1%~3%。

4.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述肠溶层的增重为包上隔离层的含药片重量的8%~12%。

Images